Цефалоспорины iv поколения в лечении тяжелых инфекций у детей

В последние годы цефалоспориновыеантибиотики занимают лидирующие позиции в клинической практике,особенно в лечении тяжелых инфекций различной локализации (пневмония,менингит, перитонит, сепсис), в том числе в педиатрии и неонатологии.

Почему нужны цефалоспорины IVпоколения?

Неоправданно широкоеи бесконтрольное применение цефалоспоринов III поколения привелов конечном итоге к появлению резистентных госпитальных штаммов,что и стало единственным, но очень серьезным ограничением в использованииэтой группы антибиотиков. Развитие устойчивости связано с продукциейбактериями плазмидных b-лактамаз расширенногоспектра, а также гиперпродукцией хромосомных b-лактамаз, способных инактивировать цефалоспориныIII поколения. Появление и накопление таких штаммов наиболее вероятнов отделениях, где по тяжести состояния более 70-80% пациентовполучают антибиотики, например, отделения интенсивной терапиии реанимации, детские онко-гематологические отделения и отделениягнойной хирургии. Кроме "обычных" энтеробактерий и синегнойнойпалочки при микробиологическом мониторинге в таких отделенияхвыявляются штаммы Enterobacter cloacae, Enterobacteraerogenes, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae и др. с множественной антибактериальной устойчивостью,гиперпродуценты b-лактамаз. На фоне лечения цефалоспоринами III поколения,при элиминации чувствительных микроорганизмов, происходит не толькоселекция этих штаммов на слизистых оболочках, но и их вовлечениев инфекционный процесс (локальный или генерализованный). В случаеразвития бактериемии, пневмонии или менингита, вызванного этимиэнтеробактериями, будут неэффективны традиционные схемы терапиина основе цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон,цефтазидим), даже в комбинациях с аминогликозидами (гентамицин,амикацин) или фторхинолонами (ципрофлоксацин). В таких ситуацияхсвоевременное применение цефалоспоринов IV поколения не толькопоказано, но может оказаться жизнеспасающим.

Таблица 1. Сравнительная активностьin vitro некоторых антибиотиков в отношении трех видов грамотрицательныхбактерий в детских отделениях интенсивной терапии Москвы

Особенности антибактериальногоспектра цефепима

В клиническойпрактике известны два цефалоспорина IV поколения - цефепим и цефпиром.Подробная характеристика этих антибиотиков представлена в обзорахС.В.Яковлева [1]. В 1999 г. цефепим разрешен в России для примененияв педиатрической практике, поэтому основное внимание в даннойстатье будет уделено именно этому препарату. Особенности структурыцефемового ядра цефепима обусловливают более выраженное действиена грамотрицательные бактерии и придают устойчивость к действиюb-лактамазлюбого типа.
Таблица 2. Основные публикации по изучению эффективности цефепимав педиатрии

Спектр активностицефепима представляет собой совокупность спектров цефалоспориновI и II поколений в отношении грамположительных бактерий и цефалоспориновIII поколения в отношении грамотрицательных бактерий. Он охватываетсемейства Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilusinfluenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp, Acinetobacterspp., метициллинчувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококкии некоторые анаэробы.
После широкого внедрения в клинику антисинегнойныхb-лактамов, современных аминогликозидов, фторхинолонов икарбапенемов проблема госпитальных инфекций, вызванных Pseudomonasaeruginosa, казалось, несколькоотступила. Но в стационарах возникли новые трудности, которыенеобходимо преодолевать: это резистентность других грамотрицательныхбактерий, а также суперинфекции, вызванные множественноустойчивымистафилококками и энтерококками.
Таблица 3. Рекомендуемые комбинации цефепима с другими антимикробнымипрепаратами при эмпирической терапии сепсиса, септического шокаи полиорганной недостаточности у детей

