Онкология-

З.Г.Кадагидзе, В.М.Шелепова, А.В.Соколов

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Общеизвестно, что за последние 15 лет достигнуты большие успехив лечении трофобластических неоплазм и герминогенных опухолей.В онкологических центрах, специализирующихся на лечении этих заболеваний,частота излеченности больных превышает 90%. Главными причинаминаблюдаемого значительного прогресса являются, наряду с внедрениемновых лекарств - цисплатина, VP16-213 и др., - также и рациональноеиспользование опухолевых маркёров.

Наиболее информативными при герминогенных опухолях считаютсяa-фетопротеин (АФП) и хорионический гонадотропин человека, b-субъединица(b-ХГЧ).

АФП представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 70кД. Он является физиологическим продуктом желточного мешка, печении желудочно-кишечного тракта плода. Повышенный уровень сывороточногоАФП у пациентов с герминогенными опухолями яичка был впервые обнаруженАбелевым в 1997 г. В герминогенных опухолях АФП продуцируетсяэлементами эндодермального синуса (желточного мешка). У детейстарше года, как и у взрослых, сывороточный АФП имеет верхнююграницу нормы 15 нг/мл (~10kE/л). Его концентрация может бытьповышенной при доброкачественных заболеваниях печени и некоторыхзлокачественных новообразованиях. Наиболее часто повышенные уровнинаблюдаются при герминогенных опухолях и гепатоклеточной карциноме,но иногда также - при раке желудка, кишечника, желчного пузыря,поджелудочной железы и лёгких (приблизительно у 20% пациентов).Полупериод жизни сывороточного АФП после орхэктомии составляет4-5 дней.

ХГЧ относится к гликопротеиновым гормонам, м.м. 46 kД. Он состоитиз двух нековалентно связанных субъединиц - a и b, из которыхпоследняя определяет его уникальные иммунологические свойства.Физиологически ХГЧ продуцируется в синцитиотрофобластах плаценты.В герминомах он образуется трофобластическими структурами илисинцитиотрофобластическими гигантскими клетками. Концентрациясывороточного ХГЧ находится в прямой зависимости от массы опухолии может достигать нескольких миллионов E/л при распространённомзаболевании. Подсчитано, что концентрация 1 Е/л соответствуетприблизительно 10000 опухолевых клеток. Некоторые нетрофобластическиеопухоли также синтезируют ХГЧ. Очень высокие концентрации сывороточногоХГЧ наблюдаются при пузырных заносах ("молярная" беременность)и хорионкарциномах (97%). Уровни сывороточного ХГЧ могут бытьповышенными при аденокарциномах поджелудочной железы и островково-клеточныхопухолях, опухолях толстой и тонкой кишки, печени, желудка, лёгких,яичника, молочной железы и почек. При использовании ХГЧ в качествеопухолевого маркёра весьма желательно определение его свободнойb-субъединицы (b-ХГЧ), поскольку большинство герминогенных опухолейспособны продуцировать лишь b-ХГЧ. Область нормальных значенийсывороточного ХГЧ для мужчин и женщин в пре-менопаузе - приблизительно5 Е/л, для женщин в постменопаузе - до 10 Е/л. Полупериод жизниинтактного сывороточного ХГЧ составляет 16-24 ч.

В клинической практике эти маркёры используются для диагностики,мониторинга и прогноза герминогенных опухолей яичка.

Роль АФП и b-ХГЧ в диагностике.

Скрининг на наличие герминогенных опухолей по биохимическим тестамв общей популяции проводить не рекомендуется. При клиническомподозрении герминогенной опухоли (основанном на данных пальпациии УЗИ яичка) определение опухолевых маркёров может быть иногдаполезным в дифференциальной диагностике злокачественной опухолии эпидидимитов у пациентов с безболезненным опуханием одного изяичек. Использование маркёров в дополнение к рентгенологическомуи ультразвуковому исследованию брюшной полости повышает диагностическуючувствительность в отношении как гонадных, так и внегонадных (медиастинальных,забрюшинных, центральной нервной системы) герминогенных опухолей.

Связь маркёров с патологией. Проблема диагностики рака яичкасостояла, прежде всего, в дифференциации семиномных и несеминомныхгерминогенных опухолей. В настоящее время эта проблема в большоймере решена благодаря использованию АФП и b-ХГЧ. (таблица 1).

