Хирургия проблемы оптимизации антибактериальной терапии внутрибольничногосепсиса

Сепсис являетсяодной из наиболее серьезных инфекций в стационаре. Несмотря напоявление в последние годы большого количества высокоэффективныхантибиотиков, летальность при сепсисе остается высокой, достигая80–90% при его наиболее тяжелых формах и септическом шоке. Этосвязано с изменением качественного состава возбудителей сепсиса,увеличением выделения мультирезистентных госпитальных штаммовмикроорганизмов, а также более тяжелым контингентом больных встационаре в результате значительного прогресса в лечении ранеефатальных заболеваний (оптимизация хирургической и реанимационнойтехники, прогресс в трансплантологии, современные химиотерапевтическиеметоды терапии в гематологии и онкологии, больных СПИДом). Этообусловливает необходимость оптимизация лечения сепсиса, что впервую очередь означает стандартизацию микробиологической диагностикии программ антибактериальной терапии. Мы выделяем следующие факторыуспешной антибактериальной терапии сепсиса:
- адекватная микробиологическая диагностика;
- адекватный выбор антибактериального препаратана первом этапе;
- лечение с учетом тяжести сепсиса и локализациипервичного очага;
- адекватная патогенетическая и симптоматическаятерапия.

Диагностика сепсисаМикробиологическая диагностика внутрибольничногосепсиса является определяющей в выборе адекватных режимов антибактериальнойтерапии. Этиотропная терапия сепсиса по результатам значительнопревосходит эмпирическую, когда выбор антибиотика осуществляютпри неустановленном возбудителе. Следовательно, адекватной микробиологическойдиагностике сепсиса следует уделять не меньше внимания, чем вопросамвыбора режима терапии.
При соблюдении строгих требований к правильномузабору материала и использовании современных микробиологическихметодик положительная гемокультура при сепсисе наблюдается в 80-90%случаев. Выделение микроорганизма из крови (в норме стерильнойжидкости) обычно достаточно для постановки этиологического диагноза.При выделении типичных патогенов, таких как Staphylococcusaureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,грибы, для постановки диагноза достаточно одной положительнойгемокультуры. Однако при выделении микроорганизмов, которые являютсякожными сапрофитами и могут контаминировать образец (Staphylococcusepidermidis, другие коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды),для подтверждения истинной бактериемии требуются две положительныегемокультуры. Современные автоматические методы исследования гемокультуры(например, Bactec/Alert system)позволяют зафиксировать рост микроорганизмов в течение 6–8 ч инкубации(до 24 ч), что позволяет еще через 24–48 ч получить точную идентификациювозбудителя.
Для проведения адекватной микробиологическойдиагностики сепсиса следует строго соблюдать следующие правила.
1. Кровь для исследования необходимо забиратьдо назначения антибиотиков. Если больной уже получает антибактериальнуютерапию, то, по возможности, антибиотики следует отменить какминимум на 24 ч, после чего осуществить забор крови. В тех случаях,когда невозможно отменить антибиотики, кровь следует забиратьнепосредственно перед очередным введением препарата.
2. Необходимым минимумом забора являются двепробы, взятые из разных рук с интервалом 30 мин. Оптимальным являетсязабор трех проб крови, что существенно повышает выявление возбудителя.В исследованиях было показано, что большее количество проб неимеет преимуществ перед трехкратным забором в плане частоты выявления возбудителей.
3. Кровь для исследования необходимо забиратьиз периферической вены. Не показано преимуществ забора крови изартерии.
Не допускается забор крови из катетера!Исключением является подозрение на катетер-ассоциированный сепсис.В этом случае следует провести количественное бактериологическоеисследование крови, полученной из интактной периферической веныи через подозрительный катетер. Если из обоих образцов выделяетсяодин и тот же микроорганизм, а количественное соотношение обсемененностиобразцов из катетера и вены равно или более 5, то катетер, повсей видимости, является источником сепсиса. Чувствительностьданного метода диагностики составляет более 80%, а специфичностьдостигает 100%.
4. Более оптимальным является использованиестандартных коммерческих флаконов с готовыми питательными средами,а не флаконов с питательными средами, закрытых ватно-марлевымипробками, приготовленными в лаборатории. Во-первых, среды лабораторногоприготовления недостаточно стандартизованы и частота выделениямикроорганизмов из крови при их использовании существенно ниже.Во-вторых, при открывании флакона и внесении образца крови изшприца существует опасность контаминации питательной среды микрофлоройвоздуха. Кроме того, в коммерческих флаконах создается отрицательноедавление, что обеспечивает поступление строго определенного количествакрови без контакта с окружающей средой при использовании переходнойсистемы с иглами на противоположных концах катетера.
5. Забор крови из периферической вены следуетпроводить с тщательным соблюдением асептики. Кожу в месте венепункцииобрабатывают раствором йода или повидон-йода концентрическимидвижениями от центра к периферии в течение минимум 1 мин. Непосредственноперед забором кожу обрабатывают 70% спиртом. При проведении венепункциииспользуют стерильные перчатки. Крышку флакона со средой обрабатываютспиртом. Для каждой пробы забирают 10 мл крови.
Тщательная обработка кожи, крышки флакона ииспользование коммерческих систем для забора крови с переходникомпозволяет снизить степень контаминации образцов до 3% и менее(S.Smith-Elekes и соавт. Infect Dis Clin North Am 1993- 7: 221).

