Фармакология мировой опыт применения имипенема/циластатина и меропенема в клинической практике

В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение

Применению карбапенемов в клинической практикепосвящено большое количество контролируемыхисследований, подавляющая часть которых проводиласьсогласно критериям доказательной медицины. Высокаяклиническая эффективность карбапенемов у наиболеетяжелых пациентов с полимикробными нозокомиальнымиинфекциями привлекает пристальное внимание практикующихврачей к этим препаратам. Показания к применениюкарбапенемов постепенно расширяются. Целью настоящейработы является критический анализ сравнительныхисследований имипенема/циластатина и меропенема,интерпретация результатов и формулировка рекомендаций поприменению препаратов на практике. Некоторые вопросы,касающиеся применения карбапенемов, уже были освящены вотечественной литературе [1-5].

История вопроса

Карбапенемы как антибактериальные препараты появилисьв клинической практике в середине 80-х годов. Первымпредставителем этой группы препаратов былимипенем/циластатин. Особенностью препарата был оченьширокий спектр антибактериального действия. Вне спектраактивности оказались сравнительно редко встречающиесямикроорганизмы, такие как Stenotrophomonasmaltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcusfaecium и некоторые коринебактерии. Многочисленныеисследования микроорганизмов, выделенных у различныхпациентов, не указывали на появление резистентности кпрепарату. Исключение составила только Pseudomonasaeruginosa: в медицинских центрах, где этот препаратприменялся достаточно часто, было отмечено появление до20% резистентных микроорганизмов.

В 90-х годах в клиническую практику был внедренвторой препарат группы карбапенемов - меропенем (вданной работе не рассматриваются карбапенемы,производимые в Японии, ввиду их отсутствия на мировомрынке). Было проведено сравнительное исследованиеактивности этих препаратов in vitro [6]. Результатыподтвердили высокую эффективность карбапенемов вотношении микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы идругими механизмами резистентности, в отношении которыхнедостаточную эффективность демонстрировалицефалоспорины третьего поколения и комбинации b-лактамовс ингибитором b-лактамаз. Эти свойства позволялирекомендовать карбапенемы для эмпирической монотерапииинфекций различной локализации в отделениях реанимации иинтенсивной терапии. Одновременно с этим приисследованиях in vitro были обнаружены некоторыеразличия в спектре антимикробной активности имипенема имеропенема (табл. 1). Была выявлена более высокаяактивность имипенема/циластатина в отношенииграмположительных возбудителей и меропенема - вотношении грамотрицательных. Более частое появлениесудорог у пациентов с бактериальными поражениямицентральной нервной системы (ЦНС) послужило ограничениемк применению имипенема/циластатина при патологии ЦНСвообще.

Таблица 1. Антимикробная активность(МПК90) имипенема/циластатина и меропенема (мг/л) втношении наиболее важных возбудителей инфекций [6].

Фармакодинамические исследования указали нанеобычайное сходство фармакокинетического профиляимипенема и меропенема [7]. Важным аргументом в пользувозможности их применения у пациентов с полиорганнойнедостаточностью было отсутствие кумуляции препарата упациентов с печеночной недостаточностью. Данные подинамике плазматических концентраций указали нанеобходимость повторного введения препаратов через 8 ч.Причем были определены особенности внутривенноговведения препаратов. Для введения 1 г имипенемарекомендовалась инфузия продолжительностью 40 - 60 минво избежание появления побочных проявлений в видетошноты и рвоты. Введение 1 г меропенема может бытьпроизведено в виде болюсной или кратковременной (20 - 30мин) капельной инфузии. Имеется форма имипенема в дозе500 мг для внутримышечного введения. Меропенем такжеможет вводиться внутримышечно.

Абдоминальный сепсис

В клинической практике чрезвычайно широкий спектрантибактериальной активности карбапенемов прежде всегопривлекателен для лечения хирургических пациентов сабдоминальным сепсисом. Лечение хирургической инфекциибрюшной полости предполагает последовательное проведениетрех этапов лечения.

Первый этап лечения предполагает проведениеинтенсивной предоперационной подготовки: восстановлениеводно-электролитного баланса, устранение волемическихнарушений и одновременное с этим применениеантимикробных препаратов. Причем антимикробные препаратыдолжны быть эффективны в отношении как аэробной, так ианаэробной флоры. Это вытекает из современныхпредставлений об этиологии перитонитов, наиболее частойпричиной которых являются полимикробные ассоциации. Какправило, они включают грамотрицательные бактерии,анаэробы (бактероиды) и энтерококки. Спектрграмотрицательных бактерий представлен E.coli,Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp.,Serratia spp, Citrobacter spp. и Proteus mirabilis[8]. Из анаэробной флоры наиболее часто обнаруживаетсяBacteroides fragilis, с которым связывают тяжелуюдеструкцию тканей и возможность развития бактериемии[9]. Энтерококки, особенно E.faecalis, частовыделяют из содержимого брюшной полости пациентов, хотяих роль в патогенезе перитонита окончательно неустановлена, однако способность вызывать раневуюинфекцию уже не вызывает сомнений [10]. И, наконец,ассоциации аэробной и анаэробной флоры обладаютсинергидным действием в патогенезе перитонита, причемнаиболее часто наблюдаются ассоциации E.coli иB.fragilis [11].

