Фармакология современное значение цефалоспоринов iv поколения

Второйважный механизм резистентности, обусловливающий снижениеэффективности цефалоспоринов III поколения, связан сгиперпродукцией некоторыми энтеробактериями хромосомныхбета-лактамаз класса С. Феномен гиперпродукции связан смутациями в регуляторных областях генома, приводящих кдерепрессии синтеза фермента. Особое значение этогомеханизма резистентности объясняется тем, что он сдостаточно высокой частотой формируется в процесселечения цефалоспоринами III поколения пациентов стяжелыми госпитальными пневмониями или сепсисом,вызваннымиEnterobacterspp. иSerratiamarcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фонеэлиминации чувствительных микроорганизмов). В настоящеевремя частота штаммовEnterobacter spp. – гиперпродуцентовхромосомных бета-лактамаз и резистентных кцефалоспоринам III поколения в большинстве клиник Европыколеблется от 30 до 60%.
Увеличение частоты продукцииграмотрицательными бактериями различных бета-лактамаз икак результат снижение клинической эффективностицефалоспоринов II и III поколений стимулировали поискновых цефалоспориновых антибиотиков, которые позволилибы преодолеть проблему мультирезистентностиграмотрицательных возбудителей госпитальных инфекций.Этот поиск привел к появлению в середине 90-х годовновых цефалоспориновых антибиотиков, которые былиотнесены к препаратам IV поколения, из которых внастоящее время в клинической практике применяетсяцефепим.
Особенностью химической структуры молекулыцефалоспоринов IV поколения является наличиеодновременно отрицательного и положительного зарядов.Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд.Четвертичный азот циклопентопиридиновой группы несетположительный заряд и придает молекуле биполярнуюструктуру, которая обеспечивает быстрое проникновениеантибиотиков через наружную мембрану грамотрицательныхбактерий и соединение с пенициллинсвязывающими белками,что снижает вероятность их гидролиза бета-лактамазами,локализующимися в периплазматическом пространстве. Крометого, положительный заряд служит проводником молекулыдля нахождения благоприятной позиции в пориновом каналебактериальной клетки.Аминотиазолин-метокси-имино-группа, прикрепленная в 7-мположении цефемового ядра, оказывает более выраженноедействие на грамотрицательные микробы и придаетустойчивость к бета-лактамазам.
Эти свойства цефепима (быстроепроникновение через наружную мембрану бактерий, низкоесродство к бета-лактамазам и эффективное связывание спенициллинсвязывающими белками) обеспечивают ихактивность в отношении грамотрицательных бактерий, в томчисле штаммов, резистентных к цефалоспоринам IIIпоколения.
Крометого, цефепим обладает широким, хорошо сбалансированнымантимикробным спектром, который сочетает активностьцефалоспоринов I–II поколения в отношенииграмположительных бактерий с высокой активностью вотношении грамотрицательных бактерий цефалоспоринов IIIпоколения.
Активность цефепима в отношении грамотрицательныхбактерий не уступает или превышает таковую наиболееактивных цефалоспоринов III поколения (цефотаксима ицефтриаксона) и сравнима с активностью фторхинолонов икарбапенемов. Цефепим, так же как цефтазидим ицефоперазон, проявляет активность в отношенииP.aeruginosa.
Цефепим в большей степени, чемцефалоспорины III поколения, устойчив к гидролизубета-лактамазами, продуцируемыми грамотрицательнымибактериями, в том числе расширенного спектра. Важноесвойство цефепима заключается в том, что он частосохраняет активность даже в отношении штаммов,резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефепимпреодолевает механизм резистентности к цефалоспоринамIII поколения, связанный с гиперпродукцией хромосомныхбета-лактамаз. Имеются сообщения, что замена вбольничных формулярах цефалоспоринов III поколения нацефепим позволяет в короткие сроки уменьшить частотуштаммовEnterobacteriaceae – гиперпродуцентовхромосомных бета-лактамаз (Enterobacter spp., Serratia spp.), резистентных к цефалоспоринамIII поколения, при этом не наблюдается увеличения уровнярезистентности к цефепиму.