Таблица 1. Предположительнаяэтиология сепсиса в зависимости от локализации первичного очага

Таблица 2. Характеристика ПОНпри тяжелом сепсисе

Таблица 3. Программы эмпирическойтерапии сепсиса

Таблица 4. Этиотропная терапиясепсиса

Программы антибактериальной терапииАдекватная антибактериальная терапия существенноулучшает прогноз при сепсисе и снижает риск развития септическогошока. B.Kreger и соавт. (Amer J Med 1980- 68: 344) более 20 летназад установили, что адекватная антибактериальная терапия сепсисана первом этапе снижает риск летального исхода примерно на 50%.При выборе стартового режима эмпирической антибактериальной терапиисепсиса следует ориентироваться на спектр потенциальных возбудителейв зависимости от локализации первичного очага (табл. 1).
К сожалению, при эмпирическом подходе мы вынужденырекомендовать уже на первом этапе терапии антибиотики с достаточношироким спектром активности, иногда в комбинации, учитывая достаточнообширный перечень потенциальных возбудителей с различной чувствительностью.При локализации первичного очага в брюшной полости и ротоглоткеследует также подразумевать участие в инфекционном процессе анаэробныхмикроорганизмов. Более определенное суждение об этиологии сепсисавозможно в случаях бактериемии после спленэктомии и катетер-ассоциированнойбактериемии.
Другим важным параметром, определяющим программустартовой эмпирической терапии сепсиса, является тяжесть заболевания.Тяжелый сепсис, характеризующийся наличием полиорганной недостаточности(ПОН), имеет более высокий процент летальности и чаще приводитк развитию терминального септического шока (табл. 2). Результатыантибактериальной терапии тяжелого сепсиса с ПОН значительно хуже,чем сепсиса без ПОН, поэтому применение максимальногорежима антибактериальной терапии у больных с тяжелым сепсисомследует осуществлять на самом раннем этапе лечения (J.Cohenи W.Lynn. Sepsis 1998- 2: 101).
Программы эмпирической антибактериальной терапиисепсиса и подходы к терапии инфекций с локализацией в месте первичногоочага генерализованной инфекции существенно не отличаются (табл.3). В то же время при тяжелом сепсисе с ПОН под адекватной антибактериальнойтерапией мы понимаем использование максимально эффективного антибиотикиуже на первом этапе эмпирической терапии, учитывая крайне плохойпрогноз и возможность быстрого прогрессирования процесса до септическогошока.
При выборе адекватного режима терапии следуетпланировать не только охват всех потенциальных возбудителей, но и возможность участияв инфекционном процессе мультирезистентных госпитальных штаммовмикроорганизмов. В настоящее время мы должны признать, чтонаиболее оптимальным режимом эмпирической терапии тяжелого сепсисас ПОН являются карбапенемы (имипенем, меропенем) как препараты,обладающие наиболее широким спектром активности, к которым отмечаетсянаименьший уровень резистентности внутрибольничных штаммов грамотрицательныхбактерий. В некоторых ситуациях достойной альтернативой карбапенемамявляются цефепим и ципрофлоксацин в адекватных дозах.
В случае ангиогенного (катетерного) сепсиса,в этиологии которого преобладают стафилококки, наиболее надежнымрежимом терапии являются гликопептиды (ванкомицин). В последниегоды стали доступны препараты нового класса оксазолидинонов (линезолид),не уступающие ванкомицину в активности против грамположительныхмикроорганизмов и обладающие сходной клинической эффективностью.
При выделении из крови этиологически значимогомикроорганизма появляется возможность проведения этиотропной терапиис учетом чувствительности, что существенно повышает процент успехалечения (табл. 4).
В настоящее время в этиологической структуревнутрибольничного сепсиса превалируют грамположительные микроорганизмы,причем наиболее значимая роль принадлежит стафилококкам. При планированииантибиотикотерапии стафилококкового сепсиса следует учитыватьширокое распространение в стационарах метициллинрезистентных стафилококков,особенно S.epidermidis.
В случае сепсиса, вызванного метициллинчувствительнымS.aureus, препаратомвыбора является оксациллин, причем суточные дозы препарата должнысоставлять не менее 12 г. При выделении метициллинрезистентныхштаммов золотистого стафилококка, а также коагулазонегативныхстафилококков (характеризующихся меньшей чувствительностью к оксациллину)наиболее надежным режимом терапии является ванкомицин. Альтернативойванкомицину является рифампицин, к которому сохраняется в настоящеевремя достаточно хороший уровень чувствительности метициллинрезистентныхстафилококков (80–95%), однако следует учитывать возможность быстрогоформирования к нему устойчивости при применении препарата в режимемонотерапии. В этой связи оптимальным является комбинация рифампицинас ко-тримоксазолом или ципрофлоксацином(с учетом чувствительности). Еще одним препаратом, к которомусохраняется хорошая чувствительность метициллинрезистентных стафилококков,является фузидиевая кислота, однако клинические данные по применениюэтого препарата при сепсисе ограничены.