Вторым этапом лечения абдоминального сепсиса являетсяоперация, направленная на устранение источника инфекции,лаваж и дренирование брюшной полости. Поддержаниеадекватного уровня антибиотика в крови в процессепроведения оперативного этапа лечения обеспечиваетотносительную безопасность самого хирургическоговмешательства в отношении развития связанной с нимбактериемии.

На третьем этапе лечения антимикробные препаратыиграют важнейшую роль в эрадикации микроорганизмов изпервичного очага, ограничения инвазии микробной флоры вокружающие органы и ткани, профилактики формированияабсцессов в брюшной полости и подкожной клетчатке.Важность сочетания адекватного хирургического лечения иэффективной антибактериальной терапии абдоминальногосепсиса также не вызывает сомнений.

Последние двадцать лет стандартом антимикробнойтерапии являлась комбинация 2 - 3 антибактериальныхпрепаратов. Обычно комбинировали аминогликозид(подавление грамотрицательной флоры), препарат сантианаэробным действием (метронидазол или клиндамицин)и пенициллин (подавления энтерококков). Антимикробныйспектр карбапенемов позволил проводить эмпирическуюмонотерапию абдоминального сепсиса. Преимуществамонотерапии многие авторы объясняют простотой примененияантибактериального препарата, снижением опасностиразвития токсических явлений в результате взаимодействиякаждого из антибактериальных препаратов с другимипрепаратами и между собой. Несколько исследований былопосвящено сравнительной эффективности имипенема имеропенема в лечении хирургических инфекций брюшнойполости [12-14]. В этих исследованиях сравнивалиэффективность лечения абдоминального сепсиса одинаковымидозировками карбапенемов: 3 или 1,5 г в сутки. Т.е.введение имипенема и меропенема производили в дозе 1 или0,5 г каждые 8 ч (табл. 2). Необходимо отметить, чтосравниваемые группы пациентов были адекватны почисленности и демографическим признакам. Структурахирургической патологии в сравниваемых группах также неимела существенных различий. Полученные результатыэффективности имипенема и меропенема позволили авторамсделать заключение о равной эффективности препаратов водинаковых дозах у пациентов с хирургической инфекциейорганов брюшной полости.

Таблица 2. Клиническая имикробиологическая эффективность в прямых сравнительныхисследованиях имипенема и меропенема у пациентов стяжелыми инфекциями различной локализации

В более позднем исследовании [15] проводилисравнительное исследование эффективности имипенема вдозе 1,5 г и меропенема в дозе 3 г в сутки. В этомпроспективном рандомизированном многоцентровомисследовании у 201 пациента с диффузным и ограниченнымперитонитом также не было выявлено достоверных различийклинической и микробиологической эффективности имипенемаи меропенема. В другом исследовании у 161 больных синтраабдоминальными инфекциями показана одинаковаяэффективность меропенема в суточной дозе 1,5 г иимипенема в суточной дозе 2 г [15а] (таблица 2). Этиисследования продемонстрировали также то, что,по-видимому, рекомендуемые и применяемые в настоящеевремя дозы препаратов имеют значительный "запаспрочности" в отношении клинически значимой флоры.

Инфекции нижних дыхательных путей

Этиологической причиной внебольничных пневмоний вовсем мире остается пневмококк. Несмотря на появление влитературе сведений о штаммах пневмококков со сниженнойчувствительностью к пенициллину, сведения об обнаружениипневмококков, резистентных к пенициллину, на территорииРФ очень ограниченны. По нашим собственным данным, такиештаммы встречаются крайне редко. Поэтому вопрос оприменении карбапенемов при инфекциях нижних дыхательныхпутей является очень актуальным применительно кпациентам, переносящим нозокомиальные пневмонии.