Активность цефалоспоринов IVпоколения в отношении стафилококков сравнима сактивностью цефалоспоринов I и II поколений ипревосходит цефалоспорины III поколения. Цефепимвысокоактивен в отношении пневмококков, в том числештаммов со сниженной чувствительностью кпенициллину.
Наиболее важное отличие цефепима от цефалоспориновIII поколения заключается в том, что препарат сохраняетактивность в отношении многих штаммов грамотрицательныхбактерий, устойчивых к препаратам III поколения. Вчастности, это важно дляEnterobacter spp.,Citrobacter freundii,Serratia spp.,Morganella morganii,продуцирующих хромосомные бета-лактамазы класса С,инактивирующих цефалоспорины III поколения, при этомцефепим сохраняет полную клиническую эффективность.Кроме того, в исследованиях in vitro показано, чтоцефепим в меньшей степени, чем цефалоспорины IIIпоколения, подвержен гидролизу плазмидными ESBL,продуцируемыми Klebsiella spp. и E.coli. Имеютсяклинические данные об эффективности цефепима приинфекциях, вызванных ESBL-продуцирующими штаммамиэнтеробактерий, однако для уточнения места препарата приэтих инфекциях требуются дальнейшиеисследования.
В контролируемых клиническихисследованиях показана высокая эффективность цефепимапри лечении различных инфекций в стационаре, в том численаиболее тяжелых – пневмонии у больных,находящихся на ИВЛ, перитонита, сепсиса, фебрильнойнейтропении. В сравнительных исследованиях былопоказано, что цефепим не уступает в клинической ибактериологической эффективности препаратам сравнения(цефтазидиму и имипенему) при лечении пневмонии,перитонита и инфекций в отделениях интенсивнойтерапии.
Второеважное значение цефепима в стационаре заключается виспользовании этого препарата в схемах ротации.Известно, что широкое использование определенныхантибиотиков (в частности, цефалоспоринов III поколения)приводит к быстрой селекции в стационаре устойчивыхштаммов энтеробактерий, что сопровождается снижением ихклинической эффективности. Показано, что периодическаяротация антибиотиков, т.е. временная замена одной группыпрепаратов на другую, замедляет формирование ираспространение устойчивости. В частности, заменацефалоспоринов III поколения на цефепим является однимиз возможных путей ограничения резистентности встационаре, прежде всего в отделениях реанимации иинтенсивной терапии.
Какими в настоящее времяпредставляются перспективы использования цефалоспоринаIV поколения цефепима в клинике?
В первую очередь цефепим показандля эмпирической терапии (при неустановленномвозбудителе) серьезных госпитальных инфекций, учитываяширокий антимикробный спектр и невысокий уровеньрезистентности грамотрицательных бактерий. К такиминфекциям относятся пневмония тяжелого течения, в томчисле у больных, находящихся на ИВЛ, сепсис,интраабдоминальные и гинекологические инфекции(необходимо сочетать с метронидазолом), инфекции вотделении интенсивной терапии, инфекции у онкологическихбольных, инфекции у лихорадящих больных сагранулоцитозом.
Другая важная область примененияцефалоспоринов IV поколения – в случае наличия влечебном учреждении высокого уровня резистентностиграмотрицательных бактерий к цефалоспоринам IIIпоколения, прежде всего Enterobacter spp., Serratia marcescens, а такжедругих Enterobaсteriaceae. Вэтом случае целесообразна замена в больничных формулярахцефалоспоринов III поколения, используемых в качествесредств 1-го ряда эмпирической терапии, на цефалоспориныIV поколения, по крайней мере в отделениях интенсивнойтерапии и реанимации. Это тем более оправдано, чтостоимость суточной дозы цефалоспоринов IV поколения внашей стране сопоставима со стоимостью большинствапрепаратов III поколения. Кроме того, цефепим наосновании результатов контролируемых исследований дажепри тяжелых инфекциях может назначаться в режимемонотерапии (без аминогликозидов), за исключениембольных с нейтропенией (+ амикацин) или смешанныхаэробно-анаэробных инфекций (+ метронидазол).
