Фармакология моксифлоксацин препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей

С.В. Яковлев, О.И. Мохов

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Фторхинолоны относительно недавноприменяются в клинической практике. Эти препаратыхарактеризуются широким спектром антимикробнойактивности и благоприятными фармакокинетическимисвойствами. Первые препараты этой группы(ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) достаточношироко применяются в клинике при лечении различныхинфекций - мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей,интраабдоминальных и малого таза, кишечных, пневмонии,сепсиса, гонореи. Однако к недостаткам раннихфторхинолонов следует отнести невысокую активность этихпрепаратов в отношении грамположительных бактерий,прежде всего пневмококков и стрептококков, чтоограничивает их применение при внебольничных инфекцияхдыхательных путей.
В последние 5 лет созданы и интенсивно изучаются вклинике препараты нового поколения фторхинолонов,характеризующиеся повышенной активностью в отношенииграмположительных микроорганизмов. Первым препаратомнового поколения фторхинолонов является спарфлоксацин,однако его применение лимитировано проблемамипереносимости (фототоксичность, удлинение интервалаQT), крометого, в настоящее время стали доступными в клиникедругие препараты, превосходящие его по уровнюактивности. К таким препаратам относятся несколькосоединений, находящихся на разных фазах клиническихисследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин,гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин. Препаратмоксифлоксацин в июне 2000 г. был разрешен кклиническому применению в Российской Федерации подторговой маркой &ldquo-Авелокс&rdquo-.
Таблица 1. Активностьмоксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МПК90, мг/л)в отношении клинических штаммов грамположительныхбактерий [4-8]
МикроорганизмМоксифлоксацинЦипрофлоксацин
Staphylococcus aureus MS

0,06

0,5

Staphylococcus aureus MR

2-4

3-64

Staphylococcus epidermidis MS

0,13

1

Staphylococcus epidermidis MR

0,13

1

Staphylococcus haemolyticus

0,13

1

Staphylococcus saprophyticus MS

0,06

0,5

Staphylococcus saprophyticus MR

1

0,5

Streptococcus pneumoniae

0,12-0,25

1-4

Streptococcus pyogenes

0,25

1

Streptococcus viridans

0,25

1-2

Streptococcus agalactiae

0,5

2

Enterococcus faecalis

1-8

2-32

Enterococcus faecium

4

4-16

Listeriamonocytogenes

0,5

1

Corynebacteria spp.

0,25

-

Actinomyces spp.

0,2

0,5

Nocardiaspp.

8

16

Примечание. MS -метициллин-чувствительные штаммы-
MR - метициллин-резистентныештаммы.

Моксифлоксацинхарактеризуется широким антимикробным спектром(грамположительные и грамотрицательные аэробные бактериии анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятнымифармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность,хорошее проникновение в ткани, длительный периодполувыведения), позволяющими дозировать препарат 1 раз всутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезныхнежелательных явлений, отмеченных при применении другихфторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность,судороги, удлинение интервала QT).

Таблица 2.Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro(МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммовграмотрицательных бактерий [4-6, 8, 21]

Микроорганизм

Моксифлоксацин

Ципрофлоксацин

Neisseriaceae
Neisseriagonorrhoeae AMP-S

0,016

0,002-0,12

Neisseriagonorrhoeae AMP-R

0,03

0,002-0,12

Neisseriameningitidis

0,015

0,004-0,12

Enterobacteriaceae
Escherichia coli AMP-S

0,008

0,016

Escherichia coli AMP-R

8

16

Klebsiellapneumoniae CAZ-S

0,13

0,06

Klebsiellapneumoniae CAZ-R

8

8

Klebsiellaoxytoca

0,13-0,5

0,06-0,2

Proteusmirabilis

0,25

0,06-0,25

Proteusvulgaris

0,5

0,06

Morganellamorganii

0,13-0,25

0,03

Providencia rettgeri

0,5

0,12

Providencia stuartii

0,5

0,13

Serratiamarcescens

0,25-8

0,25-4

Enterobacter cloacae

0,06

0,03

Enterobacter aerogenes

0,5-2

0,16-1

Enterobacter agglomerans

2

0,03-0,5

Citrobacter freundii

1

0,4

Citrobacter diversus

0,25

0,06

Salmonellaspp.

