Урология и андрология-роль максимальной андрогенной блокады в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является однойиз наиболее распространенных форм злокачественных опухолей у мужчин.В связи с особенностями клинического течения и несовершенствомранней диагностики от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращенииимеют метастазы. Для повышения эффективности лечения и улучшениякачества жизни этой группы больных в последние годы разработаныновые гормональные препараты, среди которых внимание клиницистовпривлекают антиандрогены и аналоги гонадотропин-рилизинг гормона,а также их комбинация, получившая название "максимальнаяандрогенная блокада" (МАБ). Опыт лечения пациентов с диссеминированнымРПЖ с использованием МАБ показал высокую эффективность даннойкомбинации, практическое отсутствие побочных проявлений, что позволяетрекомендовать МАБ в качестве первой линии гормонального леченияданного контингента больных.

РПЖ является одной из наиболее распространенных форм злокачественныхопухолей у мужчин. Ежегодно в Европе регистрируется не менее 80000 новых случаев заболевания. По данным S.L. Parker и соавт.,1996 [9], в США РПЖ в настоящее время является самой распространеннойопухолью у мужчин, заболеваемость - 317 000 новых случаев в год,смертность - 41 400.
В России просматривается явная тенденция к увеличению заболеваемостии смертности от РПЖ. Так, если в 1989 г. заболеваемость РПЖ составляла8, 4 на 100 000 населения, то в 1996 г. этот показатель равнялся11, 3. Показатель смертности в эти годы составлял 6, 5 и 7, 7на 100 000 населения соответственно. Таким образом, темп приростазаболеваемости в период с 1989 по 1996 г. составил 34,5%, а смертности- 18,5%. Следует подчеркнуть, что по величине прироста заболеваемостиРПЖ стоит на втором месте среди онкологических заболеваний, уступаялишь меланоме кожи и оставляя далеко за собой такие заболевания,как рак желудка (12-е место) и рак легкого (9-е место) (Н.Н. Трапезников,Е.М. Аксель, 1997) [2].
РПЖ чаще всего наблюдается у мужчин старше 50 лет- более 80%всех случаев этого заболевания приходится на мужчин старше 65лет- средний возраст первичного выявления рака этой локализациисоставляет 70 - 72 года.
В связи с особенностями клинического течения и несовершенствомранней диагностики от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращенииимеют метастазы.

   В России летальность на 1-м году жизни после установлениядиагноза составляет 32%, что свидетельствует о крайне низкой выявляемостиначальных стадий заболевания (В. В. Двойрин и соавт., 1995) [1].
Выбор методов лечения диссеминированного РПЖ и их последовательностьзависят от общего состояния больного и чувствительности опухолик тому или иному воздействию. Суть лечебных мероприятий состоитв максимальном снижении концентрации эндогенного тестостерона- так называемой андрогенной блокаде. Возможные методы достиженияандрогенной блокады представлены в табл. 1.
Начало эры гормонального лечения РПЖ приходится на 40-е годытекущего столетия. После серии известных работ Huggins и Hodges(1939 - 1941 гг. ) [6] долгое время наиболее распространеннымметодом лечения РПЖ всех стадий являлась эстрогенотерапия и/илибилатеральная орхидэктомия. Хороший клинический эффект при леченииРПЖ с помощью кастрации и эстрогенов обусловил широкое распространениеэтого метода. Благодаря успехам гормонотерапии другие методы лечениябыли надолго оттеснены на второй план. Основное место в гормонотерапииотводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов - эстрогенам.
По данным различных статистик, 5-летняя выживаемость больныхРПЖ, леченных эстрогенами, в зависимости от стадии составляетот 18 до 62%. Однако эстрогенотерапия имеет ряд весьма существенныхнедостатков, а именно: осложнения со стороны сердечно-сосудистойсистемы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови,угнетение иммунитета. Больные погибают именно от осложнений, связанныхс применением синтетических препаратов эстрогенного действия.
Данные литературы свидетельствуют о высоком проценте летальностипри лечении больных РПЖ эстрогенными препаратами. По сводной статистике,от осложнений эстрогенной терапии умирает больных больше, чемнепосредственно от РПЖ.
Таким образом, данные литературы и наш опыт, основанный налечении большого числа больных, свидетельствуют о высокой частотеосложнений и неудовлетворительной эффективности рутинной эстрогеннойтерапии (табл. 2).
Таблица 2. Осложнения (в %) эстрогенотерапии (сводные данныелитературы за 1960 - 1995 гг. )

