Клинико-микробиологические обоснования выбора антибактериальных препаратовпри обострении хронического бронхита

Хронический бронхит (ХБ) относится к наиболее частым инфекциямв амбулаторной практике. В отличие от острого трахеобронхита,вызываемого преимущественно различными вирусами, в этиологии обостренияХБ преобладают бактериальные возбудители.
В большинстве проведенных эпидемиологическихисследований отмечено, что наиболее актуальными возбудителямизаболевания являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae,Moraxella catarrhalis. На долю этих трех возбудителей приходится2/3 всех случаев обострения ХБ. Реже встречаются другие микроорганизмы- Haemophilus parainfluenzae,Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенную рольв этиологии ХБ могут играть и атипичные внутриклеточные микроорганизмы- Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, однако гораздоменьшую по сравнению с внебольничной пневмонией.
При разработке программы рационального выбораантибактериальных препаратов при обострении ХБ необходимо оценитьнесколько важных моментов: частоту выделения возбудителей ХБ,их чувствительность к антибиотикам, а также возможности применениятех или иных антибактериальных препаратов с точки зрения их сравнительнойэффективности и безопасности. Прежде всего следует остановитьсяна характеристике основных возбудителей, вызывающих обострениеХБ.
Haemophilus influenzaeЯвляется самымчастым возбудителем обострения ХБ у больных всех возрастных групп.Этот микроорганизм выделяется в 25-40% случаев заболевания. Основноймеханизм устойчивости H.influenzae связан с продукцией ферментовb-лактамаз, которые разрушают некоторые b-лактамные антибиотики- природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения,частично - цефаклор. b-Лактамазы, продуцируемые H.influenzae,эффективно подавляются ингибиторами (клавулановая кислота, сульбактам),поэтому высокую активность проявляют ингибитор-защищенные пенициллины,в частности, амоксициллин/клавуланат. Среди других b-лактамовэффективны цефалоспорины II-III поколения. Частота продукции b-лактамазу H.influenzae, по данным Европейского многоцентрового исследованияAlexander Project, составляет от 1 до 26%, в среднем 15%, однакоимеются существенные межрегиональные различия. В России серьезныеисследования по оценке антибиотикочувствительности H.influenzaeне проводились, на основании ограниченных наблюдений имеются данные,что в московском регионе частота распространения b-лактамаз уэтого микроорганизма составляет менее 10%.
Таблица 1. Этиологическая структура обострения ХБ

Микроорганизм (%)	Группы больных
	нетяжелоетечение		бронхоэктазы
	моложе60 лет	старше60 лет или тяжелое течение
H.influenzae	42	25	18
S.pneumoniae	28	14	6
S.aureus	6	7	24
Enterobacteriaceae	12	37	26
P.aeruginosa	2	7	19
E.faecalis	0	3	3
Другие	10	7	4

Таблица 2. Эмпирическая антибактериальнаятерапия обострения ХБ

Группы больных	Наиболее значимыевозбудители	Препарат выбора	Альтернативныесредства
1-я: больные до 60 лет	H.influenzaeS.pneumoniae	Амоксициллин или ампициллин 1	Амоксициллин/клавуланат Цефуроксим аксетил Цефаклор Доксициклин Макролид 2 Ко-тримоксазол 3
2-я:старше 60 лет или с тяжелым течением(более 2 обострений в год)	H.influenzae S.pneumoniae Enterobacteriaceae	Амоксициллин/клавуланат Цефуроксим аксетил	Фторхинолон4 Доксициклин Ко-тримоксазол 3
3-я:с бронхоэктазами	Enterobacteriaceae S.aureus P.aeruginosa H.influenzae	Фторхинолон5	Цефтазидим Цефоперазон Амоксициллин/клавуланат+/-аминогликозид
Примечание. 1 Амоксициллин предпочтительнее, так как ампициллинплохо всасывается при приеме внутрь, чаще дозируется (каждые6 ч) и хуже переносится. 2Эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин,мидекамицин. Клиническая эффективность всех макролидов одинакова.Следует учитывать невысокую активность макролидов против H.influenzaeи нарастающую устойчивость S.pneumoniae. 3Следует учитывать высокий уровень устойчивости пневмококковк препарату. 4 Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин,ломефлоксацин. Все препараты I поколения характеризуются слабойантипневмококковой активностью. Преимущество имеют препараты II поколения, находящиеся в стадии клиническогоизучения: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин. 5 Наиболее выраженной активностью против P.aeruginosaсреди фторхинолонов обладает ципрофлоксацин.