Сегодня средипроблемных микроорганизмов все чаще указываются некоторые энтеробактериис "безобидными" названиями (Enterobacter spp., Serratiaspp. и др.) или неферментирующие бактерии (Acinetobacterspp), характеризующиеся множественнойустойчивостью к антибиотикам из-за наличия плазмидных b-лактамаз расширенного спектра и гиперпродукции хромосомныхb-лактамаз. Такие микроорганизмы-гиперпродуценты с легкостьюразрушают почти все b-лактамные антибиотики. Противостоять им могут лишь цефалоспориныIV поколения и карбапенемы. Микробиологическое исследование, проведенноенами в 1998 г., включало 100 последовательно выделенных штаммовграмотрицательных бактерий в детских отделениях интенсивной терапииМосквы. При сравнительном изучении антибиотикочувствительностиin vitro цефалоспорины IV поколения, особенно цефепим, показалинесомненные преимущества перед цефалоспоринами III поколения -цефотаксимом и цефтазидимом. Более того, оказалось, что в отношенииP.aeruginosa цефепим in vitro более активен, чем многие препаратырезерва, такие как карбапенемы и фторхинолоны (табл.1) [2].Присравнительном изучении чувствительности штаммов бактерий, выделенныхиз крови, цефепим оказался в 2-4 раза активнее, чем цефтазидим[3].
Цефепим проявил высокую активность в отношениивсех энтеробактерий. Что касается неферментирующих грамотрицательныхбактерий - в отношении ацинетобактера цефепим уступил лишьимипенему, а в отношении синегнойной палочки проявил сравнимуюактивность с азтреонамом, ципрофлоксацином и аминогликозидами[4]. Таким образом, теоретически замена традиционных b-лактамов (полусинтетических пенициллинов, уреидопенициллинови цефалоспоринов I, II, III поколений) на цефалоспорин IV поколенияпозволила бы справиться с проблемой селекции и накопления опасныхэнтеробактерий.
Этот тезис нашел подтверждение на практике вдетальном исследовании, проведенном коллегами из Бельгии в ГематологическомЦентре на протяжении 4 лет. При эмпирической терапии лихорадкиу пациентов с нейтроненией на фоне рутинного использования цефтазидимав комбинации с ванкомицином в этом Центре уровень резистентностиэнтеробактерий к цефтазидиму достиг 75%, что влекло за собой необходимостьиспользования различных препаратов резерва в возрастающих количествах.С целью прервать порочный круг селекции индуцибельных штаммов-гиперпродуцентовb-лактамаз в данном Центре было принято решение осуществитьротацию в антибактериальной политике: отказаться от цефалоспориновIII поколения, заменив их на цефепим, который по показаниям использоватьв комбинации с амикацином. По итогам 3 - 4-летнего мониторингапоказано значительное оздоровление эпидемиологической обстановкив Центре: достоверно снизился уровень резистентности, причем нетолько к цефтазидиму, но и к другим антибиотикам (амикацину, ко-тримоксазолу,ципрфлоксацину и др.), уменьшился расход дорогостоящих гликопептидов.Авторы сделали важный вывод о возможности управления резистентностьюбактерий, разумно модифицируя режимы антибактериальной терапиив отделениях высокого риска [5].
Активность цефепима in vitro в отношении обычныхстафилококков достаточно высока (более 98% чувствительных штаммов),а в отношении метициллинрезистентных (MP) стафилококков существенноразличается в зависимости от видов бактерий. Так, чувствительностьMP коагулазоотрицательных стафилококков (например, S.epidermidis) к цефепиму может достигать 75%, в то время как MP штаммыS.aureus более чем в 90% устойчивы к цефалоспоринам IV поколения[6]. С учетом сказанного риск развития стафилококковых суперинфекцийпри лечении цефепимом значительно ниже, чем при лечении цефалоспоринамиIII поколения, что является определенным преимуществом препарата.Тем не менее принято считать, что при инфекциях, вызванных метициллинрезистентнымстафилококком, цефепим не обладает достаточной эффективностью,поэтому в отделениях с высоким уровнем стафилококковых суперинфекцийцефепим нужно комбинировать с препаратами антистафилококковогорезерва (парентеральные гликопептиды: ванкомицин или тейкопланин,а также пероральные препараты фузидин, рифампицин, ко-тримоксазол).
Активность цефепима в отношении Enterococcusfaecalis недостаточна для того, чтобы рассматривать его в качествелечебного препарата, однако она выше, чем у цефалоспоринов IIIпоколения, что снижает риск развития энтерококковых суперинфекций,характерной для всех остальных цефалоспоринов, а это очень важно,особенно при необходимости длительных курсов антибактериальнойтерапии. Так, например, у пациентов с фебрильной нейтропениейпри сравнении нескольких антибактериальных режимов было показано,что потребность в добавлении гликопептидов реже возникала у пациентов,получающих монотерапию цефепимом по сравнению с комбинированнымирежимами (цефтазидим+амикацин или пиперациллин+гентамицин) [7].
Обобщая сказанное о спектре антибактериальнойактивности цефепима, необходимо подчеркнуть наиболее важные моменты:
* Благодаря устойчивости к b-лактамазам, в том числе и расширенного спектра, он сохраняетактивность в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринамIII поколения, что многократно подтверждено результатами клиническихисследований.
* В отношении грамотрицательных бактерий активностьцефепима сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов,что обусловливает его эффективность при грамотрицательных инфекциях,особенно в отделениях интенсивной терапии.
* При лечении анаэробных инфекций брюшной полостии неклостридиальной анаэробной инфекции ран, при которых средианаэробов лидирует Bacteroides fragilis, цефепим необходимо комбинироватьс метронидазолом.
* При использовании цефепима можно ожидать сниженияриска энтерококковых и стафилококковых суперинфекций.