Инфекции нижних дыхательных путей являются наиболеечастым видом нозокомиальных инфекций в отделенияхреанимации и интенсивной терапии [16], возникаютпримерно у 20% пациентов, которым проводитсяискусственная вентиляция легких (ИВЛ) [17].Этиологическая структура инфекций нижних дыхательныхпутей у пациентов, находящихся на ИВЛ, до настоящеговремени остается недостаточно изученной. Во-первых, этосвязано с циклическим изменением флоры, контаминирующейверхние дыхательные пути на фоне проведенияантибактериальной терапии. В этих случаях этиологияинфекции будет связана с продолжительностью проведенияИВЛ, принятой в отделении тактикой антибактериальнойтерапии (в том числе местного применения антибиотиков -аминогликозидов) и временем забора материала длямикробиологического исследования. Во-вторых, донедавнего времени отсутствовала однотипная методиказабора материала для микробиологического исследования упациентов с нозокомиальными инфекциями нижнихдыхательных путей и, следовательно, возникали проблемыклинической интерпретации полученных микробиологическихданных. Применение методики бронхоальвеолярного лаважа сцелью забора проб для микробиологического исследованияпозволило получить объективные данные по этиологиивентилятор-ассоциированных пневмоний и избегатьконтаминации взятого для посева образца (табл. 3). Каквидно из таблицы, грамотрицательные бактерии наиболеечасто были представлены ацинетобактериями, клебсиеллой исинегнойной палочкой. Среди грамположительных кокковдоминировал стафилококк. Грибы составили только 3%микроорганизмов - возбудителейвентилятор-ассоциированной пневмонии.

Таблица 3. Этиология нозокомиальныхинфекций нижних дыхательных путей [17]

Микробиологические данные могут существенно влиять наантибактериальную терапию пневмонии [18]. Согласноданным, представленным в табл. 4, в общей клиническойпрактике чаще применяют комбинированнуюантибактериальную терапию. При этом число пациентов,получавших аминогликозиды и противосинегнойныепрепараты, несколько увеличилось, а бета-лактамныеантибиотики с ингибиторами бета-лактамазы, цефалоспориныи имидазолы - несколько снизилось. В то же времяприменение имипенема и ванкомицина возросло в 3 и 2,5раза соответственно. Это вытекает из этиологическойхарактеристики вентилятор-ассоциированных пневмоний ирезультатов исследования резистентности флоры конкретныхпациентов. В табл. 2 представлены сводные сравнительныеданные клинической и бактериологической эффективностиимипенема и меропенема у пациентов с нозокомиальнымиинфекциями нижних дыхательных путей. Приведенные данныесвидетельствуют об одинаковой клинической ибактериологической эффективности имипенема и меропенема.

Таблица 4. Изменение тактикиантибактериальной терапии (АБТ) после проведениябронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) и бактериологическогоисследования [17].

Инфекции кожи и мягких тканей

Инфекции мягких тканей могут быть самостоятельнымвидом инфекций или тяжелым осложнением леченияхирургических и травматологических пациентов. Тяжелымбактериальным инфекциям кожи и подкожной клетчаткипосвящено большое количество исследований. Одним изнаиболее частых видов инфекции является целлюлит.Наиболее частыми возбудителями целлюлита являютсяStreptococcus pyogenes (бета-гемолитическийстрептококк группы А), реже - Staphylococcusaureus или ассоциация двух этих микробов. В особыхусловиях, вызванных ишемическим (гангрена) илиметаболическим (диабет) поражением, возбудителями могутбыть грамотрицательные бактерии (E.coli,P.aeruginosa). В случае некротизирующих подкожныхинфекций, кроме Streptococcus pyogenes возбудителямимогут быть аэробные грамотрицательные бактерии ианаэробные грамположительные кокки, а также бактероиды.Инфекции мягких тканей очень разнообразны по клиническимпроявлениям, часто имеют полимикробный характер. Поэтомустандартом лечения до недавнего времени являласькомбинация двух или более антимикробных препаратов.Материалы по сравнительному исследованию эффективностиимипенема и меропенема, к сожалению, представлены не такшироко. В ранних исследованиях имипенема (1985 и 1988гг.) была показана клиническая эффективность у 95%пациентов и микробиологическая эффективность - у 88%[20, 21]. При сравнительном исследовании имипенема (2г/сут) и меропенема (1,5 г/сут) в 1995 г. [22] у 249 невыявляется различий в клинической и микробиологическойэффективности препаратов (табл. 2). В конце курсаприменения карбапенемов у 19 (8%) пациентов из 249выявлена микробиологическая неэффективность. Однако изних только у 9 пациентов (у 3, получавших меропенем, и6, получавших имипенем) был отмечен неудовлетворительныйклинический эффект. Все они имели глубокие абсцессы,причем в процессе проведения испытания препаратов у 8пациентов эти абсцессы были вскрыты. У 3 пациентов (2получали меропенем и 1 - имипенем), несмотря на наличиев ране возбудителя, после окончания курса препаратасостояние постепенно улучшалось без дополнительногоприменения антибиотиков или хирургической обработкираны. У 6 пациентов (у 2, получавших меропенем, и 4,получавших имипенем) возникла необходимость продолженияантибактериальной терапии, причем у большинства спереходом на фторхинолоны. Количество побочных явленийпри применении карбапенемов в сравниваемых группахстатистически не различалось ни по частотевозникновения, ни по тяжести проявления. Таким образом,это исследование подтвердило одинаковую эффективностьимипенема и меропенема у пациентов с тяжелыми инфекциямимягких тканей.

