Фармакология цефепим: сравнительная оценка эффективности in vitro в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных от пациентов отделений интенсивной терапии

В.А. Курчавов*, А.В. Бирюков**, Е.Л. Рогатина*, Е.Н. Крутских*

Лаборатория клинической микробиологии детской городской клинической больницы № 13 им. Н. Ф. Филатова * и Академгруппа академика РАМН Ю. Ф. Исакова**, Москва.

Проблема нозокомиальных инфекций дляпедиатрических отделений реанимации и интенсивнойтерапии не теряет своей актуальности. Особенно остро онастоит у больных, требующих длительного реанимационногопособия, и как следствие, продолжительных курсовантибактериальной терапии. Для некоторых категорийреанимационных больных сроки пребывания в отделениимогут исчисляться несколькими неделями и даже месяцами.Именно эти пациенты составляют одну из групп риска поразвитию системных инфекционных осложнений, вызванныхнозокомиальной микрофлорой, в том числеполирезистентными штаммами грамотрицательныхбактерий.
Данныелитературы и наши собственные наблюдения указывают назначительные трудности в выборе адекватнойантибактериальной терапии при инфекциях, вызванныхполирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий,такими как - Pseudomonasaeruginosa или Klebsiellapneumoniae. Для терапии этих инфекций в условиях детскойреанимации реально могут быть использованы цефалоспориныIII поколения, аминогликозиды и карбапенемы. Возможностьиспользования фторхинолонов в детской практике сильноограничена. Вместе с этим при назначении терапииконкретным пациентам приходится учитывать потенциальнуютоксичность аминогликозидов, значительную вероятностьрезистентности к цефалоспоринам III поколения и высокуюкурсовую стоимость карбапенемов.
В этих условиях появление вклинической практике новых антибактериальных препаратов,активных в отношении полирезистентных штаммовграмотрицательных бактерий, представляет огромныйинтерес. Одним из таких препаратов является цефепим -новый цефалоспорин IV поколения.
Последние данные литературы указываютна более высокую активность цефепима по сравнению сцефалоспоринами III поколения в отношенииэнтеробактерий, выделенных от пациентов отделенийинтенсивной терапии. Так, в работе P.Pino на большомматериале (1113 штаммов энтеробактерий, выделенных за 6мес в 18 отделениях интенсивной терапии во Франции) былопоказано, что 35% выделенных штаммов были устойчивы кцефотаксиму, 26% - к цефтазидиму и только 16% - кцефепиму [1].
Таблица 1. Источники выделения клинических штаммовграмотрицательных микроорганизмов
МатериалКоличество образцов
Кровь34
Ликвор7
Аспират изтрахеи25
Раневое отделяемое6
Моча28
Всего&hellip-100

Таблица 2.Видовой состав грамотрицательных бактерий,последовательно выделенных из детских отделенийреанимации и интенсивной терапии

МикроорганизмыКоличествоштаммов
Escherichia coli14
Klebsiellapneumoniae28
Enterobacter spp.8
Serratia spp.3
Proteus spp.6
Morganella morganii2
Citrobacterfreundii2
Pseudomonasaeruginosa18
Acinetobacter spp.13
Chryseobacteriummeningosepticum6
Всего&hellip-100

Таблица 3.Сравнительная активность цефепима invitro

Микроорганизм

Кате гория чувствите льности

Цефу роксим

Цефо таксим

Цефо перазон

Цефта зидим

Цефт риаксон

Цефе пим

Ими пенем

Меро пенем

Esherichia coli (n="14)

R

5

3

3

2

3

2

0

0

I

1

0

3

0

0

1

0

0

S

8

11

8

12

11

11

14

14

Klebsiella pneumoniae (n="28)

R

25

18

21

24

19

10

0

0

I

1

7

6

0

7

6

0

0

S

2

3

1

4

2

12

28

28

Enterobacter spp. (n="8)

R

4

4

4

2

4

0

0

0

I

0

0

0

1

0

0

0

0

S

4

4

4

5

4

8

8

8

Proteus spp. (n="6)

R

3

2

1

0

2

1

0

0

I

0

0

0

0

0

0

0

0

S

3

4

5

6

4

5

6

6

Citrobacter freundii (n="2)

R

1

0

1

0

0

0

0

0

I

0

1

0

1

1

0

0

0

S

1

1

1

1

1

2

2

2

Morganella morganii (n="2)

R

2

0

0

0

0

0

0

0

I

0

0

0

0

0

0

0

0

S

0



2

2

2

2

2

2

2

Serratia spp. (n="3)