Особенности фармакокинетики идозирования у детей

С начала 90-хгодов опубликовано немало работ по изучению эффективности цефепимау детей самого разного возраста [8, 9, 10]. Показаниями к применениюбыли тяжелые бактериальные инфекции различной локализации. Наиболеесерьезные исследования посвящены детальному анализу фармакокинетикицефепима у детей при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС),мочевыводящих путей, сепсисе, как правило, после предшествующейантибиотикотерапии. Более половины пациентов, описанных в этихисследованиях, принадлежат к младшей возрастной группе - это детив возрасте менее 2 лет (табл. 2).
Опыт применения в педиатрии позволяет прокомментироватьобщие фармакокинетические характеристики цефепима: у детей периодполувыведения препарата немного короче, чем у взрослых (1,7 против2,2 ч)- объем распределения больше (0,35 л/кг против 0,21 л/кгу взрослых), а клиренс ускорен (3,1 мл/мин/кг против 1,5 мл/мин/кгу взрослых). Однако было показано, что у детей, независимо отвозраста, поддержание доз цефепима в концентрациях, превышающихМПК для наиболее важных патогенов, требует такой же частоты введенияпрепарата, что и взрослым, т.е. дважды в сутки. Данные о стабильностиконцентрации цефепима на протяжении более 12 ч после введенияу детей от 2 лет и старше являются обоснованием достаточностидозы 50 мг/кг дважды в день с интервалом 12 ч (суточная доза 100мг/кг) для микроорганизмов с МПК, не превышающей 8 мг/л. [9],что распространяется на большинство клинически значимых патогенов.
При сравнении внутривенного и внутримышечноговведения цефепима показано, что у детей фармакокинетические показателивыравнивались уже после первых 30 мин от момента инъекции. Исследованияпредставляют собой надежный фундамент для оптимального дозированияцефепима 50 мг/кг с интервалом 12 ч (100 мг/кг в сутки) при лечениивсех инфекционных заболеваний в педиатрии, кроме заболеваний ЦНС.При менингите у детей в возрасте от 2 мес до 15 лет после детальныхфармакокинетических исследований оптимальной принята доза цефепима50 мг/кг трижды в день, с интервалом 8 ч, т.е. суточная доза 150мг/кг, разделенная на 3 введения. Цефепим хорошо проникает черезгематоэнцефалический барьер и при таком режиме дозирования обеспечиваетв цереброспинальной жидкости концентрации, достаточные для подавленияроста грамположительных (S.pneumonia, S.agalactia, S.aureus) и грамотрицательных (H.influenzae, E.coli, K.pneumoniae,P.aeruginosa) бактерий - потенциальныхвозбудителей менингита [12]. Важно напомнить, что, как и при другихантибактериальных режимах терапии менингита, введению антибиотикадолжна предшествовать инъекция дексаметазона в дозе 0,15 мг на1 кг массы тела ребенка [8].

