Хирургия цефоперазон цефалоспориновый антибиотик iii поколения.анализ 10-летнего применения в россии при госпитальных инфекциях

В настоящее время цефалоспорины являются наиболее широко применяемыми антибиотикамив химиотерапии бактериальных инфекций в стационаре. Область примененияцефалоспоринов значительно расширилась с внедрением в клиническуюпрактику иминометоксиаминотиазолил-цефалоспо-ринов, названныхцефалоспоринами III поколения. Эти препараты имеют много общихсвойств:
* Более высокую активность in vitro в отношении грамотрицательныхэнтеробактерий, Haemophilus influenzae, гонококков и менингококков,чем у цефалоспоринов I и II поколений.
* Менее выраженную активность in vitro в отношении стафилококков,чем у цефалоспоринов предшествующих поколений.
* Отсутствие клинически значимой активности в отношении энтерококков.
* Умеренную активность in vitro (менее выраженную, чем у цефокситина)в отношении Bacteroides fragilis.
* Благоприятные фармакокинетические свойства и хорошее проникновениев ткани.
Среди цефалоспоринов III поколения наиболее хорошо изученыи щироко применяются в нашей стране четыре препарата: цефотаксим,цефтриаксон, цефоперазон и цефтазидим. Цефоперазон отличаетсяот других препаратов этой группы атипичной фармакокинетикой (выведениемс желчью) и хорошей активностью (в отличие от цефотаксима и цефтриаксона)в отношении Pseudomonas aeruginosa. В кратком аналитическом обзоребудут представлены антимикробная активность, особенности фармакокинетики,область применения и данные клинического изучения цефоперазонав нашей стране.
Антимикробная активность. Цефоперазон является антибиотикомширокого спектра действия, охватывающим грамотрицательные и грамположительныемикроорганизмы (табл. 1). Цефоперазон в относительно низких концентрацияхпроявляет действие в отношении большинства штаммов грамотрицательныхэнтеробактерий (Enterobacteriaceae), включая многие штаммы, резистентныек цефалоспоринам I и II поколений и аминогликозидам. Высокая активностьцефоперазона отмечается в отношении гемофилов и нейссерий. Препаратхарактеризуется активностью в отношении псевдомонад - P. aeruginosaи Pseudomonas spp., а также в отношении Acinetobacter spp. Егоактивность в отношении этих микроорганизмов несколько уступаетцефтазидиму, однако существенно превосходит другие цефалоспориныэтой группы - цефотаксим и цефтриаксон. В отношении стафилококковцефоперазон обладает умеренной активностью, в отношении пневмококков(Streptococcus pneumoniae) и других стрептококков - высокой активностью,в том числе препарат действует на штаммы S. pneumoniae, резистентныек пенициллину. В сравнительных исследованиях in vitro показано,что цефоперазон несколько уступает другим цефалоспоринам III поколенияв отношении Enterobacteriaceae, а в отношении других грамотрицательныхбактерий и грамположительных кокков сопоставим с ними [1].
Особенности фармакокинетики. Цефоперазон, как и другие цефалоспорины,имеет благоприятные фармакокинетические свойства (высокие концентрациив крови и моче, хорошее проникновение в различные органы и ткани,достаточно медленное выведение из организма). В отличие от большинствадругих цефалоспоринов, цефоперазон в больших количествах выводитсяиз организма с желчью.
После внутривенного введения в дозе 2 г максимальные концентрациицефоперазона в крови составляют 232-252 мг/л, а через 6 и 12 ч- 11 и 1,25 мг/л соответственно. Цефоперазон на 70% связываетсяс белками плазмы. Объем распределения препарата составляет 14л, период полувыведения - около 2 ч, причем 30% препарата выводитсяс мочой, а 70% - с желчью. Высокие концентрации цефоперазона достигаютсяв желчи: после внутривенного введения в дозе 2 г максимальныеконцентрации в желчи составляют от 3000 до 3600 мг/л, через 6ч - 960 мг/л, через 10-24 ч - 367 мг/л [2]. Важным является способностьцефоперазона проникать в желчь даже при наличии обструкции желчевыводящихпутей, что не характерно для других антибактериальных средств.
У новорожденных период полувыведения цефоперазона больше, чему детей и взрослых и составляет от 3,5 до 7 ч. У пожилых такженаблюдается увеличение периода полувыведения цефоперазона. У больныхс циррозом печени наблюдается замедление экскреции препарата,в связи с чем при печеночной недостаточности рекомендуется уменьшениесуточной дозы цефоперазона. Так как, цефоперазон выводится преимущественнос желчью, нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетикупрепарата. С клинической точки зрения, очень важно, что у больныхс нарушенной функцией почек даже при терминальной почечной недостаточностине требуется коррекции режима дозирования цефоперазона.
Таблица 1Антимикробная активность цефоперазона in vitro