R

3

0

1

0

1

0

0

0

I

0

2

0

2

1

1

0

0

S

0

1

2

1

1

2

3

3

Pseudomonas aeruginosa (n="18)

R

18

13

9

4

12

3

7

7

I

0

5

2

3

6

1

0

2

S

0

0

7

11

0

14

11

9

Acinetobacter spp. (n="13)

R

11

10

6

7

9

7

7

8

I

1

2

4

1

2

3

0

2

S

1

1

3



5

2

3

6

3

Chryseobacterium meningosepticum(n="6)

R

6

3

0

4

6

1

6

6

I

0

3

5

1

0

3

0

0

S

0

0

1

1

0

2

0

0

МикроорганизмКатегориячувствительностиГентамицинНетилмицинАмикацинЦипр офлоксацинАмокси циллин/клаву ланат

Тикар циллин/ клавуланат

Esherichia coli (n="14)

R

5

1

0

3

8

0

I

1

1

1

1

2

6

S

8

12

13

10

4

8

Klebsiella pneumoniae (n="28)

R

16

23

17

15

24

9

I

0

1

4

1

4

12

S

12

4

7

12

0

7

Enterobacter spp. (n="8)

R

3

2

0

0

7

4

I

0

1

0

2

0

0

S

5

5

8

6

1

4

Proteus spp. (n="6)

R

1

0

0

0

1

0

I

0

0

0

1

1

0

S

5

6

6

5

4

6

Citrobacter freundii (n="2)

R

1

0

0

0

2

1

I

0

1

0

0

0

0

S

1

1

2

2

0

1

Morganella morganii (n="2)

R

0

0

0

0

2

0

I

0

0

0

0

0

0

S

2

2

2

2

0

2

Serratia spp. (n="3)

R

0

1

0

0

0

2

I

0

0

1

1

1

1

S

3

2

2

2

2

0

Pseudomonas aeruginosa (n="18)

R

12

7

3

5

-

10

I

0

2

3

4

-

0

S

6

9

12

9

-

8

Acinetobacter spp. (n="13)

R

8

7

6

4

-

0

I

2

1

1

2

-

4

S

3

5

6

7

-

9

Chryseobacterium meningosepticum(n="6)

R

2

5

1

4

5

1

I

3

1

2

0

1

3

S

1

0

3

2

0

2

Примечание. R -резистентные, I - промежуточные,умереннорезистентные, S -чувствительные.

По данным R. Ramphal,цефепим обладает более высокой активностью в отношенииP.aeruginosa посравнению с цефтазидимом. В многоцентровом исследовании,на огромном материале (2299 штаммов P.aeruginosa, выделенныхв 38 медицинских центрах США в течение 1997 и 1998 гг.)устойчивость составила 13,3% для цефтазидима и 7,1% дляцефепима (p < 0,05) [2].
Целью настоящего исследования явилосьопределение уровня антибактериальной активности in vitroцефепима в отношении грамотрицательной микрофлоры,выделенной от больных детских отделений реанимации иинтенсивной терапии, по сравнению с другимиантибактериальнымипрепаратами.

Материал иметоды Висследование были включены штаммы клинически значимыхпатогенов, выделенные от новорожденных, находившихся вотделении реанимации и интенсивной терапии, и от детей суроинфекцией до и после оперативного вмешательства.Штаммы были собраны в течение апреля - сентября 2000 г.От каждого пациента было получено не более одногоштамма. Источники выделения штаммов представлены в табл.1.
Посевпатологического материала проводился по общепринятойсхеме [3]. Идентификацию выделенных микроорганизмовосуществляли с использованием системы Walkaway-40 (DadeBehreing). Исследование чувствительности проводилидиско-диффузионным методом в соответствии срекомендациями NCCLS [4] на агаре Мюллер Хинтон соследующим набором дисков: амоксициллин/клавуланат,тикарциллин/клавуланат, цефуроксим, цефоперазон,цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефепим, имипенем,меропенем, амикацин, гентамицин, нетилмицин,ципрофлоксацин .
Вкачестве контроля использовали следующие тест-штаммы:Escherichia coli ATCC25922, E.coli ATCC 35218, P.aeruginosa ATCC 27853.
Всего было исследовано 100 штаммовграмотрицательных бактерий (табл. 2). Интерпретациюполученных данных осуществляли в соответствии стребованиями NCCLS [4].

