Фармакология норфлоксацин высокоактивный препарат группы фторхинолонов

В.П. Яковлев

Институт хирургии им. А.В. Вишневского Российской академии медицинских наук, г. Москва

Антимикробные препараты группы фторхинолонов,объединенные общим механизмом антимикробного действия(ингибируют синтез ключевого фермента бактериальнойклетки - ДНК-гиразы) в настоящее время занимают одно изведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций.Благодаря широкому спектру антимикробной активности,благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкойтоксичности они широко применяются при лечении различныхинфекций. В отличие от своих предшественников(нефторированных хинолонов - налидиксовой кислоты,пипемидиевой кислоты, циноксацина и др.), фторированныехинолоны обладают более высокой активностью in vitro,более широким антимикробным спектром, лучшейфармакокинетикой, к ним реже развивается резистентностьмикробов. В настоящее время класс фторхинолоновнасчитывает около 15 лекарственных средств (наиболеешироко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин,пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), и почтикаждый год появляются новые препараты.

Норфлоксацин является одним из первых фторхинолонов,внедренных в клиническую практику. Норфлоксацин по рядуантимикробных и фармакокинетических показателейотличается от других представителей класса фторхинолонови имеет в связи с этим особенности клиническогоприменения.

Норфлоксацин (нороксин, нолицин, норбактин, норилет,нормакс, нороксин, норфлокс) обладает широким спектромантимикробной активности, включающим грамотрицательные играмположительные микробы [1-5]. Сводные данные поантимикробной активности норфлоксацина в отношенииклинических штаммов микроорганизмов представлены втаблице.

Антимикробная активность in vitroнорфлоксацина в отношении клинических штаммов микробов[3, сводные данные, в модификации]

Норфлоксацин проявляет хорошую активность в отношенииразличных видов Enterobacteriaceae, включаяEscherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.,Proteus spp., Citrobacter spp., ингибируябольшинство из них в концентрациях 1 мг/л и ниже, заисключением некоторых штаммов Serratia spp.,Providencia spp., которые менее чувствительны кнорфлоксацину. Высокая активность норфлоксацина выявленав отношении грамотрицательных микроорганизмов, обычновызывающих желудочно-кишечные инфекции: Salmonellaspp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Vibriocholerae.

Неферментирующие грамотрицательные микробы менеечувствительны к норфлоксацину: МПК₉₀препарата в отношении Pseudomonas spp. составлялив среднем 7,75 мг/л, в отношении Pseudomonasaeruginosa - 2,67 мг/л, а в отношенииAcinetobacter spp. - 12,4 мг/л. МПК₉₀норфлоксацина в отношении клинических штаммов P.aeruginosa, выделенных из мочи, равнялась 3,13 мг/л-к норфлоксацину (так же, как к ципрофлоксацину иофлоксацину) было чувствительно 90% штаммов синегнойнойпалочки [6].

Штаммы Neisseria gonorrhoeae (не продуцирующиеи продуцирующие бета-лактамазу) обладают высокойчувствительностью к норфлоксацину: МПК₉₀препарата составляли в среднем 0,044 мг/л, при этомштаммы, не продуцирующие и продуцирующие бета-лактамазу,проявляли одинаковую чувствительность к препарату.Близкой чувствительностью к норфлоксацину обладалиштаммы Neisseria meninigitidis.

Haemophilus influenzae, включая продуцирующиебета-лактамазу штаммы, обладают хорошейчувствительностью к препарату (МПК₉₀составляли в среднем 0,1 мг/л).

Грамположительные микробы проявляют более низкуючувствительность к норфлоксацину, чем грамотрицательные:МПК₉₀ препарата в отношении Staphylococcusaureus составляли в среднем 2,42 мг/л, в отношениирезистентных к метициллину штаммов S. aureus - 3,17мг/л, в отношении стрептококков и энтерококков - 8,59 и5,55 мг/л.

Норфлоксацин проявляет низкую активность в отношениианаэробных бактерий.

Спектр антимикробного действия и активностьнорфлоксацина выше, чем нефторированных хинолонов -налидиксовой кислоты, оксолиниевой кислоты, пипемидиевойкислоты и циноксацина [4]. По активности норфлоксацинуступает ципрофлоксацину [2, 4].

Из-за низкой растворимости в водных растворах при pH7,0 норфлоксацин применяется только внутрь.

В отличие от других фторхинолонов норфлоксацинотносительно плохо всасывается при приеме внутрь:относительная биодоступность препарата составляет 30-40%[7]. Максимальные концентрации норфлоксацина в кровиколеблются от 0,4 (прием 100 мг) до 11,8 (2000 мг) мг/л.При повторном применении кумуляции препарата в крови непроисходит [8].

Благодаря низкой величине (14%) связывания с белкамикрови [3] и высокой растворимости в липидах норфлоксацинимеет большой объем распределения [9]. Препарат хорошопроникает в различные органы и ткани, причем во многихтканях его концентрации были близки к сывороточным [1].

Как и все фторхинолоны, норфлоксацин подвергается впечени биотрансформации с образованием 6 метаболитов,которые в неконъюгированной форме выводятся с мочой-часть метаболитов [3] обладает микробиологическойактивностью (менее выраженной, чем у норфлоксацина).Метаболиты не определяются в сыворотке крови иобнаруживаются в желчи и моче (примерно в одинаковойпропорции). Экскреция с мочой метаболитов норфлоксацинаменее 10% от принятой дозы, что составляет свыше 25% отобщего количества норфлоксацина, выделяющегося с мочой[9].

Норфлоксацин элиминирует с периодом полувыведения3,5-7,4 ч, в связи с чем его следует применять 2 раза всутки.

Норфлоксацин в значительных количествах (30-40%)выводится с мочой, причем часть препарата экскретируетсяпочками в неизмененном виде (около 30%) с помощьюклубочковой фильтрации и канальцевой секреции, остальнаячасть - в виде продуктов биотрансформации. В моче втечение длительного времени создаются высокиеконцентрации препарата: после приема 200 и 400 мгконцентрации норфлоксацина в моче в течение первого часасоставляют соответственно 133 и 168 мг/л, в интервале1-2 ч - 124 и 417 мг/л, через 6-8 ч - 44 и 100 мг/л,спустя 12-24 ч - 10 и 22 мг/л, в течение вторых суток -2,6 и 12 мг/л [10]. Концентрации норфлоксацина в моче напротяжении 24 ч превышают МПК препарата в отношениибольшинства определяемых в моче микроорганизмов.

Выведение препарата с желчью за сутки составляетоколо 1,6%.

Значительная часть норфлоксацина выводится сфекалиями - после однократного приема 400 мг за 48 чвыводилось от 8,3 до 53,3% (в среднем 29%)- максимальныеконцентрации препарата в фекалиях колебались от 207 до2716 мг/кг [11].

Учитывая достаточно низкое всасывание при приемевнутрь, небольшую биодоступность, хорошее выделение смочой и фекалиями, в связи с чем в них создаются высокиеконцентрации препарата, показания к применениюнорфлоксацина не столь широки, как, например,ципрофлоксацина или офлоксацина. Препаратпреимущественно применяется при лечении инфекциймочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта игонореи. Однако имеются хорошие результаты и при леченииинфекций другой локализации.