Высокая	Умеренная	Низкая или отсутствует
Грамположительные микроорганизмы
Streptococcus pneumoniae	Staphylococcus aureus MS1	S. aureus MR2
Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Streptococcus agalactiae	Stahylococcus epidermidis	Enterococcus spp.
Грамотрицательные микроорганизмы
Escherichia coli	Enterobacter spp.	B. cepacia
Proteus spp.	Citrobacter spp.
Klebsiella spp.	Serratia marcescens
Salmonella spp.	Psedomonas aeruginosa
Shigella spp.	Pseudomonas spp.
Haemophilus influenzae	Acinetobacter spp.
N. gonorrhoeae
N. meningitidis
Анаэробные микроорганизмы
Clostridium perfringens	Bacteroides fragilis3
Peptostreptococcus spp.	Bacteroides spp.3
	Fusobacterium spp.3

   1 Штаммы, чувствительные к метициллину
 2 Штаммы, устойчивые к метициллину
   3 Отмечается значительная вариабельность чувствительности

   Клиническое применение. Цефоперазон применяется в России втечение 10 лет и за это время зарекомендовал себя как высокоэффективныйи надежный антибиотик при лечении различных госпитальных инфекций- дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей,интраабдоминальной и гинекологической инфекции, а также инфекцииу больных с нейтропенией.
Результаты клинических исследований цефоперазона при различныхинфекциях, опубликованные в зарубежной литературе, представленыв монографии [1] и научном обзоре [2]. Опубликованные в отечественнойнаучной печати результаты применения цефоперазона составляют лишьнезначительную часть большого клинического опыта использованияпрепарата.
Далее приводятся результаты исследования эффективности цефоперазона,главным образом при госпитальных хирургических инфекциях.
В многопрофильной хирургической клинике цефоперазон применялиу 38 больных по поводу тяжелых гнойно-воспалительных осложнений,возникших в послеоперационном периоде (медиастинит, забрюшиннаягематома, эмпиема плевры, раневая инфекция и др.). Положительныйклинический результат получен у 37 (97,4%) больных [3]. При применениицефоперазона у 49 больных с гнойно-септическими осложнениями послепротезирования клапанов сердца или аортокоронарного шунтированияклиническое выздоровление наблюдали у 88% больных [4]. При лечении12 больных с гнойно-некротическими ранами различного генеза илокализации клиническая эффективность цефоперазона составила 75%,при этом эрадикация микроорганизмов из раны достигнута в 92%.Среди 15 больных с ожоговой инфекцией (у 5 больных площадь ожогасоставляла 40% и более) положительный клинический эффект достигнуту 86,6% больных, а бактериологическая эффективность составила89,5% [5].
Цефоперазон показал высокую эффективность при лечении 45 больныхс гнойно-воспалительными заболеваниями кожи и мягких тканей, брюшнойполости, дыхательных и мочевыводящих путей: выздоровление наблюдалив 73,6% случаев, улучшение - в 22%, отсутствие эффекта - в 4,4%-бактериологический эффект получен в 93,3% случаев [6].
Опубликованы данные об успешном применении цефоперазона у онкологическихбольных. Назначение цефоперазона в суточной дозе 4 - 6 г 12 больнымсо злокачественными новообразованиями, которым была проведенатрансплантация костного мозга в периоде глубокой постцитостатическойаплазии костного мозга и периферической панцитопении, препятствоваловозникновению документированной инфекции в 67% случаев [7]. Цефоперазонпри профилактическом применении у 33 больных, которым была проведенаоперация Вартгейма по поводу рака шейки матки, оказывал болеевыраженное действие по сравнению с карбенициллином (29 больных):послеоперационная лихорадка наблюдалась соответственно в 27,3и 48,3% случаев, инфекция мочевыводящих путей - в 12,1 и 37,9%[8].
Хорошие результаты получены при применении цефоперазона у 35новорожденных детей (из них 12 недоношенных) по поводу различныхинфекций, в том числе пневмонии (28 случаев), гнойного менингита(3), сепсиса (3), перитонита (1). Большинство детей ранее безуспешнолечили другими антибиотиками. Учитывая особую тяжесть состоянияноворожденных, цефоперазон назначали в высоких дозах (90-250 мг/кгв сутки), а у 26 больных препарат применяли в комбинации с аминогликозидами.Клинический эффект получен у 30 (85,7%) детей [9]. В другом исследовании80 новорожденных (из них 30% недоношенных) с пневмонией получалиэмпирически цефоперазон в дозе 100 мг/кг в сутки [10]. Положительныйклинический эффект при применении цефоперазона зарегистрировану 88,5% новорожденных с тяжелой пневмонией и 82,5% со среднетяжелойпневмонией.
Приведенные результаты свидетельствуют о высокой клиническойэффективности цефоперазона у взрослых и детей при лечении различныхсерьезных госпитальных инфекций, в том числе тяжелых. На основанииэтого цефоперазон может быть рекомендован в качестве средства1-го ряда при лечении хирургических инфекций кожи и мягких тканей(в том числе у ожоговых больных), интраабдоминальной инфекции(обычно в сочетании с метронидазолом или клиндамицином), а такжепри инфекциях в отделениях интенсивной терапии у взрослых и детей(в том числе у новорожденных), как правило, в сочетании с амикациномили нетилмицином.
В качестве особого показания для назначения цефоперазона следуетвыделить инфекции печени и желчевыводящих путей (учитывая особенностифармакокинетики препарата), а также инфекции у больных с почечнойнедостаточностью (в том числе терминальной).
Оптимальный режим дозирования цефоперазона при серьезных госпитальныхинфекциях составляет 2 г с интервалом 12 ч (у детей - 50-100 мг/кгс интервалом 12 ч). Доза препарата может быть увеличена до 2-4г с интервалом 8 ч при особо тяжелых инфекциях (например, вентилятор-ассоциированнаяпневмония, абдоминальный сепсис), в том числе при инфекциях, вызванныхP. aeruginosa - в этом случае обязательно сочетание цефоперазонас аминогликозидами.