Безопасность цефепима в педиатрии

О высокой безопасностипрепарата цефепим, характерной для всех цефалоспоринов, свидетельствуютрезультаты целенаправленных исследований, проведенных зарубежнымиколлегами, включая исследования препарата у детей разного возраста[8 - 11].
Сравнительные исследования безопасности цефепимаи цефтазидима, проведенные у пациентов высокого риска, имеющихнеблагоприятный фон, сопутствующие заболевания и другие отягощающиефакторы, показали, что побочные эффекты были зарегистрированыу 13,8% больных из группы цефепима и 15,6% - из группы цефтазидима.Наиболее частым побочным эффектом цефепима была головная боль(2,4%), затем тошнота (1,8%), сыпь (1,8%) и диарея (1,7%). Привысоких дозах цефепима клинических признаков гемолиза не наблюдалидаже у пациентов с положительным тестом Кумбса. Одновременныйприем анальгетиков, диуретиков и антикоагулянтов не увеличивалчастоту побочных эффектов. Органотоксических и других опасныхпобочных эффектов (анафилаксия) не было ни у детей, ни у взрослых,ни у лиц старше 65 лет. Таким образом, профиль безопасности цефепимапризнан практически безупречным [12] .
В нашей стране цефепим официально разрешен дляприменения у детей, начиная с возраста 2 мес. Решение принятосовсем недавно, летом 1999 г., поэтому отечественных публикацийоб опыте использования цефепима в педиатрии пока нет. Отсутствиерекомендаций по применению цефепима у новорожденных и недоношенныхне связано с токсичностью или побочными эффектами препарата, аобъясняется лишь недостаточным опытом применения цефепима в неонатологии.Обычно по мере накопления клинических данных, подтверждающих безопасностьпрепарата, решение пересматривается и рекомендации к применениюраспространяются также на новорожденных и недоношенных детей.