В связи с тем, что ведущие этиологические агентыинфекций мочевыводящих путей - представители семействаEnterobacteriaceae [12] обладают высокойчувствительностью к норфлоксацину, препарат нашелширокое применение при лечении неосложненных иосложненных инфекций мочевыводящих путей. Принеосложненных инфекциях мочевыводящих путейпродолжительность лечения норфлоксацином составляет3-5-7 дней, при лечении осложненных инфекций - 10-14дней.

При лечении 86 взрослых женщин с неосложненнымиинфекциями мочевыводящих путей сравнивали эффективностьнорфлоксацина при назначении по 800 мг 1 раз в день илипо 400 мг 2 раза в день в течение 7-10 дней- неустановлено различий в клинической (95,3 и 100%) ибактериологической (92 и 95,6%) эффективности препарата[13]. Указывается на эффективность профилактическогоприменения одной дозы норфлоксацина (200 мг) у женщин счастыми рецидивами бактериальных инфекций мочевыводящихпутей [14]. В многоцентровом исследовании [15] оценивалиэффективность 7-дневного применения норфлоксацина по 400мг 2 раза в день при амбулаторном лечении 219 женщин снеосложненным циститом, вызванным в большинстве случаев(66,7%) кишечной палочкой. На 7-й день элиминациямикробов из мочи составила 96,3%, однако через 4-6 недпосле окончания лечения этот показатель составил 85%- убольшинства больных отмечался хороший клиническийэффект. С учетом эффективности и переносимости препаратаотличный и хороший эффект лечения получен у 98,2%больных. Анализ 11 публикаций, охватывающих около 1000больных с неосложненными инфекциями нижних мочевыводящихпутей, показал, что эффективность норфлоксацина приоценке в течение первых 2 нед составляла 80-90%, припоследующем обследовании в более поздние сроки - 76-87%[1].

В многоцентровом исследовании норфлоксацин назначалипо 400 мг 2 раза в день в течение 7-30 дней для лечениябольных с различными инфекциями мочевыводящих путей-элиминация микробов наблюдалась у 276 из 307 больных(90%). Среди 31 штамма персистирующих микробов 10относились к E. coli, 7 -Klebsiella-Enterobacter spp., 5 - P.aeruginosa, 3 - Citrobacter spp., 1 -Proteus spp., 2 - S. aureus, 3 -Enterococcus spp. У 28 больных отмечен рецидивинфекции (10%), при этом 24 из 25 выделенных микробовбыли чувствительны к препарату [16]. В другоммногоцентровом исследовании [17] норфлоксацином лечили5015 больных с инфекциями мочевыводящих путей (острый ихронический пиелонефрит, цистит, асимптоматическаябактериурия, уретрит и др.). Бактериологическоевыздоровление получено в 79,3% случаев, улучшение - в11,4%- персистирование микробов отмечено в 6,2%.Реинфекция встречалась в 3,1% случаев. Эти показатели угоспитализированных больных составляли соответственно82,1- 11,2- 5 и 1,8%- у амбулаторных больных - 67,2-1,2- 11,8 и 8,9%- у мужчин - 70,9- 14,4- 9,3 и 5,5%- уженщин - 81,5- 10,6- 5,4 и 2,5%. При лечении 95 мужчин синфекциями мочевыводящих путей выздоровление наблюдали у76 (80%), улучшение - у 5 (5%), отсутствие эффекта - у14 (15%). Из 48 больных, у которых наблюдалисьосложняющие факторы (рак предстательной железы,стриктура уретры, параплегия или квадраплегия и др.),выздоровление отмечалось в 75%, улучшение - в 6%,отсутствие эффекта - в 19% [18].

Норфлоксацин был эффективен при лечении больных сосложненными инфекциями мочевыводящих путей, вызваннымимножественнорезистентными штаммами микробов и приотсутствии эффекта предшествующего лечения- хорошиерезультаты получены при инфекции, вызванной P.aeruginosa [19].

При длительном лечении (6 нед) норфлоксацином больныхс нейрогенным мочевым пузырем выздоровление наблюдали у41% больных, рецидив - у 46%, реинфекцию - у 11%,персистирование микробов - у 2%- через 4-6 нед послеокончания лечения эти показатели составлялисоответственно 47, 47, 6 и 0% [20]. У больных сповреждением спинного мозга и нейрогенным мочевымпузырем клинический эффект норфлоксацина составил 67%[21].

В сравнительных исследованиях эффективностьнорфлоксацина была близка, а в ряде случаев превосходиладействие других антимикробных препаратов, применяемыхдля лечения инфекций мочевыводящих путей. Вмногоцентровом исследовании эффективность норфлоксацинапри лечении 209 больных с острой инфекцией мочевыводящихпутей и пиурией в конце лечения составила 96%,ко-тримоксазола - 100%, а через 4-6 нед - 91 и 95% [9].В другом сравнительном исследовании [22] при оценкедействия норфлоксацина и ко-тримоксазола у 172 больных синфекцией мочевыводящих путей бактериологический эффектсоставил 96,8 и 83,3, а клиническое выздоровление - 96,9и 89,9%. В сводных данных также указывается на примерноравную эффективность норфлоксацина и ко-тримоксазола[5].

В ряде исследований отмечается равная или болеевысокая эффективность норфлоксацина по сравнению сналидиксовой кислотой, амоксициллином, аминогликозидами(при изолированном применении или в сочетании спенициллинами широкого спектра, цефалоспоринами Iпоколения или цефотаксимом) [4, 23-25].

В некоторых исследованиях проводилось сравнениеэффективности норфлоксацина с другими фторхинолонами прилечении больных с инфекциями мочевыводящих путей. Врандомизированном двойном слепом исследовании сравнивалилечебное действие 3-дневного применения норфлоксацина иоднодневного - ципрофлоксацина при лечении 226 женщин снеосложненными инфекциями мочевыводящих путей. На 7-йдень установлена равная клиническая (97,2 и 96,4%) ибактериологическая (91,9 и 91,2%) эффективность обоихпрепаратов- через 28 дней клинический (93,3 и 93,2%) ибактериологический (86,4 и 88,4%) эффекты препаратовтакже не различались - [26]. В другом двойном слепомисследовании 60 больных с неосложненными инфекциямимочевыводящих путей норфлоксацин в первые дни лечениянесколько уступал в терапевтическом действии другомуфторхинолону - темафлоксацину, однако при оценке в болеепоздние сроки их эффективность была одинаковой [27].

Показано стоимостное преимущество норфлоксацина передпрепаратами сравнения при лечении инфекций мочевыводящихпутей [24].

Указывается на возможность успешного лечениянорфлоксацином бактериального простатита [14, 28] иэпидидимита [29].