Такимобразом, цефалоспорины IV поколения являютсявысокоэффективными и перспективными препаратами длялечения госпитальных инфекций и представляетсярациональным более широкое внедрение и использованиеэтих средств в клинической практике.
Цефалоспориновые антибиотики применяются вклинической практике с начала 60-х годов, и за эти годысинтезировано более 50 препаратов этой группы.Цефалоспорины, прежде всего препараты III поколения, внастоящее время занимают ведущее место при лечениигоспитальных инфекций различной локализации. Широкийспектр антибактериальной активности, хорошиефармакокинетические характеристики, низкая токсичность,хорошая сочетаемость с другими антибактериальнымисредствами делают цефалоспорины средствами выбора примногих инфекциях.
В то же время ограничениемприменения цефалоспоринов III поколения является широкоераспространение резистентных к ним штаммовмикроорганизмов в результате продукции бактериямибета-лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна впоследние годы из-за частого применения цефалоспоринов,иногда неоправданного и бесконтрольного.
Грамотрицательные микроорганизмы, прежде всегоэнтеробактерии (Enterobacteriacеaе), являются в настоящеевремя ведущими возбудителями различных инфекций встационаре. Основной механизм устойчивостиэнтеробактерий к цефалоспоринам связан с продукциейбета-лактамаз, так как в составе их хромосом есть гены,кодирующие бета-лактамазы класса А или С. Средиизвестных бета-лактамаз следует выделить несколько групп(см. таблицу).
Наиболее важными в практическомаспекте являются плазмидные бета-лактамазы расширенногоспектра и хромосомные бета-лактамазы класса С. Именно спродукцией многими госпитальными штаммами энтеробактерийэтих бета-лактамаз связано снижение клиническойэффективности цефалоспоринов III поколения, наблюдаемоев последние годы.
Для некоторых микроорганизмов,прежде всего Klebsiellaspp., E.coli, характерна продукция бета-лактамазрасширенного спектра (ESBL), которые инактивируютцефалоспорины III поколения. Частота продукции ESBL уKlebsiella spp. в отделениях интенсивной терапииразличных стационаров Москвы может достигать 50% и выше,что требует пересмотра существующих подходов к стартовойэмпирической терапии. Дополнительные сложности леченияэтих инфекций связаны с тем, что рутинные лабораторныеметоды оценки антибиотикочувствительности часто невыявляют этот механизм резистентности и лабораторияможет выдать врачу неправильный результат. Проблемаосложняется тем, что часто аминогликозиды и фторхинолонытакже клинически не эффективны против штаммовэнтеробактерий, продуцирующих ESBL. В этой связиактуальной задачей является изучение альтернативныхрежимов антибактериальной терапии, в частности,ингибитор-защищенных бета-лактамов, карбапенемов ицефалоспоринов IV поколения.
Характеристика бета-лактамаз Enterobacteriacae

Ферменты

Плазмидныебета-лактамазыширокогоспектра

А

Плазмидные бета-лактамазы расширенногоспектра

Гидролиз цефалоспориновI-III поколения, частично –цефалоспоринов IV поколения- чувствительнык ингибиторам

С

Второйважный механизм резистентности, обусловливающий снижениеэффективности цефалоспоринов III поколения, связан сгиперпродукцией некоторыми энтеробактериями хромосомныхбета-лактамаз класса С. Феномен гиперпродукции связан смутациями в регуляторных областях генома, приводящих кдерепрессии синтеза фермента. Особое значение этогомеханизма резистентности объясняется тем, что он сдостаточно высокой частотой формируется в процесселечения цефалоспоринами III поколения пациентов стяжелыми госпитальными пневмониями или сепсисом,вызваннымиEnterobacterspp. иSerratiamarcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фонеэлиминации чувствительных микроорганизмов). В настоящеевремя частота штаммовEnterobacter spp. – гиперпродуцентовхромосомных бета-лактамаз и резистентных кцефалоспоринам III поколения в большинстве клиник Европыколеблется от 30 до 60%.