Осложненные уроинфекции

Осложненные уроинфекции возникают на фоне имеющихсяпредрасполагающих факторов (обструкции и стриктурыуретры, мочекаменная болезнь, гипертрофия простаты) врезультате медицинских манипуляций (катетеризация) илимеханических повреждений (травмы). Обычно лечениеосложненных уроинфекций начинают с парентеральногоприменения антибиотиков широкого спектра, которыепреимущественно выводятся почками. Этим достигаютсявысокие концентрации препарата в моче. Кроме того,вовлечение в воспалительный процесс паренхимы почкитребует высокой концентрации антибактериальныхпрепаратов не только в моче, но и в тканях почки, чтоневозможно при применении уросептиков.

Ранее уже была показана высокая эффективностьимипенема у пациентов с осложненными уроинфекциями [23].Поэтому после появления в клинической практикемеропенема целью последующего проспективногомногоцентрового исследования было сравнениеэффективности имипенема и меропенема у данной категориипациентов. Всего в исследовании участвовало 235пациентов, они были рандомизированы на две группы,которые не отличались по демографическим данным, тяжестисостояния на момент включения в исследование,продолжительности инфекции до начала лечения инозологической структуре урологической патологии. Каквидно из данных, представленных в табл. 2, достоверныхразличий в клинической и бактериологическойэффективности препаратов не обнаружено. Необходимоотметить, что при поступлении в стационар наиболеечастыми диагнозами были инфекции мочеполового тракта(74% в группе пациентов, получавших меропенем, и 78%среди получавших имипенем) и пиелонефрит (13 и 15%соответственно). В отдаленные сроки после окончаниялечения карбапенемами (более 3 нед) удовлетворительныйклинический эффект лечения был выявлен у 87% пациентов,получавших меропенем, и у 83% пациентов, получавшихимипенем. В те же сроки бактериологический эффект былотмечен у 79% пациентов, получавших меропенем, и 70%,получавших имипенем (достоверных различий необнаружено). Причем удовлетворительный клинический ибактериологический эффект был отмечен как у пациентовобеих групп в целом, так и в отношении отдельных видовинфекции. Микрофлора пациентов с неудовлетворительнымклиническим или бактериологическим результатом лечениябыла исследована на чувствительность к карбапенемам.Выявлено, что в изолятах от пациентов, получавшихимипенем, 98% штаммов были чувствительны к обоимкарбапенемам. Штаммы от больных, получавших меропенем, в98% случаев были чувствительными к меропенему и в 100% -к имипенему. Эти данные свидетельствуют о том, чтовыявленная клиническая неэффективность у части пациентовне была связана с недостаточной чувствительностьюмикрофлоры к карбапенемам. В целом проведенноеисследование показало высокую эффективность леченияосложненных уроинфекций карбапенемами и отсутствиеразличий в клинической и бактериологическойэффективности имипенема и меропенема.

Заключение

Критический анализ литературных данных указывает наочень высокую эффективность карбапенемов у пациентов сосложненными инфекциями различной локализации иэтиологии. Проведенные исследования не позволяютвыделить преимущества какого-либо из карбапенемов.Поэтому выбор того или иного препарата является взначительной мере субъективным. Тем не менее данные,полученные с использованием методов доказательноймедицины, свидетельствуют об отсутствии различий вэффективности имипенема и меропенема у пациентов сабдоминальным сепсисом, нозокомиальными инфекцияминижних дыхательных путей, тяжелыми инфекциями кожи имягких тканей, осложненными уроинфекциями.

В связи с этим необходимо остановиться на тактикеприменения карбапенемов в клинической практике. Высокаяэффективность в отношении широкого спектрамикроорганизмов, в том числе возбудителей нозокомиальныхинфекций, диктует необходимость более широкогоприменения карбапенемов. Это особенно важно в случаяхразвития тяжелого или критического состояния врезультате инфекций с неустановленной этиологией.Применение карбапенемов является актуальным приподозрении на полимикробную инфекцию. Эффективноеподавление тяжелой инфекции, особенно в случаях, несвязанных с необходимостью экстренного хирургическоголечения, иногда остается единственным шансом на спасениежизни больного.