Цефепим - рациональное использованиев детских стационарах

1. При госпитализации детейпо поводу инфекций, развившихся вне стационара
Цефепим, безусловно, высокоэффективену детей в качестве стартовой эмпирической терапии инфекций практическилюбой локализации - от пиелонефрита до менингита и сепсиса. Однаковрач с достаточным кругозором, хорошо знакомый с литературой поантибиотикотерапии и имеющий собственный клинический опыт, прекраснопонимает, как важно соблюдать принцип минимальной достаточности,т.е. не назначать новые и резервные антибиотики там, где прекрасноработают традиционные препараты. Это важно и при лечении конкретногобольного, и при планировании политики антибиотикотерапии в объемевсего отделения, стационара. Следует считать недальновидным назначениецефалоспорина IV поколения в случаях, когда, например, эффективныпенициллины или цефалоспорины I, II и III поколений: такая ситуацияпо смыслу идентична пословице: "Стрелять из пушки по воробьям".Принцип минимальной достаточности позволяет продлить сроки эффективногоприменения нового антибиотика в клинике.
Соблюдая принцип минимальной достаточности,следует считать нецелесообразным использование цефалоспориновIV поколения для лечения инфекций средней тяжести и при инфекциях,развившихся вне стационара, так как в этих случаях в инфекционномпроцессе участвуют обычные "домашние" микроорганизмы.
В качестве примера приводим данные, полученныев детской урологической практике. В европейском рандомизированномконтролированном исследовании в 13 странах на базе 39 клиническихцентров цефепим сравнивали с цефтазидимом при лечении пиелонефритау 299 детей (300 случаев) младше 12 лет. Средний возраст больныхсоставил 1,7 -1,8 лет, основными возбудителями были кишечная палочка(88% случаев), протей (5%), синегнойная палочка (2%), клебсиелла(2%). Бактериологическая санация достигнутав 96% случаев в группе цефепима и 94% случаев в группе цефтазидима.По завершении исследования стерильность мочи сохранялась у 86%больных из группы цефипима и 83% больных из группы цефтазидимав течение 4-6 нед. Удовлетворительный клинический эффектдостигнут в 98 и 96% соответственно. Побочные эффекты зарегистрированыу 14 (9%) больных из группы цефепима и 10 (7%) из группы цефтазидима.Исследователи пришли к заключению, что цефипим и цефтазидим одинаковоэффективны и безопасны для лечения пиелонефрита в педиатрическойпрактике [10].
Другое сравнительное исследование эффективностицефепима в лечении бактериальных менингитов в педиатрической практикебыло проведено в 1991-1993 гг. совместными усилиями педиатрическихклиник Техасского университета (Даллас, США) и Панамы. Препаратомсравнения был цефалоспорин III поколения цефотаксим. В исследованиевключены 90 детей с менингитом, 43 лечились цефепимом, 47 - цефотаксимом.Из 90 больных 43 были рандомизированы в группу цефепима, 47 -в группу цефотаксима. Обе группы детей были сравнимы по возрасту,этиологии, длительности заболевания, анамнезу, а также тяжеститечения. Клинический ответ, сроки стерилизации ликвора, осложнения,выраженность токсических реакций и длительность стационарноголечения были идентичны. Концентрацияцефепима в цереброспинальной жидкости превышала МПК для большинствавыделенных возбудителей менингита в 55-95 раз. Возбудители выделеныиз ликвора у 84% больных: 61% - H. influenzae,18% - N. meningitidis, 13% - S. pnеumoniae, 8% - другие бактерии.В группе цефепима неврологические и аудиологические осложненияотмечены у 16% больных, в группе цефотаксима - у 15% (обследованиебольных проводилось через 2 и 6 мес после окончания терапевтическогокурса). Побочные эффекты - диарея, сыпь - отмечены у 18% больных в группе цефепима и 23% -в группе цефотаксима. Суперинфекция (кандидоз) развилась у 1 (3%)больного из группы цефепима и у 3 (7%) - из группы цефотаксима-эозинофилия - у 8 и 2% больных соответственно. Общая смертностьв этом исследовании составила 6,7%. По результатам исследованиябезопасность и эффективность цефепима сравнимы с таковыми дляцефотаксима. Для выяснения факта снижения смертности при менингитена фоне лечения цефепимом необходимо исследование с участием 16000 больных [8].
Таким образом, оба исследования, проведенныеу детей при инфекциях, развившихся вне стационара (уроинфекции,бактериальный менингит), не выявили значимых преимуществ цефепимапо сравнению с цефалоспоринами III поколения, но позволили продемонстрироватьхорошую переносимость и безопасность нового антибиотика цефепима,сопоставимую с традиционными цефтазидимом и цефотаксимом.
Назначение цефалоспоринов IV поколения, в частности,цефепима, при инфекциях, развившихся вне стационара, наиболееоправдано в тех случаях, когда пациент по тяжести состояния сразупоступает в отделение интенсивной терапии. При использовании цефалоспориновIV поколения в отделении интенсивной терапии можно ожидать сниженияриска селекции полирезистентных грамотрицательных бактерий с гиперпродукциейb-лактамаз и снижение риска энтерококковыхсуперинфекций у пациентов. Эти два фактора, способствующие улучшениюэпидемиологической ситуации, крайне важны для любого детскогоотделения интенсивной терапии, где получают лечение пациенты самоговысокого риска.