Таблица 1.
Наличие АФП и b-ХГЧ в сыворотке в зависимости от гистологическогостроения опухоли.

Гистологическое строение опухоли	АФП	b-ХГЧ
Семинома чистого типа	-	-
Эмбриональный рак чистого типа	-	-
Тератомы незрелые	-	-
Тератокарциномы	+	+
Опухоли желточного мешка (из эндодермального синуса)	+	-
Желточный мешок + другие	+	+/-
Хорионкарциномы	-	+
Хорионкарциномы + другие	+/-	+
Низкодифференцированный рак	+/-	+/-

Как можно видеть из представленных данных, все больные с герминогеннымиопухолями яичка в зависимости от наличия маркёров могут быть разделенына две группы. К первой группе (~20 %) относятся больные, опухоликоторых не продуцируют АФП и ХГЧ. Это семиномы (типичные, анапластическиеи сперматозоидные), зрелые тератомы и так называемые эмбриональныекарциномы чистого типа. Если они содержат гигантские клетки синцитиотрофобласта,может выявляться небольшое количество ХГЧ, концентрация которогоредко превышает 75 мМЕ/мл в основном у больных с III стадией заболевания.Таким образом, отсутствие маркёров не исключает наличия опухолевогопроцесса. Ко второй группе (около 80% больных с герминогенными опухолями)относятся "маркёрные" больные. Это пациенты с опухолямижелточного мешка, продуцирующими АФП, хорионкарциномами, продуцирующимиХГЧ, и со смешанными опухолями (эмбриональные карциномы или тератокарциномыс наличием других гистологических элементов), продуцирующими обычноАФП и/или ХГЧ. Данные по чувствительности маркёров в соответствиис гистологическим типом опухоли приведены в таблице 2.

Таблица 2
Частота герминогенных опухолей яичка с АФП>10kE/л, b-ХГЧ>5E/л.

Несеминомные опухоли
Гистологическое строение	АФП+	ХГЧ+
Низко- и средне-дифференцированная злокачественная тератома	70-72%	55-60%
Зрелая тератома	0%	0%
Желточный мешок	64%	0%
Трофобластическая дифференцировка	0%	100%
Смешанные опухоли	50-80%	50-60%
Все	60-80%	40-60%
Семинома
Семинома	0%	15-20%

Поскольку подходы к лечению семиномных и несеминомных герминогенныхопухолей различаются, определение АФП и b-ХГЧ имеет очень важноепрактическое значение, и часто эти маркёры оказываются более информативными,чем патоморфологическое заключение. Так, по совокупным литературнымданным, высокие уровни ХГЧ позволяют распознать трофобластическиеструктуры, нераспознанные в рутинном патогистологическом рапорте,примерно в 10% семином и приблизительно в 30% несеминомных герминогенныхопухолей. Практически не вызывает сомнения, что, если у пациентовс семиномой уровень ХГЧ повышен, то в опухоли имеют место быть несеминомныеэлементы, которые влияют на эффективность лечения и выживаемость.

Использование маркёров для стадирования. При клинической стадииI показано оперативное лечение. Второе определение маркёров проводятчерез 5-6 дней после операции, чтобы вычислить полупериод жизнисоответствующего маркёра. Таким образом, установленная клиническистадия заболевания может быть подтверждена ретроспективно, есликонцентрация маркёра снижается в соответствии с полупериодом егожизни. До 1997 г. клиническое и патологическое стадирование герминогенныхопухолей основывалось только на распространённости заболеванияв соответствии с системой ТNM. Следовательно, для стадированияпервичной опухоли необходимо было проведение орхэктомии, для классификацииN и М - радиографическое исследование грудной клетки, брюшнойполости и таза. Определение исходных (до лечения) уровней АФП,ХГЧ и ЛДГ было рекомендовано для клинической практики на основаниирезультатов, полученных в ходе обширного исследования, включавшего5000 пациентов с герминогенными опухолями и проводившегося подэгидой Международной Группы по изучению герминогенных опухолей- IGCTCG (The International Germ Cell Tumour Collaborative Group).Эти маркёры официально не включены в качестве обязательных в Международнуюсистему по стадированию герминогенных опухолей, но благодаря ихопределению до и сразу же после орхэктомии, частоту ошибок клиническогостадирования удаётся снизить с 50% до менее чем 15%.

Роль маркёров в лечении и наблюдении за больными.

Рациональное использование маркёров находится в соответствиисо стадией заболевания.