Фармакоэкономические аспекты При выборе оптимального антибиотика в последние годы всебольшее внимание уделяют вопросам стоимости лечения. Средицефалоспоринов III поколения, применяющихся в нашей стране,цефоперазон в настоящее время имеет наименьший стоимостныйпоказатель. В связи с тем, что, по данным многочисленных контролируемыхсравнительных исследований, все цефалоспорины III поколенияимеют одинаковую клиническую эффективность, данный фармакоэкономическийанализ возможен по типу "минимальной стоимости"(cost minimization), т.е. без учета фактора клинической эффективности.На основании данного анализа стоимость курсового (8-дневное)применение цефоперазона (2 г с интервалом 12 ч) значительноменьше, чем цефтазидима (1 г с интервалом 8 ч) или цефтриаксона(2 г с интервалом 24 ч). Курсовая стоимость лечения цефоперазономи цефотаксимом в рекомендуемой дозе (2 г с интервалом 8 ч)примерноодинакова, однако следует учитывать более высокую активностьцефоперазона в отношении P. aeruginosa и, таким образом, возможностьприменения препарата не только в отделениях общего профиля,но и в отделениях интенсивной терапии.

Литература:

   1. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Комбинированные антибактериальные препараты: ампициллин+ сульбактам (уназин) и цефоперазон + сульбактам (сульперазон).Москва, Pfizer, 1997. - 162.
2. Яковлев В.П. Цефоперазон. Антибактериальнаяактивность, фармакокинетические свойства, клиническое применение.Антибиотики и химиотерапия 1994-39 (8):48-61.
3. Богомолова Н.С., Бронская Л.К.,Сорокина В.И. и др. Цефоперазон в многопрофильной хирургическойклинике. Антибиотики и химиотерапия 1992-37 (8):6-9.
4. Немченко В.И. профилактика и терапияцефоперазоном послеоперационных гнойных осложнений в кардиохирургии.Антибиотики и химиотерапия 1992-37 (8):9-11.
5. Яковлев В.П., Блатун Л.А., КрутиковМ.Г. и др. Опыт применения цефобида (цефоперазона) при леченииинфекций кожи и мягких тканей. Антибиотики и химиотерапия 1994-39(2-3):57-60.
6. Страчунский Л.С., Прохоренков П.И.,Новикова Ю.А. и др. Применение цефоперазона в клинической практике.Антибиотики и химиотерапия 1992-37 (8):19-21.
7. Афанасьев Б.В., Зубаревская Л.С.,Шмидт А.В. и др. Опыт применения цефоперазона у онкологическихбольных после трансплантации костного мозга. Антибиотики и химиотерапия1992-37 (8):14-15.
8. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., ДроноваО.М. и др. Цефоперазон в комбинации с метронидазолом при профилактикепослеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных.Антибиотики и химиотерапия 1992-37 (8):11-13.
9. Бойков С.Г., Мануйлов К.К., ЦинзерлингВ.Ф. и др. Клинической, микробиологическое и фармакологическойисследование цефоперазона у новорожденных [тезисы]. Всесоюзнаяконференция "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальныхинфекций". Тезисы докладов. Москва, 1991-1:68-70.
10. Кудашов Н.И., Зубков В.В. Использованиецефобида для лечения пневмоний у новорожденных. Педиатрия 1998-1:46-49.