Учитывая антимикробный спектр норфлоксацина, еговысокий показатель выведения через желудочно-кишечныйтракт и создающиеся там значительные концентрации,препарат широко применяется при различных кишечныхинфекциях. Имеются данные по применению норфлоксацинапри лечении кишечных инфекций различного происхождения[30, 31]. Хорошие результаты получены при назначениинорфлоксацина больным с сальмонеллезной инфекцией[32,-34], сопоставимые с ко-тримоксазолом [35] ихлорамфениколом [36]. Отмечается хороший эффектнорфлоксацина при сальмонеллезном носительстве [37].Показана хорошая клиническая и бактериологическаяэффективность норфлоксацина при лечении больных сбациллярной дизентерией [33, 38]. В сводных данных,охватывающих более 400 больных с желудочно-кишечнымиинфекциями, также указывается на хорошее терапевтическоедействие норфлоксацина [25].

Отмечается [39], что при лечении амбулаторных больныхс острой диареей при наличии признаков воспалениятолстой кишки, норфлоксацин (наряду с ципрофлоксацином иофлоксацином) является препаратом первого выбора.

Показан эффект норфлоксацина в профилактике диареипутешественников [40, 41].

Норфлоксацин при 3-дневном применении оказывалхороший эффект при лечении больных тяжелой холерой,сравнимый с действием тетрациклина [42].

В связи с высокой активностью норфлоксацина in vitroв отношении N. gonorrhoeae препарат успешноприменяется при лечении гонококковой инфекции. Посводным данным [25], охватывающим более 350 больных сгонореей, эффективность норфлоксацина составляет95-100%. В обзоре [43], обобщающем 12 клиническихисследований по лечению 1588 случаев гонококковойинфекции у 1486 больных, отмечается, что норфлоксацинпосле однократного приема 800 мг вызывал выздоровление у99,2% больных с уретритом, цервицитом и аноректальнойинфекцией, вызванной гонококками (не продуцирующими ипродуцирующими пенициллиназу). В указанной дозе препаратбыл так же эффективен, как спектиномицин (2 гвнутримышечно), и превосходил хлорамфеникол (2,5 гвнутрь) при лечении больных с уретритом и цервицитом,вызванными пенициллиназопродуцирующими штаммамигонококков. Эффективность норфлоксацина при лечениибольных с инфекцией, вызванной штаммами N.gonorrhoeae, не продуцирующими пенициллиназу, быласравнима с однократной дозой (3,5 г) ампициллина спробеницидом. По другим данным [44], двукратный приемнорфлоксацина (по 600 мг с 4-часовым интервалом)оказывал такой же эффект, как однократная дозаампициллина (3,5 г) с пробеницидом у больных снеосложненной гонококковой инфекцией.

Несмотря на указанные преимущественные областиприменения норфлоксацина, имеются данные по егоиспользованию при других инфекциях, в частности припрофилактике инфекций у больных с нейтропенией [25, 45].

Переносимость норфлоксацина хорошая. Побочныереакции, связанные с приемом норфлоксацина, носят такойже характер, как при применении других фторхинолонов ивстречаются с аналогичной частотой. Обычно побочныеявления при применении фторхинолонов отмечаются состороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли вживоте, диарея и др.), центральной нервной системы(головная боль, головокружение и др.) и аллергические.

Противопоказанием для применения норфлоксацинаявляются аллергические реакции на фторхинолоны.Норфлоксацин, как и другие фторхинолоны, противопоказандетям (в связи с выявленным в эксперименте наполовозрелых животных нарушением развития хряща) исоответственно беременным и кормящим грудью женщинам.Несмотря на это, в литературе есть данные об успешномприменении норфлоксацина у детей при лечении различныхбактериальных инфекций, преимущественно мочевых ижелудочно-кишечных (1, 33, 46-50), без признаков влиянияна опорно-двигательную систему.

Таким образом, норфлоксацин благодаря своимантимикробным и фармакокинетическим свойствам нашелпреимущественное применение при лечении рядабактериальных инфекций (мочевыводящих путей ижелудочно-кишечного тракта), где он может считаться(наряду с некоторыми другими фторхинолонами) препаратомвыбора.

Литература:

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П.//Антимикробныепрепараты группы фторхинолонов в клиническойпрактике. - М., Лагота. 1998- 351 с.
2. Яковлев В.П., Яковлев С.В.//Клиническаяфармакология фторхинолонов. - Клиническаяфармакология и терапия 1994- (3, 2): 53-7.
3. Gadebusch H.H., Shungu D.L.//Norfloxacin, thefirst of a new class of fluoroquinolonesantimicrobials, revisited. - Intern.J.Antimicrob.Аg. 1991- 3-28.
4. Holmes B., Brogden R.N., RichardsD.M.//Norfloxacin. A reviw of its antibacterialactivity, pharmacokinetic properties and therapeuticuse. - Drugs 1985- 30: 482-513.
5. Wolfson J.S., Hooper D.C.//Norfloxacin: a newtargeted fluoroquinolone antimicrobial agent. -Ann.Intern.Med. 1988- 108: 238-51.
6. Canic=Radollovic M., Mraovic M., RaninL.//Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to someantibiotics and quinolones. - 7 thEur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna 1995-Abstracts: 696.
7. Adhami Z.N., Wise R., Weaton D. et al.//Thepharmacokinetics and tissue penetration ofnorfloxacin. - J.antimicrob.Chemother. 1984- 13:87-92.
8. Edlund C., Bergan T., Josefsson et al.//Effectof norfloxacin on human oropharyngeal and colonicmicroflora and multiple dose pharmacokinetics. -Scand.J.Inf.Dis. 1987- 19: 113-21.
9. Stein G.E.//Review of the bioavailability andpharmacokinetics of oral norfloxacin. Amer.J.Med.1987- 82 (Suppl. 6B): 18-21.
10. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.N. etal.//Norfloxacin disposition after sequentially oraldoses. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1983- 33: 284-8.
11. Cofsky R.D., DuBouchet L., LandesmanS.H.//Recovery of norfloxacin in feces afteradministration of a single oral dose to humanvolunteers. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1984- 110-1.
12. Сидоренко С.В.//Микробиологическаяхарактеристика инфекций мочевыводящих путей. -Материалы международного симпозиума &ldquo-Инфекциимочевыводящих путей у амбулаторных больных&rdquo-,М., 1999- 9-14.
13. Gulmaraes M., Pimentel F.L., Quintas J. etal.//Efficacy and safety of norfloxacin in thetherapy of uncomplicated urinary tract infections inwomen: double blind clinical trial 800 mg оnce dailyversus 400 mg twice daily. - 19 thIntern.Congr.Chemother., Montreal, 1995- Abstracts:3146.
14. Дриновец Й.//Фторхинолоны и инфекциимочевыводящих путей. - Материалы международногосимпозиума &ldquo-Инфекции мочевыводящих путей уамбулаторных больных&rdquo-, М., 1999- 23-8.
15. Страчунский Л.С.//Норфлоксацин (Нолицин) влечении инфекций мочевыводящих путей. - Материалымеждународного симпозиума &ldquo-Инфекциимочевыводящих путей у амбулаторных больных&rdquo-,М., 1999- 29-32.
16. Schaeffer A.J.//Multiclinic study of norfloxacinfor treatment of urinary tract infections. -Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 53-8.
17. Auckenthaler R., Hess L.//Clinical evaluation ofnorfloxacin in the treatment of urinary tractinfections. - Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5):1347.
18. Corrado M.L., Grad C., Sabbaj J.//Norfloxacin inthe treatment of urinary tract infections in menwith and without identifiable urologiccomplications. - Amer.J.Med., 1987- 82: (Suppl. 6B):70-74.
19. Heseltine P.N.R., Corrado M.L.//Compassionateuse of norfloxacin. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl.6B): 88-92.
20. Hammerberg D.//Norfloxacin in the treatment ofurinary tract infections in patients with neurogenicbladders. - Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): 1339.
21. Waites K.B., Canupp K.C., De Vivo M.J.//Efficacyand tolerance of norfloxacin in treatment ofcomplicated urinary tract infection in outpatientswith neurogenic bladder secondary to spinal cordinjury. - Urology 1991- 38: 589-96.
22. Wong W.T., Chan M.K., Li M.K. et al.//Treatmentof urinary tract infections in Hong Kong. Acomparative study of norfloxacin and co-trimoxazole.- Scand.J.Inf.Dis. 1988- (Suppl. 56): 22-7.
23. Cox C.E., McCabe R.E., Grad C.//Oral norfloxacinversus parenteral treatment of nosocomial urinarytract infection. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B):59-64.
24. Ramirez-Ronda C., Colon M., Saavedra S. etal.//Treatment of urinary tract infection withnorfloxacin. Analysis of cost. Amer.J.Med. 1987- 82(Suppl. 6B): 075-78.
25. Wang C., Sabbaj J., Corrado M. etal.//World-wide clinical esperience withnorfloxacin: efficacy and safety. - Scand.J.Inf.Dis.1986: 18 (Suppl. 48): 81-9.
26. Cordon F., Auguer F., Gorina E. etal.//Comparison of ciprofloxacin (C) single dose(SD) vs. 3 day norfloxacin (N) in non-complicatedurinary tract infections (ncUTI) in female patients.- 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna,1995- Abstracts: 1343.
27. Gentile V., Fini F., De Marco F. et al.//Comparison between temafloxacin (TFLX) andnorfloxacin (NFLX) in the treatment of uncomplicatedU.T.I.: a double blind study. - 8 th MediterraneanCongr.Cmother., Athens, 1992- Abstracts: 757.
28. Набер К.//Оптимальная терапия неосложненных иосложненных инфекций мочевыводящих путей. -Материалы международного симпозиума &ldquo-Инфекциимочевыводящих путей у амбулаторных больных&rdquo-,1999- 15-22.
29. Arakawa S., Takagi S., Maeda H. et al.//Clinicalstudy of norfloxacin in the treatment ofacuteepididymitis. - Acta Urol.Jap. 1989- 35:1089-95.
30. DuPont H.L., Corrado M.L., Sabbaj J.//Use ofnorfloxacin in the treatment of acute diarrhealdisease. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 79-83.
31. Ruiz-Balacios G.M.//Norfloxacin in the treatmentof bacterial enteric infections. - Scand.J.Inf.Dis.1986- Suppl. 48: 55-63.
32. Aguire C., Baranda M.M.//Norfloxacin in thetreatment of acutebacterial gastroenteritis. -Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl.5): 1138.
33. Sakata Y., Matsuo Y., Nagai K. etal.//Susceptibilities of Salmonella spp. toantibiotics and clinical and bacteriological effectsof norfloxacin in children. - 19thIntern.Congr.Chemother.,Montreal, 1995- Abstracts:4107.
34. Velmonte M.A., Montaban C.S.//Norfloxacin in thetreatment in infections caused by Salmonella typhi.- Scand.J.Inf.Dis. 1988- Suppl. 56: 46-8.
35. Lopez-Brea M., Jiminez M.L., Lavid M.C.L. etal.//Norfloxacin vs trimethoprim-sulfamethoxazole inthe treatment of Salmonella gastroenteritis. -Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): 1153-4.
36. Bassily S., El-Masry N.A., Girdis N. etal.//Norfloxacin versus chloramphenicol in treatmentof acute typhoid fever. - Proc. 18thIntern.Congr.Chemother., Stockholm, 1993- &lsaquo-60.
37. DuPont H.L.//Quinolones in Salmonella typhiinfection. - Drugs 1993- 45 (Suppl. 3): 119-24.
38. Su-chun Jiang//The charge of effectiveness fornorfloxacin in the treatment of acute bacillarydysentery. - 7th Intern.Congr.Inf.Dis., Hong Kong,1996- Abstracts: 105.003.
39. Сидоренко С.В., Фомина И.П., Шухов В.С. идр.//Практические рекомендации по рациональнойантибиотикотерапии в амбулаторной практике. - Клин.фармакол. и терапия, 1999- 8(2): 10-7.
40. Akalin H.E.//Quinolones in the treatment ofacute bacterial diarrhoeal diseases. - Drugs 1993-45 (Suppl. 3): 114-8.
41. Wistrom J., Jertborn M., Hedstrom B.A. etal.//Short-term self-treatment of traveller&rsquo-sdiarrhoea with norfloxacin: a placebo controlledstudy. - J.Antimicrob.Chemother. 1989- 23: 905-13.
42. Moolasart P., Eampokalap B.//Comparison of theefficacy of tetracycline and norfloxacin in thetreatment of severe cholera. - 20thIntern.Congr.Chemother., Sydney, 1997- Abstracts:3263.
43. Lee C.T.//Norfloxacin in the treatment ofgonorrhea due to penicillinase and non-penicillinaseproducing Neisseria gonorrhoeae: A review. -Scand.J.Inf.Dis. 1988- Suppl. 56: 49-54.
44. Kaplowitz L.G., Vishneavsky N., Evans T. etal.//Norfloxacin in the treatment of uncomplicatedgonococcal infections. - Amer.J.Med. 1987- 82(Suppl. 6B): 35-9.
45. Winston D.J., Ho W.G., Champlin R.E. etal.//Norfloxacin for prevention of bacterialinfections in granulocytopenic patients. -Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 40-6.
46. Буданов С.В.//Норфлоксацин в педиатрическойпрактике. - Антибиотики и химиотерапия, 1999- 44(6):3-5.
47. Ihara T., Kawaguchi H., Ito M. et al.//Clinicalevaluation of norfloxacin in children. -Jap.J.Antibiot. 1990- 43: 852-9.
48. Motohiro T., Yoshinaga Y., Tsumura N. etal.//Pharmacokinetics and clinical studies ofnorfloxacin in the pediatric fields. Jap.J.Antibiot.1990- 43: 901-17.
49. Nishimura T., Tabuki K., Aoki S. etal.//Laboratory and clinical studies of norfloxacinin pediatric field. - Jap.J.Antibiot. 1990- 43:860-71.
50. Okada T., Purukawa S.//Clinical evaluation ofnorfloxacin in pediatrics. - Jap.J.Antibiot. 1990-43: 895-900.