При инфекциях,вызванных штаммами H.influenzae, не продуцирующими b-лактамазы,надежной эффективностью обладают аминопенициллины (ампициллин,амоксициллин), которые можно считать средствами выбора, так какпо эффективности они не уступают ингибитор-защищенным пенициллинами цефалоспоринам II поколения.
Чувствительность H.influenzae к другим антибактериальнымпрепаратам варьирует. Высокая чувствительность сохраняется к фторхинолонами доксициклину (частота устойчивых штаммов менее 1%), несколькоменьшая - к ко-тримоксазолу (частота устойчивых штаммов в Европесоставляет от 6 до 35%, в среднем около 13%).
Хотя большинство штаммов H.influenzae чувствительнык макролидным антибиотикам, эти препараты нельзя рассматриватькак эффективные средства в отношении этого микроорганизма. Этосвязано с тем, что для макролидов характерны пограничные значенияМПК в отношении H.influenzae(от 1 до 8 мг/л). Концентрации макролидных антибиотиков в крови,мокроте и тканях бронхолегочной системы, как правило, ниже значенийих МПК в отношении H.influenzae, что не позволяет рассчитыватьна эрадикацию возбудителя. Это характерно для всех макролидов,в том числе азитромицина, который рассматривается как самый активныйin vitro в отношении H.influenzae. Данное утверждение нашло подтверждениев клиническом исследовании, в котором было показано, что на фонеприменения азитромицина не достигается эрадикация возбудителяиз полости среднего уха у больных с острым отитом (R.Dagan, 1997).
Streptococcus pneumoniae
Является вторым по частоте возбудителем обостренияХБ (15-30%). Пневмококки облают разнообразными механизмами устойчивостик антибиотикам. В последние годы наблюдается неуклонная тенденциянарастания устойчивости пневмококков к пенициллинам и некоторымдругим антибиотикам. В Европе частота устойчивых к пенициллинуштаммов пневмококков в разных регионах колеблется от 0 до 32%,приводятся данные и о более высоком уровне резистентности (до60%). В нашей стране данные об устойчивости пневмококков к пенициллинуограничены. По данным С.В.Сидоренко (1999), в Москве 5% пневмококковявляются высокоустойчивыми к пенициллину, 32% характеризуютсяпромежуточной устойчивостью.
Пенициллинрезистентные штаммы S.pneumoniae,как правило, устойчивы также к аминопенициллинам, цефалоспоринамI и II поколения- обычно сохраняют активность цефалоспорины III-IVпоколения и карбапенемы. Устойчивость к пенициллинучасто ассоциируется с устойчивостью к макролидам, тетрациклинам,ко-тримоксазолу. Ингибитор-защищенные пенициллины в этом случаене имеют преимуществ перед амоксициллином, так как механизм устойчивостипневмококков связан не с продукцией b-лактамаз, а с модификациеймишени - пенициллинсвязывающих белков.
Интерес вызывает тот факт, что пенициллины ицефалоспорины сохраняют на сегодняшний день эффективность приинфекциях дыхательных путей, вызванных пенициллинрезистентнымиштаммами пневмококка. Например, при бронхитах пневмококковой этиологиивысокую эффективность проявляет амоксициллин в больших дозах (3г в сутки) независимо от чувствительности возбудителя к этомупрепарату.