Высокая стоимость карбапенемов существенноограничивает их применение. Несмотря на наличиеисследований, указывающих на преимущества раннегоприменения карбапенемов по сравнению с комбинированнойтерапией в случаях тяжелых инфекций по критериюстоимость/эффективность, до настоящего времени этиданные остаются невостребованными. Чрезвычайно низкийуровень материального обеспечения здравоохранения недает возможности закупать препараты этой группы вдостаточном количестве.

Существенную роль в снижении затрат на применениекарбапенемов может обеспечить переход на форму препаратадля внутримышечного введения. Применение карбапенемов ввиде внутривенной инфузии, как правило, сопровождаетсябыстрым подавлением инфекции. Последующий переход навнутримышечную форму препарата может быть осуществленпосле восстановления центрального и периферическогокровообращения, так как только в этих условиях можнорассчитывать на создание адекватной концентрациипрепарата в крови после внутримышечного введения.Экономический эффект перехода на внутримышечное введениепрепарата заключается в снижении затрат, связанныхнепосредственно с приобретением антибиотика (примерно в1,5 - 2 раза). К сожалению, внутримышечное введениепрепаратов допустимо только при нетяжелых инфекциях.

Несмотря на перечисленные проблемы, перспективыприменения карбапенемов следует считать благоприятными.Во-первых, это связано с исключительной клиническойэффективностью этой группы антибактериальных препаратов.Во-вторых, общие демографические тенденции (увеличениеудельного веса лиц пожилого и старческого возраста),повышение хирургической активности в сердечно-сосудистойи ортопедической хирургии, расширение возможностейинтенсивной терапии неразрывно связаны с возрастающейактуальностью нозокомиальной инфекции и необходимостьюприменения антибиотиков, и особенно карбапенемов.В-третьих, упрощение и удешевление применениякарбапенемов (формы для внутримышечного введения),появление в обозримом будущем препаратов дляперорального применения сделают их еще более доступными.

Литература:

1. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Меропенем - новыйбета-лактамный карбапенемовый антибиотик для лечениятяжелых госпитальных инфекций. Вестник интенсивнойтерапии. Меронем. Приложение.1997- 1-9.
2. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. идр. Абдоминальный сепсис: современный взгляд нанестареющую проблему. Стратегия и тактика лечения.Вестник интенсивной терапии. Меропенем.Приложение.1997- 10-6.
3. Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О.У.,Розенсон О..Л. Проблемы выбора карбапенемныхантибиотиков в конце 90-х гг. Клин. фармакол. итерапия 1997- 6(4):59-63.
4. Белобородов В.Б. Проблема нозокомиальнойинфекции в отделениях реанимации и интенсивнойтерапии и роль карбапенемов. Клин. фармакол. итерапия. 1998- 7(2):13-6.
5. Зайцев А.А., Карпов О.И. Итоги 15-летнего опытаприменения карбапенемов. Клиническая фармакология итерапия. 1999- 8(2):61-4.
6. Edwards JR, Turner PJ. Laboratory data whichdifferentiate meropenem and imipenem. Scand J InfectDis (Suppl) 1995- 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison M. The pharmacokinetics ofmeropenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995- 96:11-16.
8. Mosdell DM, Morris DM, Voltura DE et al.Antibiotic treatment for surgical peritonitis. AnnSurg 1991- 214: 543-9.
9. Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE et al. Thebacteriology of gangrenous and perforatedappendicitis revisited. Ann Surg 1990- 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger EP et al.Pathogenicity of the Enterococcus in surgicalinfections. Ann Surg 1990- 212: 155-9.
11. Hopkins JA, Lee JC, Wilson SE. Susceptibility ofintra-abdominal isolates at operation: a predictorof postoperative infection. Am Surg 1993- 59: 791-6.
12. Sartoretti C, Attinger B, Schilling J et al.Meropenem versus imipenem in the treatment ofabdominal infections. Abstract N 1583, 32ndInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy, American Society for Microbiology,Washington DC, 1992.
13. Swedish Study Group. Meropenem versusimipenem/cilastatin for treatment of intra-abdominalinfection. Abstract N 726, 6th European Congress ofClinical Microbiology and Infectious Diseases,Seville, Spain, 1993.
14. Geroulanos SJ and the Meropenem Study Group.Meropenem versus imipenem/cilastatin inintra-abdominal infections requiring surgery. JAntimicrob Chemother 1995- 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli A, Meli ZE, Mazzocchi P et al.Imipenem/cilastatin (1,5 g daily) versus meropenem(3.0 g daily) in patients with intra-abdominalinfections: results of a prospective, randomized,multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997-29:503-8.
15. (a). Zanetti G, Harbarth SJ, Trampuz A,et al. Meropenem (1,5 g/day) is as effective asimipenem/cilastatin (2 g/day) for the treatment ofmoderately severery intra-abdominal infections. JntJ Antimicrob Ag 1999- 11(1): 107-13.
16. Vincent JL, Binari DJ, Suter PM et al. Theprevalence of nosocomial infection in intensive carein Europe. Results of the European prevalence ofinfection in intensive care (EPIC) study. JAMA-1995- 274(8): 639-44.
17. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impactof BAL data in the therapy and outcome ofventilator-associated pneumonia. Chest. 1997-111(3): 677-85.
18. Lode H, Hamacher J, Eller J, Schaberg T.Changing role of carbapenems in the treatment oflover respiratory tract infections. Scand J InfectDis Suppl 1995- 96: 17-23.
19. Garau J, Blanquer J, Cobo L et al. Prospective ,randomized, multicentre study of meropenem versusimipenem/cilastatin as empiric monotherapy in severenosocomial infections. Eur J Clin Microbial InfectDis 1997- 16(11): 789-96.
20. Marier RL. Role imipenem/cilastatin in thetreatment of soft tissue infections. Am J Med. 1985-79: 140-4.
21. Gould IM, Hudson M, Morris J et al. Imipenemversus standard therapy in the treatment of serioussoft tissues infections. Drug Exp Clin Res 1988- 14:555-8.
22. Nicholls RL, Smith JW, Geckler RW, Wilson SE.Meropenem versus imipenem/cilastatin in thetreatment hospitalized patients with skin and softtissue infections. Southern Med J 1995- 88 (4):392-404.
23. Yoshida K, Kobayashi N, Tohsaka A et al.Efficacy of sodium imipenem/cilastatin on patientswith complicated urinary tract infections follow thefailure of prior antimicrobial agents. Hinyokika1992- 38: 495-9.
24. Cox CE, Holloway WJ, Geckler RW. A multicentercomparative study of meropenem andimipenem/cilastatin in the treatment of complicatedurinary tract infections in hospitalized patients.Clin Infect Dis 1995- 21 (1): 86-92.

