Фармакология обоснование режима дозирования имипенема при госпитальных инфекциях

С.В. Яковлев

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

тенденция к увеличению устойчивости госпитальных штаммовмикроорганизмов к наиболее используемым в клиникеантибактериальным препаратам широкого спектра. Врезультате отмечается снижение эффективности некоторыхантибиотиков (в частности, полусинтетическихпенициллинов, цефалоспоринов, гентамицина). В связи сэтим актуальным вопросом лечения госпитальных инфекцийявляется оптимизация применения антибактериальныхпрепаратов широкого спектра. В понятие оптимизацииследует включать не только проблему адекватного выборасредств стартовой терапии, но и адекватность режимадозирования антибиотиков. Режим дозирования антибиотикапри эмпирической или этиотропной терапии зависит от видавозбудителя инфекции и его чувствительности к препарату,а также от фармакокинетики и фармакодинамикиантибиотика.
Таблица 1. Средние значения МПК90 имипенема дляклинических штаммов грамотрицательных микроорганизмов[6-8]

Микроорганизм	МПК90, мг/л
Escherichiacoli	0,125
Klebsiellaspp.	0,25
Proteusmirabilis	0,5-1
Citrobacterfreundii	0,5
Enterobacterspp.	0,5-2
Serratiaspp.	0,5-2
Providenciastuartii	1-2
Acinetobacter spp.	1-2
Pseudomonasaeruginosa	4-8

Клиническая ибактериологическая эффективность антибактериальнойтерапии может быть с высокой вероятностью предсказана наосновании сопоставления фармакокинетики ифармакодинамики антибиотика. Это стало возможным врезультате полученных в экспериментальных исследованияхданных по соотношению выраженности бактерицидногодействия антибиотиков и некоторых фармакокинетическихпараметров. В частности, дляb-лактамных антибиотиков, к которымотносятся пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы,показано, что выраженность эффекта определяется вбольшей степени не величиной максимальных концентрацийпрепарата в крови, а временем, в течение которогоконцентрации препарата в крови превышают значенияминимальных подавляющих концентраций (МПК) возбудителейинфекции [1]. Адекватный клинический ибактериологический эффектыb-лактамного антибиотика можно ожидатьв тех случаях, когда его концентрация в крови превышаетМПК возбудителей в течение 40% интервала междувведениями (интервал дозирования) и более [1-2].
Таблица 2.Время сохранения в крови эффективных концентраций1имипенема при внутривенном и внутримышечном введении вдозе 0,5 г в зависимости от значений МПК90микроорганизмов

МПК90, мг/л	Время, ч
	внутривенно	внутримышечно
8	4	1
4	6	9
2	9	13
1	10	18
0,5	12,5	24
0,25	15	30
1 Т> МПК = 40% интерваладозирования.

В настоящее времявозросла роль карбапенемовых антибиотиков (имипенем имеропенем) при лечении госпитальных инфекций, их всечаще рассматривают не только как средства глубокогорезерва, но и в качестве препаратов для стартовойэмпирической терапии тяжелых инфекций в стационаре. Ктаким инфекциям относятся, в частности, инфекционныеосложнения панкреонекроза, вентилятор-ассоциированнаяпневмония, послеродовый сепсис, которые имеют достаточносерьезный прогноз. Высокую эффективность карбапенемыпроявляют при госпитальных инфекциях, вызванныхмультирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий,при которых мало эффективны цефалоспорины и в некоторыхслучаях фторхинолоны.
Имипенем применяется в клиническойпрактике около 15 лет, причем за это время не отмеченосущественного увеличения уровня резистентности к немубольшинства возбудителей госпитальных инфекций, заисключением Pseudomonas aeruginosa. Имипенем обычноприменяют в суточных дозах от 1,5 до 4 г в зависимостиот тяжести инфекции: при среднетяжелой или тяжелойинфекции его рекомендуют назначать внутривенно по 0,5 гс интервалом 6 ч, при жизнеопасной инфекции - по 1 г синтервалом 6-8 ч. Имипенем также выпускают влекарственной форме для внутримышечного введения.
Мы провели анализадекватного режима дозирования имипенема при различныхвозбудителях госпитальных инфекций. Прогнозэффективности имипенема рассчитывали на основаниисопоставления его фармакодинамических ифармакокинетических показателей. В качестве прогнозаэффективности использовали время, в течение которогоконцентрации препарата в крови превышали значения МПКвозбудителей. На основании экспериментальных иклинических исследований было установлено, чтоадекватный эффект при применении имипенема достигается,если его концентрации в крови превышают значения МПК втечение как минимум 40% интервала дозирования [2, 3].
Динамика сывороточныхконцентраций имипенема после однократного внутривенногоили внутримышечного введения в дозе 500 мг представленана рисунке. В табл. 1 даны средние значенияМПК₉₀ для некоторыхграмотрицательных микроорганизмов, имеющих наиболееважное значение в этиологии госпитальныхинфекций.