Стадии 1А и 1В. После проведения паховой орхэктомии более предпочтительным,чем диссекция забрюшинных лимфоузлов, является наблюдение за больным.Наряду с клиническим обследованием и рентгенологическим исследованиеморганов грудной клетки должно проводиться рутинное определениеопухолевых маркёров: ежемесячно в течение первого года после орхэктомии,а затем каждые 6 месяцев во второй и третий годы. Если после орхэктомииуровни АФП и b-ХГЧ остаются повышенными, и полупериод жизни маркёровувеличен, то, несмотря на то, что, по данным компьютерной томографии,остаточная опухоль не обнаруживается, существует высокая вероятностьотдалённых метастазов- при этом системная химиотерапия будет предпочтительнеепо сравнению с диссекцией забрюшинных лимфоузлов.

Стадия II. После удаления забрюшинных лимфоузлов и либо а) проведения3-4 циклов химиотерапии, либо б) проведения 2-х циклов адъювантнойхимиотерапии непосредственно после диссекции - в обоих этих случаяхмониторинг больных должен включать, наряду с физикальным и рентгенологическимобследованием, определение опухолевых маркёров: ежемесячно в течениепервого года, каждые 3 месяца на протяжении второго года и 1 разв 6 месяцев на протяжении 3-го года.

Распространённые стадии II и III. Скорость снижения опухолевыхмаркёров после химиотерапии прогнозирует ответ на лечение. Устойчивоеповышение уровня маркёра или удлинение полупериода его жизни впервые 6 недель после специфической химиотерапии указывают нарезистентность опухоли и плохой прогноз. Пациенты с остаточнойопухолевой массой после проведения химиотерапии могут быть подвергнутыоперативному лечению. Однако, в тех случаях, когда уровни маркёровустойчиво повышаются, пациенты чаще всего оказываются иноперабельными,и вместо операции им показана химиотерапия.

Несеминомные герминогенные опухоли содержат различные типы клеток.Помимо этого, опухоль, которая синтезировала оба маркёра, в ходелечения может переключиться на продукцию лишь одного из них. Случается,что безмаркёрная до лечения опухоль при рецидиве начинает продуцироватьодин или оба маркёра в больших количествах. Поэтому необходимовести мониторинг с использованием обоих маркёров - как АФП, таки b-ХГЧ. Следует также учитывать, что в опухолях со смешаннымтипом клеток снижение концентрации АФП и b- ХГЧ после резекцииотражает соответствующее уменьшение опухолевой массы, в то времякак снижение уровней маркёров после химиотерапии отражает лишьповедение маркёр-положительного типа клеток.

После полного удаления опухоли уровни маркёров должны снижатьсядо нормальных значений в соответствии с их полупериодами жизни:для АФП <5 дней, для ХГЧ - 1- 2 дня. При стадии I в случаенесеминомных опухолей рецидив после операции наблюдается с частотойпримерно 30%- поэтому требуется тщательное наблюдение за пациентом.При наблюдении, если маркёры в норме, заболевание отсутствует.Если же наблюдается выход клиренса маркёров на плато или его замедление,то это свидетельствует об остаточной активной болезни. Устойчивоеповышение уровней АФП и ХГЧ после орхэктомии показывает, что опухольне ограничена яичком, и необходимо проведение первой линии химиотерапии.Общепризнанно, что повышенные концентрации опухолевых маркёровнесовместимы с ремиссией и свидетельствуют о прогрессированиизаболевания задолго до клинического диагностирования рецидива(за 1-6 месяцев). "Положительные" маркёры или нарастаниемаркёров даже в отсутствии клинических или радиологических находокподразумевают активную болезнь. Повышение маркёров является основаниемдля начала лечения. При мониторинге больных повышение АФП и /илиХГЧ является первым индикатором рецидива приблизительно в 50%случаев. Параллельное определение АФП (верхняя граница нормы 10кЕ/л) и ХГЧ (верхняя граница нормы 5 Е/л) даёт диагностическуючувствительность в отношении рецидива 86% при специфичности 100%-положительное прогностическое значение 100%.

Однако, уровни маркёров, находящиеся в пределах нормальных значений,не всегда исключают прогрессирование. Рецидивная опухоль можетприобретать другие биологические особенности, поэтому первоначальномаркёр-положительная опухоль может становиться маркёр-отрицательной.При очень небольшом объёме опухоли, микрометастазе или зрелойтератоме также могут быть получены ложноотрицательные результаты.Неадекватное поведение (снижение уровня опухолевых маркёров приувеличении опухолевой массы) объясняется селективным разрушениеммаркёр-продуцирующих клеток под воздействием химиотерапии. Отрицательноепрогностическое значение составляет 87%.