В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение

Применению карбапенемов в клинической практикепосвящено большое количество контролируемыхисследований, подавляющая часть которых проводиласьсогласно критериям доказательной медицины. Высокаяклиническая эффективность карбапенемов у наиболеетяжелых пациентов с полимикробными нозокомиальнымиинфекциями привлекает пристальное внимание практикующихврачей к этим препаратам. Показания к применениюкарбапенемов постепенно расширяются. Целью настоящейработы является критический анализ сравнительныхисследований имипенема/циластатина и меропенема,интерпретация результатов и формулировка рекомендаций поприменению препаратов на практике. Некоторые вопросы,касающиеся применения карбапенемов, уже были освящены вотечественной литературе [1-5].

История вопроса

Карбапенемы как антибактериальные препараты появилисьв клинической практике в середине 80-х годов. Первымпредставителем этой группы препаратов былимипенем/циластатин. Особенностью препарата был оченьширокий спектр антибактериального действия. Вне спектраактивности оказались сравнительно редко встречающиесямикроорганизмы, такие как Stenotrophomonasmaltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcusfaecium и некоторые коринебактерии. Многочисленныеисследования микроорганизмов, выделенных у различныхпациентов, не указывали на появление резистентности кпрепарату. Исключение составила только Pseudomonasaeruginosa: в медицинских центрах, где этот препаратприменялся достаточно часто, было отмечено появление до20% резистентных микроорганизмов.

В 90-х годах в клиническую практику был внедренвторой препарат группы карбапенемов - меропенем (вданной работе не рассматриваются карбапенемы,производимые в Японии, ввиду их отсутствия на мировомрынке). Было проведено сравнительное исследованиеактивности этих препаратов in vitro [6]. Результатыподтвердили высокую эффективность карбапенемов вотношении микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы идругими механизмами резистентности, в отношении которыхнедостаточную эффективность демонстрировалицефалоспорины третьего поколения и комбинации b-лактамовс ингибитором b-лактамаз. Эти свойства позволялирекомендовать карбапенемы для эмпирической монотерапииинфекций различной локализации в отделениях реанимации иинтенсивной терапии. Одновременно с этим приисследованиях in vitro были обнаружены некоторыеразличия в спектре антимикробной активности имипенема имеропенема (табл. 1). Была выявлена более высокаяактивность имипенема/циластатина в отношенииграмположительных возбудителей и меропенема - вотношении грамотрицательных. Более частое появлениесудорог у пациентов с бактериальными поражениямицентральной нервной системы (ЦНС) послужило ограничениемк применению имипенема/циластатина при патологии ЦНСвообще.