2. При госпитальных инфекциях
При лечении детей с инфекционными заболеваниямии осложнениями, развившимися в стационаре на фоне основного заболевания,цефепим безусловно имеет преимущества перед цефалоспоринами IIи III поколений. Эти преимущества тем больше, чем более "богатый"антибактериальный анамнез имеет пациент, так как на фоне предшествующейантибактериальной терапии вероятность инфицирования больного полирезистентнымигоспитальными грамотрицательными бактериями возрастает. При госпитальныхинфекциях цефепим даже в монотерапии может оказаться более эффективным,чем стандартные комбинации других b-лактамных антибиотиков с аминогликозидами.
3. При тяжелом сепсисе, в том числе с полиорганнойнедостаточностью
При генерализованном септическом процессе мычаще имеем дело с ассоциацией микроорганизмов: в условиях грубыхнарушений защитных систем самые разные условно-патогенные бактериив организме ребенка получают возможность чрезмерного размноженияне только на слизистых оболочках, но и в крови, и тканях, чтопроявляется (или не проявляется) формированием различных гнойно-воспалительныхочагов. Нередко в крови и органах удается зафиксировать ассоциацииграмположительных кокков с грамотрицательными бактериями, аэробовс анаэробами. На фоне антибиотикотерапии элиминация одних бактерийприводит к быстрой селекции других - клиницист вынужден документироватьсмену возбудителя. Как правило, терапия сепсиса приводит к успеху,если на какой-то период рациональный подбор антибиотиков позволяетне просто элиминировать какой-то определенный вид микроорганизмов,а минимизировать количество всех потенциальных патогенов, "разгрузив"иммунную систему, что создает условия для восстановления адекватногоответа. Именно поэтому присепсисе не просто популярны, а жизненно обоснованы комбинированныережимы антибиотикотерапии.
В подавляющем большинстве случаев сепсис невозникает самостоятельно и молниеносно, а развивается на фонекакого-то другого заболевания как результат неадекватной терапии.В последние годы все чаще приходится сталкиваться со случаями,когда сепсис развивается после предшествующей терапии пенициллинамиили цефалоспоринами I, II, III поколений в комбинации с аминогликозидами.Какую роль в таких случаях могут сыграть цефалоспорины IV поколения?Крайне важную - причем и в случае доминирования полирезистентнойграмотрицательной флоры, и в случае сепсиса с лидирующей грамположительноймикрофлорой.
В первой ситуации - при так называемом грамотрицательномсепсисе - цефепим наиболее рационально использовать в комбинациис аминогликозидами - нетилмицином или амикацином. У детей со стафилококковымили энтерококковым сепсисом основной препарат - гликопептид (ванкомицинили тейкопланин) необходимо сочетать с цефепимом для защиты отсопутствующей полирезистентной грамотрицательной флоры.
При полиорганной недостаточности, когда рискпобочного нефротоксического действия аминогликозидов может превыситьих ожидаемую эффективность, рекомендуется комбинация цефепимас фторхинолонами, которая может оказаться жизнеспасающей, в томчисле у детей. У детей с хирургической патологией важно своевременнооценить участие анаэробных бактерий в септическом процессе и добавитьв схему лечения метронидазол. Эмпирически метронидазол включаетсяв терапию во всех случаях абдоминального сепсиса (перитонит, абсцессыбрюшной полости, кишечные свищи), при глубоких нагноительных процессахгрудной клетки (медиастинит, перфорация пищевода, эмпиема плевры),при разрывах внутренних органов, гематомах, абсцессах мозга идр. В табл. 3 представлены рекомендации по комбинированному применениюцефалоспоринов IV поколения.