В.П. Яковлев

Институт хирургии им. А.В. Вишневского Российской академии медицинских наук, г. Москва

Антимикробные препараты группы фторхинолонов,объединенные общим механизмом антимикробного действия(ингибируют синтез ключевого фермента бактериальнойклетки - ДНК-гиразы) в настоящее время занимают одно изведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций.Благодаря широкому спектру антимикробной активности,благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкойтоксичности они широко применяются при лечении различныхинфекций. В отличие от своих предшественников(нефторированных хинолонов - налидиксовой кислоты,пипемидиевой кислоты, циноксацина и др.), фторированныехинолоны обладают более высокой активностью in vitro,более широким антимикробным спектром, лучшейфармакокинетикой, к ним реже развивается резистентностьмикробов. В настоящее время класс фторхинолоновнасчитывает около 15 лекарственных средств (наиболеешироко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин,пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), и почтикаждый год появляются новые препараты.

Норфлоксацин является одним из первых фторхинолонов,внедренных в клиническую практику. Норфлоксацин по рядуантимикробных и фармакокинетических показателейотличается от других представителей класса фторхинолонови имеет в связи с этим особенности клиническогоприменения.

Норфлоксацин (нороксин, нолицин, норбактин, норилет,нормакс, нороксин, норфлокс) обладает широким спектромантимикробной активности, включающим грамотрицательные играмположительные микробы [1-5]. Сводные данные поантимикробной активности норфлоксацина в отношенииклинических штаммов микроорганизмов представлены втаблице.

Антимикробная активность in vitroнорфлоксацина в отношении клинических штаммов микробов[3, сводные данные, в модификации]

Норфлоксацин проявляет хорошую активность в отношенииразличных видов Enterobacteriaceae, включаяEscherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.,Proteus spp., Citrobacter spp., ингибируябольшинство из них в концентрациях 1 мг/л и ниже, заисключением некоторых штаммов Serratia spp.,Providencia spp., которые менее чувствительны кнорфлоксацину. Высокая активность норфлоксацина выявленав отношении грамотрицательных микроорганизмов, обычновызывающих желудочно-кишечные инфекции: Salmonellaspp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Vibriocholerae.

Неферментирующие грамотрицательные микробы менеечувствительны к норфлоксацину: МПК₉₀препарата в отношении Pseudomonas spp. составлялив среднем 7,75 мг/л, в отношении Pseudomonasaeruginosa - 2,67 мг/л, а в отношенииAcinetobacter spp. - 12,4 мг/л. МПК₉₀норфлоксацина в отношении клинических штаммов P.aeruginosa, выделенных из мочи, равнялась 3,13 мг/л-к норфлоксацину (так же, как к ципрофлоксацину иофлоксацину) было чувствительно 90% штаммов синегнойнойпалочки [6].

Штаммы Neisseria gonorrhoeae (не продуцирующиеи продуцирующие бета-лактамазу) обладают высокойчувствительностью к норфлоксацину: МПК₉₀препарата составляли в среднем 0,044 мг/л, при этомштаммы, не продуцирующие и продуцирующие бета-лактамазу,проявляли одинаковую чувствительность к препарату.Близкой чувствительностью к норфлоксацину обладалиштаммы Neisseria meninigitidis.

Haemophilus influenzae, включая продуцирующиебета-лактамазу штаммы, обладают хорошейчувствительностью к препарату (МПК₉₀составляли в среднем 0,1 мг/л).

Грамположительные микробы проявляют более низкуючувствительность к норфлоксацину, чем грамотрицательные:МПК₉₀ препарата в отношении Staphylococcusaureus составляли в среднем 2,42 мг/л, в отношениирезистентных к метициллину штаммов S. aureus - 3,17мг/л, в отношении стрептококков и энтерококков - 8,59 и5,55 мг/л.

Норфлоксацин проявляет низкую активность в отношениианаэробных бактерий.

Спектр антимикробного действия и активностьнорфлоксацина выше, чем нефторированных хинолонов -налидиксовой кислоты, оксолиниевой кислоты, пипемидиевойкислоты и циноксацина [4]. По активности норфлоксацинуступает ципрофлоксацину [2, 4].

Из-за низкой растворимости в водных растворах при pH7,0 норфлоксацин применяется только внутрь.

В отличие от других фторхинолонов норфлоксацинотносительно плохо всасывается при приеме внутрь:относительная биодоступность препарата составляет 30-40%[7]. Максимальные концентрации норфлоксацина в кровиколеблются от 0,4 (прием 100 мг) до 11,8 (2000 мг) мг/л.При повторном применении кумуляции препарата в крови непроисходит [8].

Благодаря низкой величине (14%) связывания с белкамикрови [3] и высокой растворимости в липидах норфлоксацинимеет большой объем распределения [9]. Препарат хорошопроникает в различные органы и ткани, причем во многихтканях его концентрации были близки к сывороточным [1].

Как и все фторхинолоны, норфлоксацин подвергается впечени биотрансформации с образованием 6 метаболитов,которые в неконъюгированной форме выводятся с мочой-часть метаболитов [3] обладает микробиологическойактивностью (менее выраженной, чем у норфлоксацина).Метаболиты не определяются в сыворотке крови иобнаруживаются в желчи и моче (примерно в одинаковойпропорции). Экскреция с мочой метаболитов норфлоксацинаменее 10% от принятой дозы, что составляет свыше 25% отобщего количества норфлоксацина, выделяющегося с мочой[9].

Норфлоксацин элиминирует с периодом полувыведения3,5-7,4 ч, в связи с чем его следует применять 2 раза всутки.

Норфлоксацин в значительных количествах (30-40%)выводится с мочой, причем часть препарата экскретируетсяпочками в неизмененном виде (около 30%) с помощьюклубочковой фильтрации и канальцевой секреции, остальнаячасть - в виде продуктов биотрансформации. В моче втечение длительного времени создаются высокиеконцентрации препарата: после приема 200 и 400 мгконцентрации норфлоксацина в моче в течение первого часасоставляют соответственно 133 и 168 мг/л, в интервале1-2 ч - 124 и 417 мг/л, через 6-8 ч - 44 и 100 мг/л,спустя 12-24 ч - 10 и 22 мг/л, в течение вторых суток -2,6 и 12 мг/л [10]. Концентрации норфлоксацина в моче напротяжении 24 ч превышают МПК препарата в отношениибольшинства определяемых в моче микроорганизмов.

Выведение препарата с желчью за сутки составляетоколо 1,6%.

Значительная часть норфлоксацина выводится сфекалиями - после однократного приема 400 мг за 48 чвыводилось от 8,3 до 53,3% (в среднем 29%)- максимальныеконцентрации препарата в фекалиях колебались от 207 до2716 мг/кг [11].

Учитывая достаточно низкое всасывание при приемевнутрь, небольшую биодоступность, хорошее выделение смочой и фекалиями, в связи с чем в них создаются высокиеконцентрации препарата, показания к применениюнорфлоксацина не столь широки, как, например,ципрофлоксацина или офлоксацина. Препаратпреимущественно применяется при лечении инфекциймочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта игонореи. Однако имеются хорошие результаты и при леченииинфекций другой локализации.