0,06-0,13

0,03

Shigellaspp.

0,03

0,01

Yersiniaenterocolitica

0,06

0,1

Другие аэробные грамотрицательные
Haemophilus influenzae AMP-S

0,06

0,008-0,06

Haemophilus influenzae AMP-R

0,06

0,008-0,06

Moraxellacatarrhalis

0,06

<0,03-0,25

Acinetobacter baumanii

0,03-0,25

0,13-1

Acinetobacter calcoaceticus

0,06-0,25

0,03-0,25

Pseudomonas aeruginosa

8->32

1-8

Pseudomonas spp.

4

1-2

Burkholderia cepacia

>128

>128

Stenotrophomonas maltophilia

4

4-16

Brucellaspp.

0,5

0,25-0,5

Campylobacter spp.

0,5

0,12-1

Helicobacter pylori

0,13

0,25-0,5

Pasteurella multocida

0,016

-

Vibriospp.

0,25

<0,008-0,2

Bacilluspertussis

0,03-0,06

0,01

Примечание. AMP-S -ампициллин-чувствительные штаммы- AMP-R -ампициллин-резистентные штаммы- CAZ-S -цефтазидим-чувствительные штаммы- CAZ-R -цефтазидим-резистентныештаммы.

Антимикробнаяактивность Механизм действия моксифлоксацина связан сингибированием ДНК-гиразы - основного ферментабактериальной клетки, ответственного за процесснормального биосинтеза ДНК. Препарат характеризуетсявысокой бактерицидной активностью [1], при этомбактерицидный эффект проявляется на уровне минимальныхподавляющих концентраций (МПК) или при концентрациях,превышающих МПК в 2-4 раза [2]. Моксифлоксацин обладаетклинически значимым постантибиотическим эффектом (дляS.pneumoniae - 1,25-2 ч,для S.aureus - 2 ч, дляE.coli - 0,35-1,75 ч, для K.pneumoniae - 0,5-1,75 ч) [1, 3].
Таблица3. Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro(МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробныхбактерий [4, 5, 8, 24]

МикроорганизмМоксифлоксацинЦипрофлоксацин
Bacteroides fragilis

0,25-2

8

Bacteroides spp.

2-4

8-16

Fusobacterium spp.

0,25-1

2-4

Prevotellaspp.

0,5-2

2

Veillonella parvula

0,25

1-4

Actinomyces spp.

0,2

0,5

Clostridium perfringens

0,5

1-2

Clostridium spp.

0,25-1

2

Clostridium difficile

2

32

Peptostreptococcus spp.

0,12-2

0,5-8

Propionibacterium acnes

0,25

-

Моксифлоксацин обладаетшироким спектром антимикробной активности, сходным сдругими фторхинолонами. В отличие от раннихфторхинолонов моксифлоксацин более активен в отношенииграмположительных бактерий, анаэробов и атипичныхвнутриклеточных микроорганизмов. Штаммы микроорганизмовс МПК ? 2 мг/л рассматриваются как чувствительные кмоксифлоксацину, штаммы с МПК ? 4 мг/л - как устойчивые.

Таблица 4.Активность моксифлоксацина и других антибиотиков invitro (МПК90, мг/л) в отношении атипичныхвнутриклеточных микроорганизмов [5, 8, 21,25]