Результатыи обсуждениеРезультаты сравнительной оценкиантибиотикочувствительности грамотрицательных аэробных ифакультативно-анаэробных бактерий приведены в табл. 3.Для анализа полученных данных бактерии были разделены нанесколько групп по сходным механизмам устойчивости кбета-лактамным антибиотикам.
Среди энтеробактерий первую группусоставили штаммы E.coli, которые продуцируют хромосомныеb-лактамазы класса С на конститутивно низкомуровне. Основным же механизмом устойчивости у E.coli являетсягиперпродукция плазмидных b-лактамазширокого спектра (TEM-1, TEM-2, SHV-1), которыеэффективно подавляются известными ингибиторами. Режевстречается продукция b-лактамазрасширенного спектра действия (ESBL) [5].
Как следует изполученных данных, частота устойчивости изученныхштаммов E.coli к бета-лактамным антибиотикам не оченьвысока к цефалоспоринам III поколения - от 85,7%(цефтазидим) до 78,6% (цефтриаксон). Как оказалось, приприменении критериев NCCLS длявыявления штаммов, подозрительных на продукцию ESBL(диаметр зон ингибиции вокруг дисков с цефтазидимомЈ 22, с цефтриаксоном Ј 25),вероятная частота продукции этих ферментов не превысилачастоту устойчивых к цефтриаксону штаммов.
Следует отметить, чтоуровень чувствительности E.coli к цефепиму оказалсянемного выше, чем к цефалоспоринам III поколения. Вотличие от амоксициллина/клавуланата хорошую активностьпродемонстрировал защищенный тикарциллин. Все изученныештаммы оказались полностью чувствительны ккарбапенемам.
Изаминогликозидов наибольшая устойчивость былапродемонстрирована у гентамицина(37,5%).Чувствительность к ципрофлоксацину оказалась науровне цефалоспоринов III поколения.
Klebsiella pneumoniae. Устойчивостьклебсиелл определяется наличием у большинства штаммовхромосомных b-лактамаз класса А, которые при естественномуровне их продукции могут быть подавлены имеющимисяингибиторами. При синтезе ферментов на естественномуровне клебсиеллы демонстрируют хорошую чувствительностьк цефалоспоринам III поколения. Основной же причинойустойчивости к указанной группе препаратов являетсяпродукция ESBL [6].
В проведенном исследовании нами была выявлена высокаячастота устойчивости бактерий к цефалоспоринам IIIпоколения (67,8-85,7%). Однакочастота вероятной продукции ESBL оказалась еще выше исоставила 96,4%. Устойчивых же к цефепиму штаммов былообнаружено 35,7%. Почти все исследованные бактерии(85,7%) оказались устойчивы к амоксициллину/клавуланату,в отличие от которого тикарциллин/ клавуланат оказалсяболее активным (32% устойчивых штаммов). Все выделенныештаммы были чувствительны к карбапенемам.
Высокий уровеньустойчивости был обнаружен к группе аминогликозидов(57,1% - гентамицин, 82,1% - нетилмицин), а также кципрофлоксацину (53,6%).
Enterobacter, Serratia,Citrobacter, Morganella spp. Данныемикроорганизмы имеют общие механизмы резистентности кбета-лактамным антибиотикам за счет наличияиндуцибельных хромосомных b-лактамазкласса С, которые способны разрушать бета-лактамныеантибиотики за исключением цефалоспоринов IV поколения икарбапенемов. Чаще всего это происходит на фоне лечениятяжелых инфекций цефалоспоринами III поколения за счетиндуцирования гиперпродукции хромосомных b-лактамаз.
Наибольший уровень устойчивости исследованных штаммовсреди всех бета-лактамов наблюдался к цефтриаксону(23,8%) и амоксициллину/клавуланату (52,4%). В светеизвестного представления о роли гиперпродукциихромосомных b-лактамаз вполне очевиден факт 100%чувствительности изученной группы бактерий к цефепиму икарбапенемам, равно как и преимущество цефалоспоринов IVпоколения, в данном случае - цефепима, в терапииинфекций, вызванных представленными патогенами.
Активность препаратовгруппы аминогликозидов и ципрофлоксцина сохранялась навысоком уровне (81-100%).
Proteus mirabilis практически не продуцируетхромосомных b-лактамаз, что и проявилось полнойчувствительностью 3 исследованных штаммов кантибиотикам, включенным в данную работу.
Proteus vulgaris обладает b-лактамазойкласса А и продуцирует плазмидные b-лактамазы,что отразилось на его устойчивости к цефалоспоринам I-IIпоколения. Полученная в ходе исследования высокаячастота устойчивости к цефтриаксону (66%) может бытьобусловлена возможным наличием ESBL, которые могут бытьобнаружены как у P.vulgaris, так и у P.mirabilis [7]. Чувствительность к цефепимуданных штаммов оказалась более значительной.Устойчивости к карбапенемам и ципрофлоксацинузафиксировано не было.
Неферментирующие бактерииPseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. иChryseobacterium meningosepticum. Перечисленыебактерии объединяет значительное многообразие инедостаточная изученность механизмов устойчивости,которые обусловлены продукцией различных хромосомных иплазмидных b-лактамаз, проницаемостью структурныхкомпонентов микробной клетки и динамикой попавших в нееантибиотиков.
Трудность проведенного исследования заключалась также втом, что для Chryseobacterium meningosepticumдиско-диффузионный метод недостаточно стандартизован иполученные данные приведены нами в порядке дискуссии одиагностической ценности теста в клинике. Необходимоотметить актуальность определения чувствительности куказанным бактериям, учитывая продукцию имиметалло-b-лактамаз [8], гидролизующих карбапенемы.
Как следует изполученных данных, наибольшая частота устойчивости вэтой группе бактерий отмечена к цефтриаксону (73%).Высока устойчивость и к цефтазидиму (40,5%) -традиционному препарату в стандартной терапии инфекций,обусловленных неферментирующими бактериями, и к цефепиму(29,7%). Однако, если рассмотреть отдельно наиболеечасто встречающийся на практике возбудитель - P.aeruginosa, то можноувидеть почти двукратное (16,6%) снижение устойчивых кцефепиму штаммов в отличие от цефалоспоринов IIIпоколения.
Наибольшего внимания заслуживает факт увеличения частотыштаммов, устойчивых к карбапенемам (45-48%!), которые донедавнего времени считались препаратами выбора прилечении тяжелых инфекций, вызванных полирезистентнымиштаммами бактерий.
Отмечено снижение чувствительности микроорганизмов кципрофлоксацину (71%) и даже к аминогликозиднымантибиотикам, включая амикацин (71%).
Проведенные исследования показали,что цефалоспорин IV поколения цефепим продемонстрировалболее высокую активность в отношении клиническихштаммов грамотрицательных бактерий, чем цафалоспориныIII поколения. Так, из 100 исследованных штаммов 53%оказались резистентными к цефотаксиму, 43 - кцефтазидиму и только 24% - к цефепиму. По этомупоказателю цефепим оказался близок к карбапенемам (20%тестированных штаммов были резистентны к имипенему и 21%- к меропенему).
Цефепим продемонстрировал высокую активность в отношенииP.aeruginosa посравнению с цафалоспоринами III поколения. Из 18тестированных штаммов 14 (77,8%) были чувствительны кцефепиму, 11 (61%) - к цефтазидиму и ни одного - кцефотаксиму.
Цефепим уступил карбапенемам в активности по отношению к28 гемокультурам K.pneumoniae . Все они быличувствительны к имипенему и меропенему, 12 (42,6%) - кцефепиму, 4 (14,3%) - к цефтазидиму и 3 (10,7%) - кцефатоксиму.