На основании сопоставления сывороточных концентрацийимипенема после однократного введения и значенийМПК₉₀ дляграмотрицательных микроорганизмов мы провели расчетвремени, в течение которого сохраняются эффективныеконцентрации препарата в крови (табл. 2). Полученныеданные свидетельствуют, что у большинстваграмотрицательных микроорганизмов значенияМПК₉₀ имипенема непревышают 2 мг/л и эффективные концентрации в кровибудут достигаться при назначении препарата в дозе 0,5 гс интервалом 8 ч при внутривенном введении и синтервалом 12 ч при внутримышечном введении. Более того,в случае высокочувствительных микроорганизмов, таких какE.coli, Klebsiella spp, C.freundii, P.mirabilis (значения МПК₉₀ составляют 0,5 мг/л и ниже),адекватный эффект имипенема ожидается и в меньших дозах:внутривенно 0,25 г с интервалом 8 ч или 0,5 г синтервалом 12 ч- внутримышечно 0,25 г с интервалом 12 чили 0,5 г с интервалом 24 ч.
Для P.aeruginosa значенияМПК₉₀ оказываютсясущественно выше - 4-8 мг/л, что позволяетпрогнозировать эффект имипенема в более высоких дозах -внутривенно по 1 г с интервалом 6-8 ч. Привнутримышечном введении имипенема наблюдаемыемаксимальные концентрации превышают значенияМПК₉₀ дляP.aeruginosa в течение минимального периода (около 1 ч),что не позволяет рекомендовать эту лекарственную формупрепарата для лечения псевдомонадных инфекций.
Проведенные расчетыпозволяют прогнозировать эффективность имипенема всредних дозах - 1,5 г в сутки при всех госпитальныхинфекциях, за исключением псевдомонадных. Полученныеданные важны для практической медицины, так какпозволяют снизить курсовую стоимость леченияимипенемом.
Режим дозированияимипенема при госпитальных инфекциях 1. Pseudomonas aeruginosa изаболевания с высоким риском ее выделения (поздняявентилятор-ассоциированная пневмония, фебрильнаянейтропения, муковисцидоз):

• внутривенно по 1 г с интервалом6-8 ч

2. Другие микроорганизмыи эмпирическая терапия:

• внутривенно по 0,5 г с интервалом8 ч
• внутримышечно по 0,5 г синтервалом 12 ч

3.Высокочувствительные микроорганизмы (E.coli, Klebsiella spp.,C.freundii) - МПК₉₀Ј 0,5 мг/л:

• внутривенно по 0,25 г синтервалом 8 ч или по 0,5 г с интервалом 12 ч
• внутримышечно по 0,25 г синтервалом 12 ч или по 0,5 г с интервалом 24ч

Литература:
1.Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters:rationale for antibacterial dosing of mice and men. ClinInfect Dis 1998- 26: 1-12.
2. Craig WA, Anders D. Pharmacokineticsand pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr InfectDis J 1996- 15: 255-9.
3. Drusano GL, Craig WA. Relevance ofpharmacokinetics and pharmacodynamics in the selectionof antibiotics for respiratory tract infections. LChemother 1997- 9 (Suppl. 3): 38-44.
4. Kahan FM, Rogers JD.Imipenem/cilastatin: evolution of the sustained-releaseintramuscular formulation. Chemotherapy 1991- 37 (Suppl.2): 21-5.
5.Kuemmerle H-P, Murakawa T, Nightingale CH.Pharmacokinetics of antimicrobial agents. Ecomed,Landsberg/Lech, Germany, 1993.
6. Buckley MM, Brogden RN, BarradellLB, Goa KL. Imipenem/cilastatin. A reappraisal of itsantibacterial activity, pharmacokinetic properties andtherapeutic efficacy. Drugs 1992- 44 (3): 408-44.
7. Inoue K, Hamana Y,Mitsuhashi S. Antbacterial activity of panipenem, a newcarbapenem antibiotic. Chemotherapy 1991- 39 (Suppl. 3):1-13.
8.Stratchounsky LS and Russian NPRS Study Group.Antimicrobial resistance patterns among aerobicGram-negative bacilli isolated from patients inintensive care units: results of a multicenter study inRussia. Clin Microbiol Infect 1998- 4 (9):497-507.