   В связи с изложенными данными, рутинная эстрогенотерапия какпервая линия лечения диссеминированного РПЖ практически повсеместнооставлена, хотя значение ее в качестве второй линии терапии никемне оспаривается.
Для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизниэтой группы больных в последние годы разработаны новые гормональныепрепараты, среди которых внимание клиницистов привлекают антиандрогеныи аналоги гонадотропин-рилизинг гормона, а также их комбинация,получившая название "максимальная андрогенная блокада"(МАБ).
Антиандрогены связываются с внутриядерными рецепторами клетокпредстательной железы, тем самым блокируя доступ к ним продуктовметаболизма эндогенных андрогенов, стимулирующих рост опухоли.Существуют два вида антиандрогенов: к группе нестероидных антиандрогеновотносятся такие препараты, как флюцином (флютамид), касодекс (бикалютамид),анандрон (нилютамид)- к антиандрогенам стероидного строения относитсяандрокур (ципротеронацетат).
Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (LHRH), действуя на уровнегипоталамо-гипофизарной оси, приводят к химической кастрации.
К этой группе препаратов относятся золадекс (гозерелин), декапептил, простап (леупролин ацетат) и др.
После публикации работы F. Labrie и соавт. в 1986 г. [8], сообщающейо фантастических преимуществах МАБ (94% частичных регрессий и6% стабилизации), интерес к этой проблеме стал повсеместным.
Работа Labrie была нерандомизированной и выполнена на относительнонебольшом числе больных. Другие авторы, проводившие подобные исследованияна ограниченном контингенте пациентов, так и не смогли повторитьего результатов.
Затем были проведены 3 крупных исследования, результаты которыхподтвердили преимущества МАБ перед стандартной кастрацией, поданным общей и безрецидивной выживаемости.
В крупном плацебо-контролируемом исследовании Национальногоракового института (NCI) было проведено сравнение эффективностиМАБ (комбинация LHRH-аналога и флютамида) с хирургической кастрациейв лечении распространенного РПЖ. В результате было показано, чтоМАБ обеспечивает достоверное удлинение общей выживаемости на 7,3мес по сравнению с хирургической кастрацией (35,6 мес против 28,3мес, р = 0,039), а также достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость(16,5 против 13,9 мес, р = 0,035).
В рандомизированном исследовании EORTC проводилось сравнениеэффективности МАБ (золадекс + флютамид) с хирургической кастрацией.Результаты исследования продемонстрировали достоверное удлинениевыживаемости при применении МАБ (с учетом только онкологическойлетальности), которое составило (43,9 против 28,8 мес, р = 0,007),а также достоверное удлинение времени до прогрессирования.
Другое большое рандомизированное многоцентровое двойное слепоеисследование (R.A. Janknegt и соавт., 1993) [7] также демонстрируетпреимущества МАБ перед кастрацией. В исследование были включеныдве группы сравнения. Больные одной группы получали после кастрацииантиандроген нилутамид (анандрон), другие - плацебо. Медиана общейвыживаемости была достоверно выше в группе МАБ (37 мес по сравнениюс 30 мес, р = 0,071). Медиана времени до прогрессирования былатакже достоверно выше в группе МАБ (20,8 мес против 14,9 мес,р = 0,05).
Также представляет большой интерес метаанализ 7 клиническихисследований, проведенный группой С. Bertagna и соавт., 1994 [3],которая оценивала сравнительную эффективность МАБ (кастрация +нилутамид) и комбинацию кастрации с плацебо. Метаанализ продемонстрировалдостоверное преимущество МАБ в отношении удлинения общей и безрецидивнойвыживаемости. Кроме того, применение МАБ достоверно увеличивалочастоту ремиссии (50% против 33%, р < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
В большом рандомизированном многоцентровом североамериканскомисследовании группы Пола Шелхаммера (P.F. Schellhammer и соавт.,1998) [10] была проведена сравнительная оценка эффективности комбинацииразличных антиандрогенов - касодекса и флютамида в сочетании сLHRH-аналогом. Касодекс получали 404 больных в дозе 50 мг 1 разв день в комбинации с LHRH-аналогом- флутамид - 409 больных вдозе 250 мг 3 раза в день в сочетании с LHRH-аналогом. Исследованиепроводили двойным слепым методом.
У всех больных, включенных в исследование, определяли уровеньпростатспецифического антигена (ПСА). У 685 из 813 его уровеньбыл повышен. Через 3 мес лечения в каждой группе уровень ПСА снизилсяна 99% . У 70% пациентов показатель ПСА снизился до нормальныхзначений. Средний уровень ПСА в каждой группе после 3 мес лечениясоставил 0,8 нг/мл.
Медиана наблюдения составила 160 нед, т. е. более 3 лет. Процентумерших больных в группе касодекса составил 53%, а в группе флутамида- 57%. Медиана времени до смерти - 180 и 148 нед соответственно,медиана времени до прогрессирования - 97 и 77 нед, медиана временилечения - 72 и 59 нед. Обе группы достоверно различались по побочнымявлениям лишь частотой возникновения диареи (12 и 26%), что далоавторам основание сделать вывод о несколько лучшей переносимостикасодекса по сравнению с флютамидом при равной их эффективности.
Однако не все исследователи считают МАБ "золотым стандартом"лечения распространенного РПЖ. По сообщению Юго-Западной Группыисследований в онкологии США (SWOG 8894), МАБ не обладала преимуществамиперед комбинацией орхидэктомии и флютамида (n = 687) с комбинациейорхидэктомия плюс плацебо (n = 700) у больных распространеннымРПЖ с метастазами. Результаты этого исследования показали, чтоесли в качестве компонента МАБ была выполнена орхидэктомия, тофлютамид значимо не повышал эффективность лечения. Хотя уровеньПСА нормализовался у большего числа больных в группе МАБ (74 и62% соответственно, р = 0,0002), это никак не повлияло на выживаемость.Результаты метаанализа 22 рандомизированных исследований, в которыебыли включены 5710 пациентов, опубликованные в 1995 г., показали некоторое, статистически незначимое,удлинение выживаемости больных после МАБ при сравнении с эффективностьюкастрации. Однако проведенный недавно метаанализ 9 исследованийподтверждает преимущества МАБ с использованием нестероидных антиандрогеновв сравнении с орхидэктомией.
В ОНЦ РАМН лечение различными видами антиандрогенов проведеноболее чем 200 больным диссеминированным РПЖ.
У 53 больных антиандрогены (флютамид в суточной дозе 750 мг,анандрон (нилютамид) 150 - 300 мг, нифталид 750 мг) были примененыв монотерапии. Как свидетельствует наш опыт, у 37, 7% из них быладостигнута частичная регрессия опухоли и метастазов, в таком жепроценте случаев отмечена стабилизация процесса, и в 24, 6% имеломесто прогрессирование. В группе больных, получавших флютамид,результаты лечения были несколько лучше: так, частичных регрессийбыло больше на 12,5%.
У 120 больных был использован режим максимальной андрогеннойблокады. В качестве ее компонентов применена хирургическая (билатеральнаяорхидэктомия) либо химическая кастрация (золадекс 3, 6 мг подкожно1 раз в 28 дней) в сочетании с различными антиандрогенами (флюциномв суточной дозе 750 мг, касодекс 50 мг или анандрон 150 - 300мг).
У пациентов этой группы частичная регрессия отмечена в 48,7% случаев, стабилизация - в 43, 4%, а прогрессирование - лишьв 7, 9%. Таким образом, данный режим применения антиандрогеновявляется более эффективным, чем монотерапия.
Особое внимание следует обратить на тот факт, что улучшениекачества жизни, т. е. снижение интенсивности болевого синдрома,уменьшение дизурии, улучшение аппетита и т. д. , было отмеченоу 97% больных.
Опыт применения перечисленных препаратов показал, что они практическине обладают какими-либо серьезными побочными действиями, что выгодноотличает их от эстрогенов.
К наиболее частым побочным действиям антиандрогенов относятсягинекомастия (25 - 40%), приходящие диспепсические расстройства(5 - 13%). Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системыи свертывающей системы крови наблюдались лишь в 1 -7,7% случаев.
В заключение следует сказать, что данные наших исследованийсоответствуют основным международным результатам и обоснованнопозволяют рекомендовать МАБ как первую линию лечения диссеминированногоРПЖ.