Микроорганизм

Моксифлоксацин

Офлоксацин

Эритромицин

Доксициклин

Рифампицин

Clamydiapneumoniae

0,06

1

0,25

0,25

-

Clamydiatrachomatis

0,06-0,12

2

0,25

0,03

0,01

Chlamydiapsittaci

0,06

1-2

0,5

0,06

-

Mycoplasmapneumoniae

0,12

1

<0,015

0,12

-

Mycoplasmahominis

0,06

0,5

>32

0,03

-

Ureaplasmaurealyticum

0,25

4

1



0,5

-

Legionellapneumophila

0,06

0,05

0,12

8

0,008

Грамположительные бактерии. Моксифлоксацин обладаетвысокой активностью в отношении клинических штаммовграмположительных бактерий - стрептококков,пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий иумеренной активностью в отношении энтерококков (табл.1).
Активностьмоксифлоксацина в отношении пневмококков в 4-16 развыше, чем ципрофлоксацина и офлоксацина. Причемактивность препарата не различается в отношениипенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентныхштаммов [5, 8-12]. Моксифлоксацин также проявляетактивность против штаммов пневмококков, устойчивых кцефалоспоринам [13] и эритромицину [14]. Активностьмоксифлоксацина в отношении пневмококков сходна стаковой тровафлоксацина, клинафлоксацина и превышаетактивность грепафлоксацина, гатифлоксацина,левофлоксацина, спарфлоксацина, ципрофлоксацина,офлоксацина и пефлоксацина [5, 15]. Показано, что 100%штаммов пневмококков подавляются моксифлоксацином вконцентрации 2 мг/л и ниже, причем 96,6% штаммов - вконцентрации 0,25 мг/л и ниже [16].
Таблица 5. Активностьмоксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МПК90,мг/л) в отношении микобактерий [8, 21,28-29]

Микроорганизм

Моксифлоксацин

Офлоксацин

Левофлоксацин

Спарфлоксацин

Ломефлоксацин

Mycobacterium tuberculosis

0,25

0,5-1

0,25

0,06-0,5

2

Mycobacterium tuberculosisM-Res

0,5

-

0,25

0,125

-

Mycobacteriumavium-intracellulare

1-4

2-16

8

1-8

8

Mycobacterium kansasii

0,06-0,125

0,5-2

4

0,12-2

0,5

Примечание. M-Res - штаммы смножественнойустойчивостью

Сходную высокуюактивность моксифлоксацин проявляет в отношениистрептококков, в частности, S.pyogenes - МПК90 составляет 0,12-0,25 мг/л.По действию на стрептококки моксифлоксацин, наряду склинафлоксацином и тровафлоксацином, превосходит другиефторхинолоны нового поколения [5, 6]. Моксифлоксацинсохраняет высокую активность в отношении штаммовS.pyogenes,резистентных к эритромицину и другим макролидам [17].
Таблица 6.Сравнительная активность in vitro (МПК90, мг/л)моксифлоксацина и других антибиотиковв отношениивозбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей[10-11, 30-32]

МикроорганизмМоксифлоксацинОфлоксацинАмоксициллинАмо/клавуланатЦефуроксимАзитромицинКларитромицинДоксициклинКо-тримоксазол
Streptococcus pneumoniaePS

0,25

1

0,03

0,03

0,25

0,25

0,06

0,06

1

Streptococcus pneumoniaePI

0,12

1

1-2

1

4

>64

>64

8

>4

Streptococcus pneumoniaePR

0,25

2

4-8

4

16

>64

>64

>16

>4

Streptococcuspyogenes

0,25

1

0,25

0,25

0,25

>16

16

;

;

Staphylococcus aureusMS

0,12

1

4

0,25-1

2

1->8

1-8

;

1-2

Staphylococcus aureusMR

2

16

R

R

R

R

R



;

;

Haemophilus influenzaeBL-

0,03

0,03

1

0,5

0,5-2

2

8

0,5

2

Haemophilus influenzaeBL+

0,06

0,03

R

2

2

2

16

2

>4

Moraxellacatarrhalis

0,12

0,12

8

0,12-0,5

2-4

0,12

0,12-0,25

0,12-0,5

1

Klebsiellapneumoniae

0,12-0,25

0,25

R

8

8-16

R

R

;

>4

Legionellapneumophila

0,015

0,015

R

R

R

0,05

0,05

;

;