С.В. Яковлев

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

тенденция к увеличению устойчивости госпитальных штаммовмикроорганизмов к наиболее используемым в клиникеантибактериальным препаратам широкого спектра. Врезультате отмечается снижение эффективности некоторыхантибиотиков (в частности, полусинтетическихпенициллинов, цефалоспоринов, гентамицина). В связи сэтим актуальным вопросом лечения госпитальных инфекцийявляется оптимизация применения антибактериальныхпрепаратов широкого спектра. В понятие оптимизацииследует включать не только проблему адекватного выборасредств стартовой терапии, но и адекватность режимадозирования антибиотиков. Режим дозирования антибиотикапри эмпирической или этиотропной терапии зависит от видавозбудителя инфекции и его чувствительности к препарату,а также от фармакокинетики и фармакодинамикиантибиотика.
Таблица 1. Средние значения МПК90 имипенема дляклинических штаммов грамотрицательных микроорганизмов[6-8]

Микроорганизм

МПК₉₀, мг/л

Escherichiacoli

0,125

Klebsiellaspp.

0,25

Proteusmirabilis

0,5-1

Citrobacterfreundii

0,5

Enterobacterspp.

0,5-2

Serratiaspp.

0,5-2

Providenciastuartii

1-2

Acinetobacter spp.

1-2

Pseudomonasaeruginosa

4-8

Клиническая ибактериологическая эффективность антибактериальнойтерапии может быть с высокой вероятностью предсказана наосновании сопоставления фармакокинетики ифармакодинамики антибиотика. Это стало возможным врезультате полученных в экспериментальных исследованияхданных по соотношению выраженности бактерицидногодействия антибиотиков и некоторых фармакокинетическихпараметров. В частности, дляb-лактамных антибиотиков, к которымотносятся пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы,показано, что выраженность эффекта определяется вбольшей степени не величиной максимальных концентрацийпрепарата в крови, а временем, в течение которогоконцентрации препарата в крови превышают значенияминимальных подавляющих концентраций (МПК) возбудителейинфекции [1]. Адекватный клинический ибактериологический эффектыb-лактамного антибиотика можно ожидатьв тех случаях, когда его концентрация в крови превышаетМПК возбудителей в течение 40% интервала междувведениями (интервал дозирования) и более [1-2].
Таблица 2.Время сохранения в крови эффективных концентраций1имипенема при внутривенном и внутримышечном введении вдозе 0,5 г в зависимости от значений МПК90микроорганизмов

МПК90, мг/л	Время, ч
	внутривенно	внутримышечно
8	4	1
4	6	9
2	9	13
1	10	18
0,5	12,5	24
0,25	15	30
1 Т> МПК = 40% интерваладозирования.

В настоящее времявозросла роль карбапенемовых антибиотиков (имипенем имеропенем) при лечении госпитальных инфекций, их всечаще рассматривают не только как средства глубокогорезерва, но и в качестве препаратов для стартовойэмпирической терапии тяжелых инфекций в стационаре. Ктаким инфекциям относятся, в частности, инфекционныеосложнения панкреонекроза, вентилятор-ассоциированнаяпневмония, послеродовый сепсис, которые имеют достаточносерьезный прогноз. Высокую эффективность карбапенемыпроявляют при госпитальных инфекциях, вызванныхмультирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий,при которых мало эффективны цефалоспорины и в некоторыхслучаях фторхинолоны.
Имипенем применяется в клиническойпрактике около 15 лет, причем за это время не отмеченосущественного увеличения уровня резистентности к немубольшинства возбудителей госпитальных инфекций, заисключением Pseudomonas aeruginosa. Имипенем обычноприменяют в суточных дозах от 1,5 до 4 г в зависимостиот тяжести инфекции: при среднетяжелой или тяжелойинфекции его рекомендуют назначать внутривенно по 0,5 гс интервалом 6 ч, при жизнеопасной инфекции - по 1 г синтервалом 6-8 ч. Имипенем также выпускают влекарственной форме для внутримышечного введения.
Мы провели анализадекватного режима дозирования имипенема при различныхвозбудителях госпитальных инфекций. Прогнозэффективности имипенема рассчитывали на основаниисопоставления его фармакодинамических ифармакокинетических показателей. В качестве прогнозаэффективности использовали время, в течение которогоконцентрации препарата в крови превышали значения МПКвозбудителей. На основании экспериментальных иклинических исследований было установлено, чтоадекватный эффект при применении имипенема достигается,если его концентрации в крови превышают значения МПК втечение как минимум 40% интервала дозирования [2, 3].
Динамика сывороточныхконцентраций имипенема после однократного внутривенногоили внутримышечного введения в дозе 500 мг представленана рисунке. В табл. 1 даны средние значенияМПК₉₀ для некоторыхграмотрицательных микроорганизмов, имеющих наиболееважное значение в этиологии госпитальныхинфекций.