Таблица 1. Антимикробная активность(МПК90) имипенема/циластатина и меропенема (мг/л) втношении наиболее важных возбудителей инфекций [6].

Фармакодинамические исследования указали нанеобычайное сходство фармакокинетического профиляимипенема и меропенема [7]. Важным аргументом в пользувозможности их применения у пациентов с полиорганнойнедостаточностью было отсутствие кумуляции препарата упациентов с печеночной недостаточностью. Данные подинамике плазматических концентраций указали нанеобходимость повторного введения препаратов через 8 ч.Причем были определены особенности внутривенноговведения препаратов. Для введения 1 г имипенемарекомендовалась инфузия продолжительностью 40 - 60 минво избежание появления побочных проявлений в видетошноты и рвоты. Введение 1 г меропенема может бытьпроизведено в виде болюсной или кратковременной (20 - 30мин) капельной инфузии. Имеется форма имипенема в дозе500 мг для внутримышечного введения. Меропенем такжеможет вводиться внутримышечно.

Абдоминальный сепсис

В клинической практике чрезвычайно широкий спектрантибактериальной активности карбапенемов прежде всегопривлекателен для лечения хирургических пациентов сабдоминальным сепсисом. Лечение хирургической инфекциибрюшной полости предполагает последовательное проведениетрех этапов лечения.

Первый этап лечения предполагает проведениеинтенсивной предоперационной подготовки: восстановлениеводно-электролитного баланса, устранение волемическихнарушений и одновременное с этим применениеантимикробных препаратов. Причем антимикробные препаратыдолжны быть эффективны в отношении как аэробной, так ианаэробной флоры. Это вытекает из современныхпредставлений об этиологии перитонитов, наиболее частойпричиной которых являются полимикробные ассоциации. Какправило, они включают грамотрицательные бактерии,анаэробы (бактероиды) и энтерококки. Спектрграмотрицательных бактерий представлен E.coli,Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp.,Serratia spp, Citrobacter spp. и Proteus mirabilis[8]. Из анаэробной флоры наиболее часто обнаруживаетсяBacteroides fragilis, с которым связывают тяжелуюдеструкцию тканей и возможность развития бактериемии[9]. Энтерококки, особенно E.faecalis, частовыделяют из содержимого брюшной полости пациентов, хотяих роль в патогенезе перитонита окончательно неустановлена, однако способность вызывать раневуюинфекцию уже не вызывает сомнений [10]. И, наконец,ассоциации аэробной и анаэробной флоры обладаютсинергидным действием в патогенезе перитонита, причемнаиболее часто наблюдаются ассоциации E.coli иB.fragilis [11].

Вторым этапом лечения абдоминального сепсиса являетсяоперация, направленная на устранение источника инфекции,лаваж и дренирование брюшной полости. Поддержаниеадекватного уровня антибиотика в крови в процессепроведения оперативного этапа лечения обеспечиваетотносительную безопасность самого хирургическоговмешательства в отношении развития связанной с нимбактериемии.

На третьем этапе лечения антимикробные препаратыиграют важнейшую роль в эрадикации микроорганизмов изпервичного очага, ограничения инвазии микробной флоры вокружающие органы и ткани, профилактики формированияабсцессов в брюшной полости и подкожной клетчатке.Важность сочетания адекватного хирургического лечения иэффективной антибактериальной терапии абдоминальногосепсиса также не вызывает сомнений.

Последние двадцать лет стандартом антимикробнойтерапии являлась комбинация 2 - 3 антибактериальныхпрепаратов. Обычно комбинировали аминогликозид(подавление грамотрицательной флоры), препарат сантианаэробным действием (метронидазол или клиндамицин)и пенициллин (подавления энтерококков). Антимикробныйспектр карбапенемов позволил проводить эмпирическуюмонотерапию абдоминального сепсиса. Преимуществамонотерапии многие авторы объясняют простотой примененияантибактериального препарата, снижением опасностиразвития токсических явлений в результате взаимодействиякаждого из антибактериальных препаратов с другимипрепаратами и между собой. Несколько исследований былопосвящено сравнительной эффективности имипенема имеропенема в лечении хирургических инфекций брюшнойполости [12-14]. В этих исследованиях сравнивалиэффективность лечения абдоминального сепсиса одинаковымидозировками карбапенемов: 3 или 1,5 г в сутки. Т.е.введение имипенема и меропенема производили в дозе 1 или0,5 г каждые 8 ч (табл. 2). Необходимо отметить, чтосравниваемые группы пациентов были адекватны почисленности и демографическим признакам. Структурахирургической патологии в сравниваемых группах также неимела существенных различий. Полученные результатыэффективности имипенема и меропенема позволили авторамсделать заключение о равной эффективности препаратов водинаковых дозах у пациентов с хирургической инфекциейорганов брюшной полости.