Литература:

   1. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. // Статистика злокачественныхновообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1994г. - М., 1995.
2. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. //Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертностьот них населения стран СНГ в 1996 г. - Москва, 1997.
3. Bertagna C, De Gery A, Hucher M, et al. Efficacy of thecombination of nilutamide plus orchidectomy in patients with metastaticprostatic cancer. A meta-analisis of seven randomised double-blindtrials (1056 patients). Br J Urol 1994-73:396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlledtrial of leuprolide with end without flutamide in prostatic carcinoma.N Engl J Med 1989-321:419-24.   
5. Denis LJ, Whelan P, Carnerio de Moura JL, et al. Goserelinacetate and flutamide versus bilateral orchiectomi: A Phase 111EORTC trial (30853). Urology 1993-42:119-30.
6. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. -I. CancerResearch 1. 1941-293-7.
7. Janknegt RA, Abbou CC, Bartoletti R, et al. Orchiectomyand nilutamide or placebo as treatmen of metastatic prostaticcancer in a multinational double-blind randomised trial. J Urol1993-149:77-83.
8. Labrie F, Dupont A, Giguere M, et al. Advantages of combinationtherapy in previously untreated and treated patients with advancedprostatic cancer. J Steroid Biochem 1986-25(5):877-83.
9. Parker SL, et al. Cancer statistics, 1996. Ca Cancer J Clin1996-46:5-27.
10. Schellhammer HF, Sharif R, Block NL, et al. Bicalutamideor flutamide, each combined with luteinzing hormone-releasinghormone analogue (LHRH-A) therapy, in patients with stage D2 prostatecancer: final results of a multicenter, randomized trial. Abstr.From the XIII th congress of the EAU, Barselona, 1998-184.