Chlamydiapneumoniae

0,06-0,12

2

R

R

R

0,06-0,12

0,03

0,12-0,25

;

Mycoplasmapneumoniae

0,06-0,12

2

R

R

R

0,06-0,12

0,03

0,12

;

Примечание. PS - штаммы,чувствительные к пенициллину- PI - штаммы спромежуточной чувствительностью к пенициллину-PR - штаммы, устойчивые к пенициллину- MS -штаммы, чувствительные к метициллину- MR -штаммы, устойчивые к метициллину- BL- - штаммы,не продуцирующие бета-лактамазы- BL+ - штаммы,продуцирующие бета-лактамазы- R - резистентныемикроорганизмы.

Таблица 7.Фармакокинетические параметры моксифлоксацина послеоднократного приема внутрь и внутривенного введения [21,40-42]

Параметр

Дозы при приемевнутрь (мг)

Дозы привнутривенном введении (мг)

100

200

400

100

200

400

Cmax, мг/л

0,6

1,2

2,5

1,2

2,1

4,6

Tmax, ч

2

2,5

1,5

;

;

;

Биодоступность,%

92

86

86

;

;

;

T1/2, ч

12,2

14,0

13,1

13,0

12,7

13,4

Vd, л/кг

2,9

3,3

3,6

2,0

1,9

1,8

Clt, мл/мин

196

217

254

187

186

181

Clr, мл/мин

39,7

44,0

50,0

37,0

37,0

47,0

Выведение с мочой,%

18,9

19,8

20,1

19,5

19,7

25,7

Примечание. Cmax - максимальные концентрации в крови-Tmax - время достижения максимальныхконцентраций- T1/2 - период полувыведения- Vd - объемраспределения- Clt - общий клиренс-Clr - почечныйклиренс.

Моксифлоксацинпревосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и большинстводругих фторхинолонов в отношенииметициллин-чувствительных стафилококков. Моксифлоксацинсохраняет умеренную активность (равную тровафлоксацину)в отношении метициллин-резистентных стафилококков,которая превосходит активность других ранних и новыхфторхинолонов [7, 18]. Моксифлоксацин и клинафлоксацинобладают наиболее высокой активностью средифторхинолонов в отношении штаммов S.aureus, резистентныхк ципрофлоксацину [5].
Таблица 8. Результатыконтролируемых сравнительных клинических исследованиймоксифлоксацина при внебольничных инфекциях дыхательныхпутей

исследо ванияДС, МЦ
Диагноз

Числобольных

Препарат

Доза (г),кратностьприменения

Длите льностьлече ния, дни

Эффе ктивн ость, %

Нежелательные реакции, %*

Заклю чение

Клини ческая

Бакт ерио логи ческая

[49]Пнев мония

194

Моксиф локсацин

0,4 х 1

10

95

94

35

Мокси="" Клар

ДС, МЦ

188

Кларит ромицин

0,5 х 2

10

95

93

34
[50]Пнев мония

16

Моксиф локсацин

0,4 х 1

10

94

89

38

Мокси="" Амокс

ДС, МЦ

19

Амокси циллин

1 х 3

10

95

80

58
[51]Пнев мония

180

Моксиф локсацин

0,2 х 1

10

91

91

КЭ: Мокси="" Клар

ДС, МЦ

177

Моксиф локсацин

0,4 х 1

10

93

90

**

БЭ: Мокси> Клар

174

Кларитр омицин

0,5 х 2

10

92

85
[52]
О, МЦ		Пнев мония

196

Моксиф локсацин

0,4 х 1

10

93

91

33
[53]Хрони ческийбронхит

143

Моксиф локсацин

0,4 х 1

5

89

89

26

Мокси (5 или 10 дней) ="" Клар (10дней)

ДС, МЦ

148

Моксиф локсацин

0,4 х 1

10

91

91

30

129

Кларит ромицин

0,5 х 2

10

91

85

33
[54]Хрони ческийбронхит

322

Моксиф локсацин

0,4 х 1

5

89

77***

21

КЭ: Мокси="" КларБЭ: Мокси> КларМокси="ЦА

327

Кларитр омицин

0,5 х 2

7

89

62

22

[55]Острый синусит

223

Моксиф локсацин

0,4 х 1

10

90

;