Наблюдаются также и ложно-положительные результаты маркёров.Чаще всего они связаны с лизисом опухолевых клеток в ответ наинтенсивную терапию и носят транзиторный характер. Повышение уровняАФП может иметь место также при печёночной недостаточности.

Роль маркёров в прогнозе.

Находки в забрюшинных лимфоузлах означают плохой прогноз, включающийметастазы в печень, кости и мозг, АФП > 1000 кЕ/л, ХГЧ >10000МЕ/л, опухолевые массы в средостении более 5 см в диаметре и 20и более метастатических узлов в лёгких. IGCTCG предлагает использоватьсистему стадирования для метастатических герминогенных опухолей(как семиномных, так и несеминомных), основанную на факторах прогноза.Это позволяет подразделить опухоли на 3 группы - с хорошим, средними плохим прогнозом - в зависимости от концентрации опухолевыхмаркёров, как показано в табл.3.

Таблица 3.
Вклад опухолевых маркёров в классификацию прогноза метастатическихгерминогенных опухолей

	Концентрация опухолевых маркёров
Группа прогноза1	АФП (кЕ/л) ХГЧ (Е/л) ЛДГ (х RR)2
Хороший (S1)	<1 000 <5 000 <1.5 x (RR)
Cредний (S2)	От 1 000 до 10 000 От 5 000 до 50 000 От 1.5x(RR) до 10x (RR)
Плохой (S3)	>10 000 >50 000 >10 x (RR)

1) - S, сывороточный уровень маркёра
2) - концентрация ЛДГ выражена как произведение соответствующегозначения на верхний предел референс-границы (RR- Reference Range).

Предлагаемая система учитывает также расположение опухоли (яичко,забрюшинная область, средостение) и наличие или отсутствие внелёгочныхвисцеральных метастазов. Для этих трёх прогностических групп частотабезрецидивного периода и средней выживаемости составляет, соответственно:для S1 - 89% и 92%, для S2 - 75% и 80%, для S3 - 41% и 48%.

При лечебном мониторинге рекомендуется определять полупериоджизни АФП и ХГЧ- нормализация обоих маркёров (АФП за 5 дней, ХГЧза 1-2 дня) предполагает благоприятный прогноз. У пациентов сполупериодом жизни АФП более 7 дней и/или ХГЧ более 3 дней частотавыживаемости значительно ниже. Система прогноза распространённыхгерминогенных опухолей была значительно улучшена за счёт использованияразработанных в Великобритании United Kingdom Medical ResearchCouncil - MRC - комбинированных прогностических критериев, включающиханализ полупериода жизни маркёров (табл. 4). На основании этогопациенты также подразделяются на 3 группы риска.

Таблица 4.
Прогностическая классификация для метастазирующих герминогенныхопухолей, основанная на прогностических критериях UK MRC и измеренииопухолевых маркёров.

	Классификация на основе		10-летняя выживаемость
Группа прогноза	Прогностические критерии UK MRC	Полупериод жизни маркёров
Хороший	Good risk	Нормальный ("good")	96%
Средний	Good risk	Нормальный полупериод жизни ("good")	64%
Средний	Poor risk	Увеличенный полупериод жизни ("bad")	64%
Плохой	Poor risk	Увеличенный ("bad")	28%

Итак, герминогенные опухоли являются уникальным примером интеграцииопухолевых маркёров в диагностику, стадирование и мониторинг терапии.При дифференциальной диагностике чистых семином и опухолей с трофобластическимиэлементами повышенные уровни ХГЧ более доказательны, чем гистологическоезаключение, что имеет значение для выбора терапии. Помимо этого,определение опухолевых маркёров позволяет более аккуратно поставитьстадию заболевания. Кинетика маркёров на протяжении первых 6 недельхимиотерапии обеспечивает важную прогностическую информацию. У пациентовв ремиссии повышение уровней АФП и ХГЧ может прогнозировать рецидивза несколько месяцев до его клинического диагностирования. Определениемаркёров показано при оценке ответа на терапию, а их нормализацияявляется предпосылкой для успешной операции после воздействия химиотерапии.