В связи с тем, что ведущие этиологические агентыинфекций мочевыводящих путей - представители семействаEnterobacteriaceae [12] обладают высокойчувствительностью к норфлоксацину, препарат нашелширокое применение при лечении неосложненных иосложненных инфекций мочевыводящих путей. Принеосложненных инфекциях мочевыводящих путейпродолжительность лечения норфлоксацином составляет3-5-7 дней, при лечении осложненных инфекций - 10-14дней.

При лечении 86 взрослых женщин с неосложненнымиинфекциями мочевыводящих путей сравнивали эффективностьнорфлоксацина при назначении по 800 мг 1 раз в день илипо 400 мг 2 раза в день в течение 7-10 дней- неустановлено различий в клинической (95,3 и 100%) ибактериологической (92 и 95,6%) эффективности препарата[13]. Указывается на эффективность профилактическогоприменения одной дозы норфлоксацина (200 мг) у женщин счастыми рецидивами бактериальных инфекций мочевыводящихпутей [14]. В многоцентровом исследовании [15] оценивалиэффективность 7-дневного применения норфлоксацина по 400мг 2 раза в день при амбулаторном лечении 219 женщин снеосложненным циститом, вызванным в большинстве случаев(66,7%) кишечной палочкой. На 7-й день элиминациямикробов из мочи составила 96,3%, однако через 4-6 недпосле окончания лечения этот показатель составил 85%- убольшинства больных отмечался хороший клиническийэффект. С учетом эффективности и переносимости препаратаотличный и хороший эффект лечения получен у 98,2%больных. Анализ 11 публикаций, охватывающих около 1000больных с неосложненными инфекциями нижних мочевыводящихпутей, показал, что эффективность норфлоксацина приоценке в течение первых 2 нед составляла 80-90%, припоследующем обследовании в более поздние сроки - 76-87%[1].

В многоцентровом исследовании норфлоксацин назначалипо 400 мг 2 раза в день в течение 7-30 дней для лечениябольных с различными инфекциями мочевыводящих путей-элиминация микробов наблюдалась у 276 из 307 больных(90%). Среди 31 штамма персистирующих микробов 10относились к E. coli, 7 -Klebsiella-Enterobacter spp., 5 - P.aeruginosa, 3 - Citrobacter spp., 1 -Proteus spp., 2 - S. aureus, 3 -Enterococcus spp. У 28 больных отмечен рецидивинфекции (10%), при этом 24 из 25 выделенных микробовбыли чувствительны к препарату [16]. В другоммногоцентровом исследовании [17] норфлоксацином лечили5015 больных с инфекциями мочевыводящих путей (острый ихронический пиелонефрит, цистит, асимптоматическаябактериурия, уретрит и др.). Бактериологическоевыздоровление получено в 79,3% случаев, улучшение - в11,4%- персистирование микробов отмечено в 6,2%.Реинфекция встречалась в 3,1% случаев. Эти показатели угоспитализированных больных составляли соответственно82,1- 11,2- 5 и 1,8%- у амбулаторных больных - 67,2-1,2- 11,8 и 8,9%- у мужчин - 70,9- 14,4- 9,3 и 5,5%- уженщин - 81,5- 10,6- 5,4 и 2,5%. При лечении 95 мужчин синфекциями мочевыводящих путей выздоровление наблюдали у76 (80%), улучшение - у 5 (5%), отсутствие эффекта - у14 (15%). Из 48 больных, у которых наблюдалисьосложняющие факторы (рак предстательной железы,стриктура уретры, параплегия или квадраплегия и др.),выздоровление отмечалось в 75%, улучшение - в 6%,отсутствие эффекта - в 19% [18].

Норфлоксацин был эффективен при лечении больных сосложненными инфекциями мочевыводящих путей, вызваннымимножественнорезистентными штаммами микробов и приотсутствии эффекта предшествующего лечения- хорошиерезультаты получены при инфекции, вызванной P.aeruginosa [19].

При длительном лечении (6 нед) норфлоксацином больныхс нейрогенным мочевым пузырем выздоровление наблюдали у41% больных, рецидив - у 46%, реинфекцию - у 11%,персистирование микробов - у 2%- через 4-6 нед послеокончания лечения эти показатели составлялисоответственно 47, 47, 6 и 0% [20]. У больных сповреждением спинного мозга и нейрогенным мочевымпузырем клинический эффект норфлоксацина составил 67%[21].

В сравнительных исследованиях эффективностьнорфлоксацина была близка, а в ряде случаев превосходиладействие других антимикробных препаратов, применяемыхдля лечения инфекций мочевыводящих путей. Вмногоцентровом исследовании эффективность норфлоксацинапри лечении 209 больных с острой инфекцией мочевыводящихпутей и пиурией в конце лечения составила 96%,ко-тримоксазола - 100%, а через 4-6 нед - 91 и 95% [9].В другом сравнительном исследовании [22] при оценкедействия норфлоксацина и ко-тримоксазола у 172 больных синфекцией мочевыводящих путей бактериологический эффектсоставил 96,8 и 83,3, а клиническое выздоровление - 96,9и 89,9%. В сводных данных также указывается на примерноравную эффективность норфлоксацина и ко-тримоксазола[5].

В ряде исследований отмечается равная или болеевысокая эффективность норфлоксацина по сравнению сналидиксовой кислотой, амоксициллином, аминогликозидами(при изолированном применении или в сочетании спенициллинами широкого спектра, цефалоспоринами Iпоколения или цефотаксимом) [4, 23-25].

В некоторых исследованиях проводилось сравнениеэффективности норфлоксацина с другими фторхинолонами прилечении больных с инфекциями мочевыводящих путей. Врандомизированном двойном слепом исследовании сравнивалилечебное действие 3-дневного применения норфлоксацина иоднодневного - ципрофлоксацина при лечении 226 женщин снеосложненными инфекциями мочевыводящих путей. На 7-йдень установлена равная клиническая (97,2 и 96,4%) ибактериологическая (91,9 и 91,2%) эффективность обоихпрепаратов- через 28 дней клинический (93,3 и 93,2%) ибактериологический (86,4 и 88,4%) эффекты препаратовтакже не различались - [26]. В другом двойном слепомисследовании 60 больных с неосложненными инфекциямимочевыводящих путей норфлоксацин в первые дни лечениянесколько уступал в терапевтическом действии другомуфторхинолону - темафлоксацину, однако при оценке в болеепоздние сроки их эффективность была одинаковой [27].

Показано стоимостное преимущество норфлоксацина передпрепаратами сравнения при лечении инфекций мочевыводящихпутей [24].

Указывается на возможность успешного лечениянорфлоксацином бактериального простатита [14, 28] иэпидидимита [29].