37***
ДС, МЦ

234

Цефуро ксим аксетил

0,5 х 2

10

89

;

26
[56]Острый синусит

253

Моксиф локсацин

0,4 х 1

10

88

;

33

Мокси="" Трова

ДС, МЦ

260

Тровафл оксацин

0,2 х 1

10

89

;

37
Примечание. ДС - двойноеслепое- МЦ - многоцентровое- О - открытое- КЭ -клиническая эффективность- БЭ -бактериологическая эффективность- * - связанныес препаратом- ** - частота одинаковая, цифры неприводятся- *** - различия достоверны (р <0,05).

В отношенииэнтерококков моксифлоксацин более активен, чемципрофлоксацин, однако уровень активности более низкий(МПК90 от 1 до 4 мг/л), чем против другихграмположительных кокков. Моксифлоксацин в отношенииэнтерококков несколько уступает по активностиклинафлоксацину, тровафлоксацину и превосходитгрепафлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин[5, 6].
In vitro ив эксперименте показано, что моксифлоксацин неспособствует возникновению и селекции резистентныхштаммов S.pneumoniae и S.aureus [19, 20].
Грамотрицательные бактерии. Моксифлоксацинобладает высокой активностью в отношенииграмотрицательных бактерий: в отношении большинствапредставителей Enterobacteriaceae МПК90 составляет меньше 1 мг/л,для нейссерий - меньше 0,03 мг/л- в отношениинеферментирующих бактерий активность моксифлоксацинаразличается - от высокой (Haemophilus spp., M.catarrhalis, Acinetobacterspp.) до умеренной (Pseudomonas spp.) (табл. 2). В целом активностьмоксифлоксацина против грамотрицательных бактерийаналогична активности ципрофлоксацина, за исключениемP.aeruginosa (более активен ципрофлоксацин).Ципрофлоксацин также более активен в отношении некоторыхштаммов Enterobacterspp. и Citrobacterspp. [22]. Моксифлоксацин сохраняет высокую активностьв отношении ампициллин-резистентных штаммов N.gonorrhoeae и H.influenzae, в то жевремя активность препарата в отношенииампициллин-резистентных и цефтазидим-резистентныхштаммов E.coli и K.pneumoniae существеннониже [5].
Вотношении Enterobacteriaceae моксифлоксацин проявляетпримерно сходную активность с другими новымифторхинолонами - тровафлоксацином, клинафлоксацином,гатифлоксацином, грепафлоксацином, спарфлоксацином. Вотношении P.aeruginosa моксифлоксацин уступает толькоципрофлоксацину, тровафлоксацину и клинафлоксацину. Кмоксифлоксацину и другим фторхинолонам наблюдаласьперекрестная резистентность аэробных грамотрицательныхбактерий [23].
Анаэробные бактерии.Моксифлоксацин характеризуется высокой активностью вотношении анаэробов: 90% штаммов клинически значимыхбактерий подавлялось в концентрации 2 мг/л и ниже [4].По действию на Bacteroides spp. моксифлоксацин в 4-12 разпревосходит ципрофлоксацин и офлоксацин, по действию наClostridium spp. - в 2-4раза. В отличие от ципрофлоксацина моксифлоксацинпроявляет умеренную активность в отношении C.difficile (табл. 3).
В отношениианаэробных бактерий моксифлоксацин проявлял сходнуюактивность с тровафлоксацином, клинафлоксацином,гатифлоксацином [24] и превосходил клиндамицин ицефокситин [5].
Атипичные микроорганизмы имикобактерии. Моксифлоксацин проявляет высокуюактивность in vitro в отношении атипичныхвнутриклеточных микроорганизмов - микоплазм, хламидий,легионелл (табл. 4). Моксифлоксацин превосходит поактивности ранние фторхинолоны - ципрофлоксацин иофлоксацин, а также эритромицин в отношении хламидий имикоплазм и обладает примерно одинаковой активностью сдоксициклином. Против этих микроорганизмовмоксифлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин,спарфлоксацин и гатифлоксацин обладают одинаковойактивностью, несколько более высокой, чем тровафлоксацини левофлоксацин [5]. Показана одинаковая активность invitro моксифлоксацина, миноциклина и азитромицина вотношении Chlamydiatrachomatis, C.pneumoniae, C.psittaci. В отличие от миноциклина иазитромицина у моксифлоксацина совпадали значения МПК иминимальной бактерицидной концентрации (МБК) в отношениихламидий [26]. Моксифлоксацин и другие ранние и новыефторхинолоны обладают высокой и примерно равнойактивностью в отношении легионелл, превосходящейактивность макролидов и немного уступающей рифампицину[27].