Безусловно, лечение таких детей должно проводитьсяпод микробиологическим контролем не реже 2 раз в неделю- своевременнаяцеленаправленная коррекция режимов антибиотикотерапии в зависимостиот данных мониторинга значительно повышает шансы спасения больного. ЗаключениеАрсенал антибактериальных препаратов, разрешенныхдля применения у детей, пополнился новым антибиотиком - цефалоспориномIV поколения цефепимом. Препарат крайне важен для лечения детейс тяжелыми инфекциями, особенно в случае выделения грамотрицательныхполирезистентных микроорганизмов с чувствительностью к цефепиму.Использование цефепима для эмпирической терапии показано у детей с неэффективностью предшествующего лечениядругими b-лактамными антибиотиками, так как цефепим активен в отношениигоспитальных штаммов-гиперпродуцентов b-лактамаз расширенного спектра.Цефепим целесообразно включить в формуляр антибиотиков длядетских отделений интенсивной терапии, так как в настоящеевремя по степени эффективности и безопасности может рассматриватьсякак высокоэффективный антибиотик у детей с самыми тяжелыми проявлениямисепсиса, в том числе с септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Литература:
1. Яковлев С.В. Цефепим - цефалоспориновый антибиотик4-го поколения- Антибиотики и химиотерапия, 1999- 44(7): 32-7.
2. VostricovaT.Yu, Beloborodova N.V., KurchavovV.A. In vitro activity of Cefepime and otherantimicrobials against gram-negative bacteria. J Chemother April1999- 11(suppl.2): 107.
3. Quadri SM., Cunha BA., Ueno Y., AbumustafaE., et al: Activity of cefepime against nosocomical blood cultureisolates- J Antimicrob Chemother 1995 Sep- 36(3): 531-6.
4. Sofianou D., Tsoufla S., Kontodmou L., PolydorouF., Malaka E.: Comparative in vitro activity of cefepime againstnosocomical isolates. J. Chemother, Oct 1997- 9(5): 341-6.
5. Mebis J., Goossens H., Bruyneel P. et al.Decreasing antibiotic resistance of Enterobacteriaceae by introducinga new antibiotic combination therapy for neutropenic fever patients.Leukemia, 1998- 12: 1627-9.
6. Hancock RE, Bellido F. Antibacterial in vitroactivicy of fourth generation cephalosporins. J.Chemoherapy 1996-8(Suppl.2): 31-6.
7. Ramphal R., Gulcap R., Rotstain C. et al.Clinical expirience with single agent and combination regimensin the management of infection in the febrile neutropenic patient.Am.J.Med., 1996- 100: 83-9.
8. Saez-Llorens X.,Castano E., Garcia R., BaezC., Perez M., Tejeira F., McCracken GH Jr.: Prospective Randomizedcomparison of cefepime and cefotaxime for treatment of bacterialmeningitis in infants and children- Antimicrob Agents ChemotherApr. 1995- 39(4): 937-40.
9. Reed MD., Yamashita TS., Knupp CK., VeazeyJM. Jr, Blumer JL: Pharmacokinetics of intravenously and intramascularlyadministered cefepime in infants and children- Antimicrob AgentsChemother Aug 1997- 41(8): 1783-7.
10. Schaad UB., Eskola J., Kafetzis D, FishbachM., Ashkenazi S., Syriopoulou V., Boulesteix J., De Pril V., GresJJ, Rollin C.: Cefepime vs. Ceftazidime treatment of pyelonephritis:a European, randomized, controlle study of 300 pediatric cases.European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID) PyelonephritisStudy Group- Paediatr Infect Dis J Jul 1998- 17(7): 639-44.
11. Mustafa M.M. Cefepime versus Ceftazidimein the Empiric Treatment of Febrile Neutropenic Children withMalignancy. In: Febrile Neutropenia /J.A.Klastersky (ed.), 1997-75-6.
12. Neu HC.:Safety of cefepime: a new extended-spectrumparenteral cephalosporin- Am J Med Jun 1996- 24- 100(6A): 68S-75S.