Учитывая антимикробный спектр норфлоксацина, еговысокий показатель выведения через желудочно-кишечныйтракт и создающиеся там значительные концентрации,препарат широко применяется при различных кишечныхинфекциях. Имеются данные по применению норфлоксацинапри лечении кишечных инфекций различного происхождения[30, 31]. Хорошие результаты получены при назначениинорфлоксацина больным с сальмонеллезной инфекцией[32,-34], сопоставимые с ко-тримоксазолом [35] ихлорамфениколом [36]. Отмечается хороший эффектнорфлоксацина при сальмонеллезном носительстве [37].Показана хорошая клиническая и бактериологическаяэффективность норфлоксацина при лечении больных сбациллярной дизентерией [33, 38]. В сводных данных,охватывающих более 400 больных с желудочно-кишечнымиинфекциями, также указывается на хорошее терапевтическоедействие норфлоксацина [25].

Отмечается [39], что при лечении амбулаторных больныхс острой диареей при наличии признаков воспалениятолстой кишки, норфлоксацин (наряду с ципрофлоксацином иофлоксацином) является препаратом первого выбора.

Показан эффект норфлоксацина в профилактике диареипутешественников [40, 41].

Норфлоксацин при 3-дневном применении оказывалхороший эффект при лечении больных тяжелой холерой,сравнимый с действием тетрациклина [42].

В связи с высокой активностью норфлоксацина in vitroв отношении N. gonorrhoeae препарат успешноприменяется при лечении гонококковой инфекции. Посводным данным [25], охватывающим более 350 больных сгонореей, эффективность норфлоксацина составляет95-100%. В обзоре [43], обобщающем 12 клиническихисследований по лечению 1588 случаев гонококковойинфекции у 1486 больных, отмечается, что норфлоксацинпосле однократного приема 800 мг вызывал выздоровление у99,2% больных с уретритом, цервицитом и аноректальнойинфекцией, вызванной гонококками (не продуцирующими ипродуцирующими пенициллиназу). В указанной дозе препаратбыл так же эффективен, как спектиномицин (2 гвнутримышечно), и превосходил хлорамфеникол (2,5 гвнутрь) при лечении больных с уретритом и цервицитом,вызванными пенициллиназопродуцирующими штаммамигонококков. Эффективность норфлоксацина при лечениибольных с инфекцией, вызванной штаммами N.gonorrhoeae, не продуцирующими пенициллиназу, быласравнима с однократной дозой (3,5 г) ампициллина спробеницидом. По другим данным [44], двукратный приемнорфлоксацина (по 600 мг с 4-часовым интервалом)оказывал такой же эффект, как однократная дозаампициллина (3,5 г) с пробеницидом у больных снеосложненной гонококковой инфекцией.

Несмотря на указанные преимущественные областиприменения норфлоксацина, имеются данные по егоиспользованию при других инфекциях, в частности припрофилактике инфекций у больных с нейтропенией [25, 45].

Переносимость норфлоксацина хорошая. Побочныереакции, связанные с приемом норфлоксацина, носят такойже характер, как при применении других фторхинолонов ивстречаются с аналогичной частотой. Обычно побочныеявления при применении фторхинолонов отмечаются состороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли вживоте, диарея и др.), центральной нервной системы(головная боль, головокружение и др.) и аллергические.

Противопоказанием для применения норфлоксацинаявляются аллергические реакции на фторхинолоны.Норфлоксацин, как и другие фторхинолоны, противопоказандетям (в связи с выявленным в эксперименте наполовозрелых животных нарушением развития хряща) исоответственно беременным и кормящим грудью женщинам.Несмотря на это, в литературе есть данные об успешномприменении норфлоксацина у детей при лечении различныхбактериальных инфекций, преимущественно мочевых ижелудочно-кишечных (1, 33, 46-50), без признаков влиянияна опорно-двигательную систему.

Таким образом, норфлоксацин благодаря своимантимикробным и фармакокинетическим свойствам нашелпреимущественное применение при лечении рядабактериальных инфекций (мочевыводящих путей ижелудочно-кишечного тракта), где он может считаться(наряду с некоторыми другими фторхинолонами) препаратомвыбора.

Литература:

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П.//Антимикробныепрепараты группы фторхинолонов в клиническойпрактике. - М., Лагота. 1998- 351 с.
2. Яковлев В.П., Яковлев С.В.//Клиническаяфармакология фторхинолонов. - Клиническаяфармакология и терапия 1994- (3, 2): 53-7.
3. Gadebusch H.H., Shungu D.L.//Norfloxacin, thefirst of a new class of fluoroquinolonesantimicrobials, revisited. - Intern.J.Antimicrob.Аg. 1991- 3-28.
4. Holmes B., Brogden R.N., RichardsD.M.//Norfloxacin. A reviw of its antibacterialactivity, pharmacokinetic properties and therapeuticuse. - Drugs 1985- 30: 482-513.
5. Wolfson J.S., Hooper D.C.//Norfloxacin: a newtargeted fluoroquinolone antimicrobial agent. -Ann.Intern.Med. 1988- 108: 238-51.
6. Canic=Radollovic M., Mraovic M., RaninL.//Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to someantibiotics and quinolones. - 7 thEur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna 1995-Abstracts: 696.
7. Adhami Z.N., Wise R., Weaton D. et al.//Thepharmacokinetics and tissue penetration ofnorfloxacin. - J.antimicrob.Chemother. 1984- 13:87-92.
8. Edlund C., Bergan T., Josefsson et al.//Effectof norfloxacin on human oropharyngeal and colonicmicroflora and multiple dose pharmacokinetics. -Scand.J.Inf.Dis. 1987- 19: 113-21.
9. Stein G.E.//Review of the bioavailability andpharmacokinetics of oral norfloxacin. Amer.J.Med.1987- 82 (Suppl. 6B): 18-21.
10. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.N. etal.//Norfloxacin disposition after sequentially oraldoses. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1983- 33: 284-8.
11. Cofsky R.D., DuBouchet L., LandesmanS.H.//Recovery of norfloxacin in feces afteradministration of a single oral dose to humanvolunteers. - Antimicrob.Ag.Chemother. 1984- 110-1.
12. Сидоренко С.В.//Микробиологическаяхарактеристика инфекций мочевыводящих путей. -Материалы международного симпозиума &ldquo-Инфекциимочевыводящих путей у амбулаторных больных&rdquo-,М., 1999- 9-14.
13. Gulmaraes M., Pimentel F.L., Quintas J. etal.//Efficacy and safety of norfloxacin in thetherapy of uncomplicated urinary tract infections inwomen: double blind clinical trial 800 mg оnce dailyversus 400 mg twice daily. - 19 thIntern.Congr.Chemother., Montreal, 1995- Abstracts:3146.
14. Дриновец Й.//Фторхинолоны и инфекциимочевыводящих путей. - Материалы международногосимпозиума &ldquo-Инфекции мочевыводящих путей уамбулаторных больных&rdquo-, М., 1999- 23-8.
15. Страчунский Л.С.//Норфлоксацин (Нолицин) влечении инфекций мочевыводящих путей. - Материалымеждународного симпозиума &ldquo-Инфекциимочевыводящих путей у амбулаторных больных&rdquo-,М., 1999- 29-32.
16. Schaeffer A.J.//Multiclinic study of norfloxacinfor treatment of urinary tract infections. -Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 53-8.
17. Auckenthaler R., Hess L.//Clinical evaluation ofnorfloxacin in the treatment of urinary tractinfections. - Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5):1347.
18. Corrado M.L., Grad C., Sabbaj J.//Norfloxacin inthe treatment of urinary tract infections in menwith and without identifiable urologiccomplications. - Amer.J.Med., 1987- 82: (Suppl. 6B):70-74.
19. Heseltine P.N.R., Corrado M.L.//Compassionateuse of norfloxacin. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl.6B): 88-92.
20. Hammerberg D.//Norfloxacin in the treatment ofurinary tract infections in patients with neurogenicbladders. - Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): 1339.
21. Waites K.B., Canupp K.C., De Vivo M.J.//Efficacyand tolerance of norfloxacin in treatment ofcomplicated urinary tract infection in outpatientswith neurogenic bladder secondary to spinal cordinjury. - Urology 1991- 38: 589-96.
22. Wong W.T., Chan M.K., Li M.K. et al.//Treatmentof urinary tract infections in Hong Kong. Acomparative study of norfloxacin and co-trimoxazole.- Scand.J.Inf.Dis. 1988- (Suppl. 56): 22-7.
23. Cox C.E., McCabe R.E., Grad C.//Oral norfloxacinversus parenteral treatment of nosocomial urinarytract infection. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B):59-64.
24. Ramirez-Ronda C., Colon M., Saavedra S. etal.//Treatment of urinary tract infection withnorfloxacin. Analysis of cost. Amer.J.Med. 1987- 82(Suppl. 6B): 075-78.
25. Wang C., Sabbaj J., Corrado M. etal.//World-wide clinical esperience withnorfloxacin: efficacy and safety. - Scand.J.Inf.Dis.1986: 18 (Suppl. 48): 81-9.
26. Cordon F., Auguer F., Gorina E. etal.//Comparison of ciprofloxacin (C) single dose(SD) vs. 3 day norfloxacin (N) in non-complicatedurinary tract infections (ncUTI) in female patients.- 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna,1995- Abstracts: 1343.
27. Gentile V., Fini F., De Marco F. et al.//Comparison between temafloxacin (TFLX) andnorfloxacin (NFLX) in the treatment of uncomplicatedU.T.I.: a double blind study. - 8 th MediterraneanCongr.Cmother., Athens, 1992- Abstracts: 757.
28. Набер К.//Оптимальная терапия неосложненных иосложненных инфекций мочевыводящих путей. -Материалы международного симпозиума &ldquo-Инфекциимочевыводящих путей у амбулаторных больных&rdquo-,1999- 15-22.
29. Arakawa S., Takagi S., Maeda H. et al.//Clinicalstudy of norfloxacin in the treatment ofacuteepididymitis. - Acta Urol.Jap. 1989- 35:1089-95.
30. DuPont H.L., Corrado M.L., Sabbaj J.//Use ofnorfloxacin in the treatment of acute diarrhealdisease. - Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 79-83.
31. Ruiz-Balacios G.M.//Norfloxacin in the treatmentof bacterial enteric infections. - Scand.J.Inf.Dis.1986- Suppl. 48: 55-63.
32. Aguire C., Baranda M.M.//Norfloxacin in thetreatment of acutebacterial gastroenteritis. -Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl.5): 1138.
33. Sakata Y., Matsuo Y., Nagai K. etal.//Susceptibilities of Salmonella spp. toantibiotics and clinical and bacteriological effectsof norfloxacin in children. - 19thIntern.Congr.Chemother.,Montreal, 1995- Abstracts:4107.
34. Velmonte M.A., Montaban C.S.//Norfloxacin in thetreatment in infections caused by Salmonella typhi.- Scand.J.Inf.Dis. 1988- Suppl. 56: 46-8.
35. Lopez-Brea M., Jiminez M.L., Lavid M.C.L. etal.//Norfloxacin vs trimethoprim-sulfamethoxazole inthe treatment of Salmonella gastroenteritis. -Rev.Inf.Dis. 1989- 11 (Suppl. 5): 1153-4.
36. Bassily S., El-Masry N.A., Girdis N. etal.//Norfloxacin versus chloramphenicol in treatmentof acute typhoid fever. - Proc. 18thIntern.Congr.Chemother., Stockholm, 1993- &lsaquo-60.
37. DuPont H.L.//Quinolones in Salmonella typhiinfection. - Drugs 1993- 45 (Suppl. 3): 119-24.
38. Su-chun Jiang//The charge of effectiveness fornorfloxacin in the treatment of acute bacillarydysentery. - 7th Intern.Congr.Inf.Dis., Hong Kong,1996- Abstracts: 105.003.
39. Сидоренко С.В., Фомина И.П., Шухов В.С. идр.//Практические рекомендации по рациональнойантибиотикотерапии в амбулаторной практике. - Клин.фармакол. и терапия, 1999- 8(2): 10-7.
40. Akalin H.E.//Quinolones in the treatment ofacute bacterial diarrhoeal diseases. - Drugs 1993-45 (Suppl. 3): 114-8.
41. Wistrom J., Jertborn M., Hedstrom B.A. etal.//Short-term self-treatment of traveller&rsquo-sdiarrhoea with norfloxacin: a placebo controlledstudy. - J.Antimicrob.Chemother. 1989- 23: 905-13.
42. Moolasart P., Eampokalap B.//Comparison of theefficacy of tetracycline and norfloxacin in thetreatment of severe cholera. - 20thIntern.Congr.Chemother., Sydney, 1997- Abstracts:3263.
43. Lee C.T.//Norfloxacin in the treatment ofgonorrhea due to penicillinase and non-penicillinaseproducing Neisseria gonorrhoeae: A review. -Scand.J.Inf.Dis. 1988- Suppl. 56: 49-54.
44. Kaplowitz L.G., Vishneavsky N., Evans T. etal.//Norfloxacin in the treatment of uncomplicatedgonococcal infections. - Amer.J.Med. 1987- 82(Suppl. 6B): 35-9.
45. Winston D.J., Ho W.G., Champlin R.E. etal.//Norfloxacin for prevention of bacterialinfections in granulocytopenic patients. -Amer.J.Med. 1987- 82 (Suppl. 6B): 40-6.
46. Буданов С.В.//Норфлоксацин в педиатрическойпрактике. - Антибиотики и химиотерапия, 1999- 44(6):3-5.
47. Ihara T., Kawaguchi H., Ito M. et al.//Clinicalevaluation of norfloxacin in children. -Jap.J.Antibiot. 1990- 43: 852-9.
48. Motohiro T., Yoshinaga Y., Tsumura N. etal.//Pharmacokinetics and clinical studies ofnorfloxacin in the pediatric fields. Jap.J.Antibiot.1990- 43: 901-17.
49. Nishimura T., Tabuki K., Aoki S. etal.//Laboratory and clinical studies of norfloxacinin pediatric field. - Jap.J.Antibiot. 1990- 43:860-71.
50. Okada T., Purukawa S.//Clinical evaluation ofnorfloxacin in pediatrics. - Jap.J.Antibiot. 1990-43: 895-900.