На основании сопоставления сывороточных концентрацийимипенема после однократного введения и значенийМПК₉₀ дляграмотрицательных микроорганизмов мы провели расчетвремени, в течение которого сохраняются эффективныеконцентрации препарата в крови (табл. 2). Полученныеданные свидетельствуют, что у большинстваграмотрицательных микроорганизмов значенияМПК₉₀ имипенема непревышают 2 мг/л и эффективные концентрации в кровибудут достигаться при назначении препарата в дозе 0,5 гс интервалом 8 ч при внутривенном введении и синтервалом 12 ч при внутримышечном введении. Более того,в случае высокочувствительных микроорганизмов, таких какE.coli, Klebsiella spp, C.freundii, P.mirabilis (значения МПК₉₀ составляют 0,5 мг/л и ниже),адекватный эффект имипенема ожидается и в меньших дозах:внутривенно 0,25 г с интервалом 8 ч или 0,5 г синтервалом 12 ч- внутримышечно 0,25 г с интервалом 12 чили 0,5 г с интервалом 24 ч.
Для P.aeruginosa значенияМПК₉₀ оказываютсясущественно выше - 4-8 мг/л, что позволяетпрогнозировать эффект имипенема в более высоких дозах -внутривенно по 1 г с интервалом 6-8 ч. Привнутримышечном введении имипенема наблюдаемыемаксимальные концентрации превышают значенияМПК₉₀ дляP.aeruginosa в течение минимального периода (около 1 ч),что не позволяет рекомендовать эту лекарственную формупрепарата для лечения псевдомонадных инфекций.
Проведенные расчетыпозволяют прогнозировать эффективность имипенема всредних дозах - 1,5 г в сутки при всех госпитальныхинфекциях, за исключением псевдомонадных. Полученныеданные важны для практической медицины, так какпозволяют снизить курсовую стоимость леченияимипенемом.
Режим дозированияимипенема при госпитальных инфекциях 1. Pseudomonas aeruginosa изаболевания с высоким риском ее выделения (поздняявентилятор-ассоциированная пневмония, фебрильнаянейтропения, муковисцидоз):

• внутривенно по 1 г с интервалом6-8 ч

2. Другие микроорганизмыи эмпирическая терапия:

• внутривенно по 0,5 г с интервалом8 ч
• внутримышечно по 0,5 г синтервалом 12 ч

3.Высокочувствительные микроорганизмы (E.coli, Klebsiella spp.,C.freundii) - МПК₉₀Ј 0,5 мг/л:

• внутривенно по 0,25 г синтервалом 8 ч или по 0,5 г с интервалом 12 ч
• внутримышечно по 0,25 г синтервалом 12 ч или по 0,5 г с интервалом 24ч

Литература:
1.Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters:rationale for antibacterial dosing of mice and men. ClinInfect Dis 1998- 26: 1-12.
2. Craig WA, Anders D. Pharmacokineticsand pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr InfectDis J 1996- 15: 255-9.
3. Drusano GL, Craig WA. Relevance ofpharmacokinetics and pharmacodynamics in the selectionof antibiotics for respiratory tract infections. LChemother 1997- 9 (Suppl. 3): 38-44.
4. Kahan FM, Rogers JD.Imipenem/cilastatin: evolution of the sustained-releaseintramuscular formulation. Chemotherapy 1991- 37 (Suppl.2): 21-5.
5.Kuemmerle H-P, Murakawa T, Nightingale CH.Pharmacokinetics of antimicrobial agents. Ecomed,Landsberg/Lech, Germany, 1993.
6. Buckley MM, Brogden RN, BarradellLB, Goa KL. Imipenem/cilastatin. A reappraisal of itsantibacterial activity, pharmacokinetic properties andtherapeutic efficacy. Drugs 1992- 44 (3): 408-44.
7. Inoue K, Hamana Y,Mitsuhashi S. Antbacterial activity of panipenem, a newcarbapenem antibiotic. Chemotherapy 1991- 39 (Suppl. 3):1-13.
8.Stratchounsky LS and Russian NPRS Study Group.Antimicrobial resistance patterns among aerobicGram-negative bacilli isolated from patients inintensive care units: results of a multicenter study inRussia. Clin Microbiol Infect 1998- 4 (9):497-507.