Увеличение частоты продукцииграмотрицательными бактериями различных бета-лактамаз икак результат снижение клинической эффективностицефалоспоринов II и III поколений стимулировали поискновых цефалоспориновых антибиотиков, которые позволилибы преодолеть проблему мультирезистентностиграмотрицательных возбудителей госпитальных инфекций.Этот поиск привел к появлению в середине 90-х годовновых цефалоспориновых антибиотиков, которые былиотнесены к препаратам IV поколения, из которых внастоящее время в клинической практике применяетсяцефепим.
Особенностью химической структуры молекулыцефалоспоринов IV поколения является наличиеодновременно отрицательного и положительного зарядов.Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд.Четвертичный азот циклопентопиридиновой группы несетположительный заряд и придает молекуле биполярнуюструктуру, которая обеспечивает быстрое проникновениеантибиотиков через наружную мембрану грамотрицательныхбактерий и соединение с пенициллинсвязывающими белками,что снижает вероятность их гидролиза бета-лактамазами,локализующимися в периплазматическом пространстве. Крометого, положительный заряд служит проводником молекулыдля нахождения благоприятной позиции в пориновом каналебактериальной клетки.Аминотиазолин-метокси-имино-группа, прикрепленная в 7-мположении цефемового ядра, оказывает более выраженноедействие на грамотрицательные микробы и придаетустойчивость к бета-лактамазам.
Эти свойства цефепима (быстроепроникновение через наружную мембрану бактерий, низкоесродство к бета-лактамазам и эффективное связывание спенициллинсвязывающими белками) обеспечивают ихактивность в отношении грамотрицательных бактерий, в томчисле штаммов, резистентных к цефалоспоринам IIIпоколения.
Крометого, цефепим обладает широким, хорошо сбалансированнымантимикробным спектром, который сочетает активностьцефалоспоринов I–II поколения в отношенииграмположительных бактерий с высокой активностью вотношении грамотрицательных бактерий цефалоспоринов IIIпоколения.
Активность цефепима в отношении грамотрицательныхбактерий не уступает или превышает таковую наиболееактивных цефалоспоринов III поколения (цефотаксима ицефтриаксона) и сравнима с активностью фторхинолонов икарбапенемов. Цефепим, так же как цефтазидим ицефоперазон, проявляет активность в отношенииP.aeruginosa.
Цефепим в большей степени, чемцефалоспорины III поколения, устойчив к гидролизубета-лактамазами, продуцируемыми грамотрицательнымибактериями, в том числе расширенного спектра. Важноесвойство цефепима заключается в том, что он частосохраняет активность даже в отношении штаммов,резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефепимпреодолевает механизм резистентности к цефалоспоринамIII поколения, связанный с гиперпродукцией хромосомныхбета-лактамаз. Имеются сообщения, что замена вбольничных формулярах цефалоспоринов III поколения нацефепим позволяет в короткие сроки уменьшить частотуштаммовEnterobacteriaceae – гиперпродуцентовхромосомных бета-лактамаз (Enterobacter spp., Serratia spp.), резистентных к цефалоспоринамIII поколения, при этом не наблюдается увеличения уровнярезистентности к цефепиму.
Активность цефалоспоринов IVпоколения в отношении стафилококков сравнима сактивностью цефалоспоринов I и II поколений ипревосходит цефалоспорины III поколения. Цефепимвысокоактивен в отношении пневмококков, в том числештаммов со сниженной чувствительностью кпенициллину.