Гораздо более важным является проблема устойчивостипневмококков к другим антибактериальным препаратам, например,макролидам, так как в этом случае устойчивость к антибиотику можетсопровождаться неэффективностью лечения. Частота устойчивостипневмококков к макролидам в Европе составляет в среднем около20%, достигая в некоторых странах 40%. Имеются данные, что частота устойчивостипневмококков к макролидам в Москве составляет 12%. Часть штаммовS.pneumoniae, устойчивых к 14-членным макролидам (эритромицину,кларитромицину, рокситромицину), могут сохранять чувствительностьк 16-членным макролидам (спирамицину, мидекамицину). Какое этоможет иметь клиническое значение, сказать сложно, так как клиническаяоценка этих различий не проводилась.
В настоящее время можно утверждать, что макролидныеантибиотики не являются оптимальными средствами для лечения пневмококковыхинфекций.
Следует также отметить высокий уровень устойчивостипневмококков к ко-тримоксазолу. В разных странах Европы частотаустойчивых штаммов стабильно составляет 30-40%. Устойчивость пневмококковк тетрациклинам также достаточно велика - около 20%.
Аминогликозидные антибиотики (в частности, гентамицин)не обладают природной активностью в отношении пневмококков и поэтомуне могут рассматриваться в качестве эффективных средств для лечениявнебольничных инфекций дыхательных путей.
Фторхинолоны I поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин,пефлоксацин, ломефлоксацин) обладают низкой природной активностьюв отношении пневмококков. Несмотря на то, что, по данным Европейскогоисследования Alexander Project,устойчивость S.pneumoniae к офлоксацину не велика (1-6%), из-занизкой активности эти препараты не могут быть рекомендованы длялечения пневмококковых инфекций дыхательных путей. Перспективныв этом отношении новые препараты - фторхинолоны II поколения,обладающие повышенной антипневмококковой активностью. К ним относятсямоксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и другие, однакоих появление в клинической практике ожидается через 1-2 года.
Moraxella catarrhalis
Значение этого микроорганизма в этиологии бронхитови других инфекций дыхательных путей дискутабельно и, по всей видимости,несколько переоценивается. В любом случае лечение инфекции, вызваннойM.catarrhalis, не представляет каких-либо сложностей. Хотя примерно90% штаммов этого микроорганизма продуцирует b-лактамазы, последниеэффективно подавляются ингибиторами, в связи с чем высокоэффективенамоксициллин/клавуланат. Среди других антибиотиков высокую природнуюактивность в отношении M.catarrhalis проявляют цефалоспорины II-IIIпоколения, фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол.
Staphylococcus aureus
Стафилококки являются нечастыми возбудителямиХБ, однако их значение может возрастать у пациентов пожилого возрастаи при наличии бронхоэктазов (см. далее).
Стафилококки проявляют высокий уровень природнойчувствительности к b-лактамам, причем наименьшие значения МПКхарактерны для природных и аминопенициллинов. В ряду цефалоспориновот I к III поколению активность несколько снижается, однако реальногоклинического значения это не имеет. Исключением являются оральные цефалоспориныцефтибутен и цефиксим, которые практически лишены антистафилококковойактивности.
В то же время уровень приобретенной резистентностистафилококков к природным пенициллинам и аминопенициллинам, связаннойс продукцией b-лактамаз, достаточно высок (60-80%), что делаетэти препараты неэффективными при стафилококковых инфекциях. Стафилококковыеb-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечиваетвысокую активность защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат).Также стабильны к стафилококковым b-лактамазам цефалоспориновыеантибиотики.
Наиболее важной современной проблемой стафилококковыхинфекций является увеличение частоты штаммов S.aureus, устойчивыхк метициллину (оксациллину), однако при внебольничных инфекцияхдыхательных путей эти штаммы практически не встречаются. Другойсущественной проблемой является увеличение резистентности S.aureusк макролидным антибиотикам, причем в отношении некоторых штаммовстафилококка, устойчивых к 14-членным макролидам и азитромицину,могут сохранять активность 16-членные макролиды.