ЗаключениеПолученные нами данные согласуются с последнимиданными литературы. Цефепим характеризуется болеевысокой, чем цефалоспорины III поколения, активностью вотношении клинически значимых штаммов грамотрицательныхбактерий, выделенных от пациентов детских отделенийреанимации и интенсивной терапии. Внедрение цефепима вклиническую практику под контролем бактериологическойчувствительности позволит расширить возможности терапиитяжелых инфекций, вызванных полирезистентнымиграмотрицательными бактериями. Литература
1. Pina P, Pangon B, Rio Y, ChardonH, Lallali AK, Allouch PY, Antibiotic sensitivity ofenterobacteria in intensive care units, Pathol Biol(Paris) 2000 Jun-48(5):485-9.
2. Ramphal R, HobanDJ, Pfaller MA, Jones RN, Comparison of the activity oftwo broad-spectrum cephalosporins tested against 2,299strains of Pseudomonas aeruginosa isolated at 38 NorthAmerican medical centers participating in the SENTRYAntimicrobial Surveillance Program, 1997-1998. DiagnMicrobiol Infect Dis 2000 Feb-36(2):125-9.
3. Reisner B.S., WoodsG.L., Thomson R.B. et al. Specimen Processing. In Manualof Clinical Microbiology/eds Murray P.R., Baron E.J.,Pfaller M.A. et al. 7th ed., Washington, 1999-64-104.
4. NationalCommittee for Clinical Laboratory Standarts. PerfomanceStandarts for antimicrobial susceptibility testing-Ninth informational Suppl., M100-S9. 1999- 19: 1.
5. Saurina G., QualeJ.M., Manikal V.M. et al. Antimicrobial resistance inEnterobacteriaceae in Brooklyn, NY: epidemiology andrelation to antibiotic usage patterns. J AntimicrobChemother 2000 Jun- 45(6): 895-8.
6. Babini G.S., Livermore D.M.Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp.collected from intensive care units in Southern andWestern Europe in 1997-1998. J Antimicrob Chemother 2000Feb- 45 (2): 183-9.
7. Chanal C., Bonnet R., De Champs C. Et al. Prevalenceof beta-lactamases among 1,072 clinical strains ofProteus mirabilis: a 2-year survey in a Frenchhospital.Antimicrob Agents Chemother 2000 Jul- 44 (7):1930-5.
8. WoodfordN, Palepou MF, Babini GS, Holmes B, Livermore DMCarbapenemases of Chryseobacterium (Flavobacterium)meningosepticum: distribution of blaB andcharacterization of a novel metallo-beta-lactamase gene,blaB3, in the type strain, NCTC 10016. Antimicrob AgentsChemother 2000 Jun- 44 (6): 1448-52.