При лечении стафилококкового сепсиса следуетиметь в виду достаточную длительность антибактериальной терапии:даже при достижении быстрого клинического эффекта длительностьтерапии должна быть около 3 нед, учитывая высокую частоту рецидивовзаболевания. Исключением является катетер-ассоциированный сепсис,при котором возможно достижение излечения после удаления инфицированногокатетера, иногда даже без применения антибиотиков. При катетерномсепсисе, вызванном коагулазонегативными стафилококками, антибактериальнуютерапию можно проводить без удаления катетера, при выделении золотистогостафилококка замена катетера является обязательной.
При пневмококковом сепсисе в качестве препаратовначальной терапии следует рассматривать цефалоспорины IIIпоколения, учитывая возрастающую частоту штаммов S.pneumoniaeсо сниженной чувствительностьюк бензилпенициллину. В последние годы регистрируются также штаммыS.pneumoniae, устойчивыек цефалоспоринам III поколения, поэтому при планировании антибиотикотерапииследует резервировать цефалоспорины IV поколения (цефепим) и карбапенемы,к которым резистентности не отмечено.
Среди грамотрицательных бактерий в этиологиивнутрибольничного сепсиса преобладают энтеробактерии (Enterobacteriaceae).Наибольшие проблемы возникают при выделении штаммов энтеробактерий,характеризующихся множественной резистентностью, причем частотатаких штаммов в стационаре в последние годы существенно увеличилась.
Основным механизмом резистентности Klebsiellapneumoniae (реже других энтеробактерий) к бета-лактамам являетсяпродукция бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL), гидролизующихнезащищенные пенициллины, цефалоспорины I–III поколения и частичноIV поколения. Клинически важным является документированный фактснижения клинической эффективности фторхинолонов и аминогликозидовпри выделении штаммов-продуцентов ESBL. По данным С.В.Сидоренко(1999), в некоторых отделениях реанимации и интенсивной терапиистационаров Москвы частота продукции ESBL у Klebsiella spp. достигает50% и выше. Наиболее надежнымрежимом терапии сепсиса, вызванного Klebsiella spp., в настоящеевремя следует признать назначение карбапенемов на раннем этапелечения.
Другим важным механизмом резистентности грамотрицательныхбактерий является индуцибельная гиперпродукция хромосомных бета-лактамазкласса С, гидролизующих защищенные пенициллины и цефалоспориныI-III поколения. Данный механизм резистентности характерен дляEnterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens,P.vulgaris, P.rettgeri. В отношенииэтих микроорганизмов сохраняют надежную активность цефалоспориныIV поколения, карбапенемы, амикацин, частично – фторхинолоны.
Большие сложности возникают при проведении антибактериальнойтерапии сепсиса, вызванного неферментирующими микроорганизмами– Acinetobacter spp., Pseudomonas spp.Оба характеризуются множественными механизмами резистентностик антибактериальным средствам разных классов и быстрым формированиемустойчивости в процессе терапии. Наиболее надежными препаратамив случае выделения Acinetobacter spp. являются карбапенемы. Чувствительность этого микроорганизмак цефепиму и ципрофлоксацину плохо прогнозируема, к другим бета-лактамнымантибиотикам обычно наблюдается устойчивость.
Общепринятым стартовым режимом терапии псевдомонаднойинфекции является цефтазидим в сочетании с амикацином. Данныерекомендации основаны на сохранении достаточного уровня чувствительностиP.aeruginosa к цефтазидиму (70-90%) в большинстве медицинскихучреждений. Наиболее высокий уровень чувствительности P.aeruginosaв стационарах различных регионов нашей страны сохраняется к карбапенемам,которые следует рассматривать в качестве альтернативных средств,а при тяжелом сепсисе с ПОН – в качестве средств 1-го ряда.В то же время настораживают отдельные сообщения о возрастаниив последние 2–3 года резистентности P.aeruginosa к карбапенемам.
Грибковый сепсис относится к наиболее тяжелымформам заболевания с высоким уровнем летальности (50% и выше).К сожалению, наши возможности адекватной терапии грибковогосепсиса ограничены в настоящее время двумя препаратами– амфотерицином В и флуконазолом.