EnterobacteriaceaeЗначение этих микроорганизмов в этиологии бронхитов невелико.Однако в некоторых клинических ситуациях (например, пожилой возраст,сопутствующие заболевания) их роль может возрастать. Среди нихнаибольшее значение имеют Klebsiella pneumoniae и Escherichiacoli. Основной механизм устойчивости этих микроорганизмов связанс продукцией плазмидных b-лактамаз широкого спектра и расширенногоспектра. В первом случае разрушаются природные и полусинтетическиепенициллины и цефалоспорины I поколения- активность сохраняютингибитор-защищенные пенициллины и цефалоспорины II-III поколения.Во втором случае разрушаются все пенициллины и цефалоспорины-активность среди b-лактамов сохраняют только карбапенемы и в частислучаев ингибитор-защищенные пенициллины. В то же время следуетотметить, что штаммы энтеробактерий, продуцирующие b-лактамазырасширенного спектра, наиболее часто выделяются в стационарахи во внебольничных условиях встречаются редко. Среди других группантибактериальных препаратов наиболее высокую активность в отношенииEnterobacteriaceae проявляют фторхинолоны. Этиологическая структура бронхитов
В большинстве фармакоэпидемиологических исследованийХБ изучались этиологическая структура заболевания и чувствительностьвозбудителей к антибиотикам без учета особенностей течения заболевания.В то же время имеются данные, что возраст больного, тяжесть заболевания,наличие осложнений могут влиять на этиологию заболевания.
Нами изучена этиологическая структура заболеванияу 80 больных с обострением ХБ, причем данные проанализированыс учетом возраста больных, тяжести заболевания и наличия осложнений(табл.1).
У больных молодого и среднего возраста с нетяжелымтечением заболевания в этиологии преобладают гемофильная палочкаи пневмококк, другие микроорганизмы имеют меньшее значение. Вто же время у больных пожилого возраста (как правило, с наличиемсопутствующих заболеваний) значительно увеличивается частота выделенияграмотрицательных бактерий, прежде всего K.pneumoniae, E.coli.При тяжелом течении заболевания (частота инфекционных обостренийболее 2 раз в год) или при наличии бронхоэктазов в этиологическойструктуре преобладают Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa,что следует учитывать при выборе оптимальной антибактериальнойтерапии.
Программа антибактериальной терапии ХБ
Выбор оптимального антибактериального препаратаначальной эмпирической терапии должен основываться на данных очастоте выделения возбудителей и их чувствительности к препаратам.С учетом изложенных данных может быть предложена программа выбораантибиотиков (табл. 2).
При нетяжелом течении ХБ у больных молодогои среднего возраста препаратами выбора являются аминопенициллины,не уступающие по клинической эффективности защищенным пенициллинами цефалоспоринам II поколения. Это объясняется достаточно высокойактивностью препаратов в отношении основных возбудителей бронхитав этой группе больных - пневмококка и гемофильной палочки. Также эффективны доксициклини ко-тримоксазол, однако следует учитывать возросшую в последниегоды устойчивость основных возбудителей к этим препаратам. Возможностьи целесообразность применения макролидов при бронхите обсуждалась ранее.
У больных пожилого возраста или при частых обостренияхв этиологии заболевания приобретают значение Enterobacteriaceae,что необходимо учитывать при планировании антибиотикотерапии.Незащищенные аминопенициллины мало эффективны у этих больных.В этом случае оптимальными препаратами следует считать амоксициллин/клавуланати цефуроксим аксетил, которые проявляют наиболее высокую активностьв отношении всех указанных патогенов. Амоксициллин/клавуланатв настоящее время рассматривается в качестве стандарта лечениябронхитов.
У больных с бронхоэктазами в программу антибактериальнойтерапии желательно включать препараты с антипсевдомонадной активностью.Оптимальными средствами являются фторхинолоны, которые возможноприменять как внутрь, таки парентерально. В тяжелых случаях у госпитализированных больныхвозможно парентеральное применение цефалоспорина III поколенияцефтазидима.