В.А. Курчавов*, А.В. Бирюков**, Е.Л. Рогатина*, Е.Н. Крутских*

Лаборатория клинической микробиологии детской городской клинической больницы № 13 им. Н. Ф. Филатова * и Академгруппа академика РАМН Ю. Ф. Исакова**, Москва.

Проблема нозокомиальных инфекций дляпедиатрических отделений реанимации и интенсивнойтерапии не теряет своей актуальности. Особенно остро онастоит у больных, требующих длительного реанимационногопособия, и как следствие, продолжительных курсовантибактериальной терапии. Для некоторых категорийреанимационных больных сроки пребывания в отделениимогут исчисляться несколькими неделями и даже месяцами.Именно эти пациенты составляют одну из групп риска поразвитию системных инфекционных осложнений, вызванныхнозокомиальной микрофлорой, в том числеполирезистентными штаммами грамотрицательныхбактерий.
Данныелитературы и наши собственные наблюдения указывают назначительные трудности в выборе адекватнойантибактериальной терапии при инфекциях, вызванныхполирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий,такими как - Pseudomonasaeruginosa или Klebsiellapneumoniae. Для терапии этих инфекций в условиях детскойреанимации реально могут быть использованы цефалоспориныIII поколения, аминогликозиды и карбапенемы. Возможностьиспользования фторхинолонов в детской практике сильноограничена. Вместе с этим при назначении терапииконкретным пациентам приходится учитывать потенциальнуютоксичность аминогликозидов, значительную вероятностьрезистентности к цефалоспоринам III поколения и высокуюкурсовую стоимость карбапенемов.
В этих условиях появление вклинической практике новых антибактериальных препаратов,активных в отношении полирезистентных штаммовграмотрицательных бактерий, представляет огромныйинтерес. Одним из таких препаратов является цефепим -новый цефалоспорин IV поколения.
Последние данные литературы указываютна более высокую активность цефепима по сравнению сцефалоспоринами III поколения в отношенииэнтеробактерий, выделенных от пациентов отделенийинтенсивной терапии. Так, в работе P.Pino на большомматериале (1113 штаммов энтеробактерий, выделенных за 6мес в 18 отделениях интенсивной терапии во Франции) былопоказано, что 35% выделенных штаммов были устойчивы кцефотаксиму, 26% - к цефтазидиму и только 16% - кцефепиму [1].
Таблица 1. Источники выделения клинических штаммовграмотрицательных микроорганизмов
МатериалКоличество образцов
Кровь34
Ликвор7
Аспират изтрахеи25
Раневое отделяемое6
Моча28
Всего&hellip-100

Таблица 2.Видовой состав грамотрицательных бактерий,последовательно выделенных из детских отделенийреанимации и интенсивной терапии

МикроорганизмыКоличествоштаммов
Escherichia coli14
Klebsiellapneumoniae28
Enterobacter spp.8
Serratia spp.3
Proteus spp.6
Morganella morganii2
Citrobacterfreundii2
Pseudomonasaeruginosa18
Acinetobacter spp.13
Chryseobacteriummeningosepticum6
Всего&hellip-100

Таблица 3.Сравнительная активность цефепима invitro

<

Похожее