Моксифлоксацин проявляет активность в отношениичувствительных и полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, а такжеM.kansasii и M.fortuitum. Бактерии комплекса M. avium-intracellulare были менеечувствительны к моксифлоксацину (табл. 5). По уровнюактивности в отношении микобактерий моксифлоксацин неуступал офлоксацину, левофлоксацину и спарфлоксацину[28].
Сравнительная активность в отношенииреспираторных патогенов. Невысокая природнаяактивность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина,офлоксацина, пефлоксацина) в отношении наиболее частыхвозбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей(пневмококков, стрептококков, стафилококков и атипичныхмикробов) лимитировала их применение при этихзаболеваниях. В настоящее время стандартнымиантибиотиками при внебольничных инфекциях дыхательныхпутей считаются пенициллины (амоксициллин,амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения. Ких недостаткам следует отнести отсутствие активности вотношении атипичных возбудителей и снижение к нимчувствительности пневмококков. В этой связи интересвызывают препараты нового поколения фторхинолонов,имеющие наиболее сбалансированный спектр антимикробнойактивности при внебольничных инфекциях дыхательныхпутей.
В табл. 6представлены данные по сравнительной активности in vitroмоксифлоксацина и других антибиотиков в отношениинаиболее значимых возбудителей инфекцийдыхательных путей. Моксифлоксацин проявляетнаиболее высокую активность среди всех приведенныхпрепаратов в отношении штаммов пневмококков со сниженнойчувствительностью к пенициллину, а также стафилококков,гемофильной палочки, клебсиеллы и атипичныхмикроорганизмов. Уровень концентрациймоксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основныхвозбудителей инфекций дыхательных путей в течение всегоинтервала дозирования, что прогнозирует высокуюэффективность препарата [33-36]. Таким образом,моксифлоксацин является одним из наиболее перспективныхпрепаратов при внебольничных инфекциях дыхательныхпутей.

Фармакокинетика
Моксифлоксацин хорошо и быстровсасывается при приеме внутрь, средние максимальныеконцентрации при дозе 400 мг составляют 2,5 мг/л, чтосущественно выше значений МПК90 для основныхвозбудителей инфекций дыхательных путей (см. табл. 6).Прием пищи не влияет на всасывание моксифлоксацина [37].Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приемавнутрь составляет от 86 до 92%.
После внутривенного введенияфармакокинетика моксифлоксацина линейна в диапазоне дозот 50 до 800 мг [4, 38-39]. Кинетика концентрацийпрепарата в крови описывается 3-частевой моделью с Т 1/2в a-, b- и g-фазах соответственно 10-15 мин, 4-5 ч и 24 ч[40]. В крови моксифлоксацин на 48% связан с белкамиплазмы [40]. Фармакокинетические параметрымоксифлоксацина представлены в табл. 7.
Моксифлоксацин имеет большой объемраспределения - около 200 л, что свидетельствует охорошем проникновении препарата в ткани и клетки.Концентрации препарата в экстраваскулярной жидкостиблизки к сывороточным [40], проникновение ввоспалительную ж

Похожее