Наиболее важное отличие цефепима от цефалоспориновIII поколения заключается в том, что препарат сохраняетактивность в отношении многих штаммов грамотрицательныхбактерий, устойчивых к препаратам III поколения. Вчастности, это важно дляEnterobacter spp.,Citrobacter freundii,Serratia spp.,Morganella morganii,продуцирующих хромосомные бета-лактамазы класса С,инактивирующих цефалоспорины III поколения, при этомцефепим сохраняет полную клиническую эффективность.Кроме того, в исследованиях in vitro показано, чтоцефепим в меньшей степени, чем цефалоспорины IIIпоколения, подвержен гидролизу плазмидными ESBL,продуцируемыми Klebsiella spp. и E.coli. Имеютсяклинические данные об эффективности цефепима приинфекциях, вызванных ESBL-продуцирующими штаммамиэнтеробактерий, однако для уточнения места препарата приэтих инфекциях требуются дальнейшиеисследования.
В контролируемых клиническихисследованиях показана высокая эффективность цефепимапри лечении различных инфекций в стационаре, в том численаиболее тяжелых – пневмонии у больных,находящихся на ИВЛ, перитонита, сепсиса, фебрильнойнейтропении. В сравнительных исследованиях былопоказано, что цефепим не уступает в клинической ибактериологической эффективности препаратам сравнения(цефтазидиму и имипенему) при лечении пневмонии,перитонита и инфекций в отделениях интенсивнойтерапии.
Второеважное значение цефепима в стационаре заключается виспользовании этого препарата в схемах ротации.Известно, что широкое использование определенныхантибиотиков (в частности, цефалоспоринов III поколения)приводит к быстрой селекции в стационаре устойчивыхштаммов энтеробактерий, что сопровождается снижением ихклинической эффективности. Показано, что периодическаяротация антибиотиков, т.е. временная замена одной группыпрепаратов на другую, замедляет формирование ираспространение устойчивости. В частности, заменацефалоспоринов III поколения на цефепим является однимиз возможных путей ограничения резистентности встационаре, прежде всего в отделениях реанимации иинтенсивной терапии.
Какими в настоящее времяпредставляются перспективы использования цефалоспоринаIV поколения цефепима в клинике?
В первую очередь цефепим показандля эмпирической терапии (при неустановленномвозбудителе) серьезных госпитальных инфекций, учитываяширокий антимикробный спектр и невысокий уровеньрезистентности грамотрицательных бактерий. К такиминфекциям относятся пневмония тяжелого течения, в томчисле у больных, находящихся на ИВЛ, сепсис,интраабдоминальные и гинекологические инфекции(необходимо сочетать с метронидазолом), инфекции вотделении интенсивной терапии, инфекции у онкологическихбольных, инфекции у лихорадящих больных сагранулоцитозом.
Другая важная область примененияцефалоспоринов IV поколения – в случае наличия влечебном учреждении высокого уровня резистентностиграмотрицательных бактерий к цефалоспоринам IIIпоколения, прежде всего Enterobacter spp., Serratia marcescens, а такжедругих Enterobaсteriaceae. Вэтом случае целесообразна замена в больничных формулярахцефалоспоринов III поколения, используемых в качествесредств 1-го ряда эмпирической терапии, на цефалоспориныIV поколения, по крайней мере в отделениях интенсивнойтерапии и реанимации. Это тем более оправдано, чтостоимость суточной дозы цефалоспоринов IV поколения внашей стране сопоставима со стоимостью большинствапрепаратов III поколения. Кроме того, цефепим наосновании результатов контролируемых исследований дажепри тяжелых инфекциях может назначаться в режимемонотерапии (без аминогликозидов), за исключениембольных с нейтропенией (+ амикацин) или смешанныхаэробно-анаэробных инфекций (+ метронидазол).
Такимобразом, цефалоспорины IV поколения являютсявысокоэффективными и перспективными препаратами длялечения госпитальных инфекций и представляетсярациональным более широкое внедрение и использованиеэтих средств в клинической практике.