Таблица 2. Клиническая имикробиологическая эффективность в прямых сравнительныхисследованиях имипенема и меропенема у пациентов стяжелыми инфекциями различной локализации

В более позднем исследовании [15] проводилисравнительное исследование эффективности имипенема вдозе 1,5 г и меропенема в дозе 3 г в сутки. В этомпроспективном рандомизированном многоцентровомисследовании у 201 пациента с диффузным и ограниченнымперитонитом также не было выявлено достоверных различийклинической и микробиологической эффективности имипенемаи меропенема. В другом исследовании у 161 больных синтраабдоминальными инфекциями показана одинаковаяэффективность меропенема в суточной дозе 1,5 г иимипенема в суточной дозе 2 г [15а] (таблица 2). Этиисследования продемонстрировали также то, что,по-видимому, рекомендуемые и применяемые в настоящеевремя дозы препаратов имеют значительный "запаспрочности" в отношении клинически значимой флоры.

Инфекции нижних дыхательных путей

Этиологической причиной внебольничных пневмоний вовсем мире остается пневмококк. Несмотря на появление влитературе сведений о штаммах пневмококков со сниженнойчувствительностью к пенициллину, сведения об обнаружениипневмококков, резистентных к пенициллину, на территорииРФ очень ограниченны. По нашим собственным данным, такиештаммы встречаются крайне редко. Поэтому вопрос оприменении карбапенемов при инфекциях нижних дыхательныхпутей является очень актуальным применительно кпациентам, переносящим нозокомиальные пневмонии.

Инфекции нижних дыхательных путей являются наиболеечастым видом нозокомиальных инфекций в отделенияхреанимации и интенсивной терапии [16], возникаютпримерно у 20% пациентов, которым проводитсяискусственная вентиляция легких (ИВЛ) [17].Этиологическая структура инфекций нижних дыхательныхпутей у пациентов, находящихся на ИВЛ, до настоящеговремени остается недостаточно изученной. Во-первых, этосвязано с циклическим изменением флоры, контаминирующейверхние дыхательные пути на фоне проведенияантибактериальной терапии. В этих случаях этиологияинфекции будет связана с продолжительностью проведенияИВЛ, принятой в отделении тактикой антибактериальнойтерапии (в том числе местного применения антибиотиков -аминогликозидов) и временем забора материала длямикробиологического исследования. Во-вторых, донедавнего времени отсутствовала однотипная методиказабора материала для микробиологического исследования упациентов с нозокомиальными инфекциями нижнихдыхательных путей и, следовательно, возникали проблемыклинической интерпретации полученных микробиологическихданных. Применение методики бронхоальвеолярного лаважа сцелью забора проб для микробиологического исследованияпозволило получить объективные данные по этиологиивентилятор-ассоциированных пневмоний и избегатьконтаминации взятого для посева образца (табл. 3). Каквидно из таблицы, грамотрицательные бактерии наиболеечасто были представлены ацинетобактериями, клебсиеллой исинегнойной палочкой. Среди грамположительных кокковдоминировал стафилококк. Грибы составили только 3%микроорганизмов - возбудителейвентилятор-ассоциированной пневмонии.

Таблица 3. Этиология нозокомиальныхинфекций нижних дыхательных путей [17]

Микробиологические данные могут существенно влиять наантибактериальную терапию пневмонии [18]. Согласноданным, представленным в табл. 4, в общей клиническойпрактике чаще применяют комбинированнуюантибактериальную терапию. При этом число пациентов,получавших аминогликозиды и противосинегнойныепрепараты, несколько увеличилось, а бета-лактамныеантибиотики с ингибиторами бета-лактамазы, цефалоспориныи имидазолы - несколько снизилось. В то же времяприменение имипенема и ванкомицина возросло в 3 и 2,5раза соответственно. Это вытекает из этиологическойхарактеристики вентилятор-ассоциированных пневмоний ирезультатов исследования резистентности флоры конкретныхпациентов. В табл. 2 представлены сводные сравнительныеданные клинической и бактериологической эффективностиимипенема и меропенема у пациентов с нозокомиальнымиинфекциями нижних дыхательных путей. Приведенные данныесвидетельствуют об одинаковой клинической ибактериологической эффективности имипенема и меропенема.

Таблица 4. Изменение тактикиантибактериальной терапии (АБТ) после проведениябронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) и бактериологическогоисследования [17].

Инфекции кожи и мягких тканей

Инфекции мягких тканей могут быть самостоятельнымвидом инфекций или тяжелым осложнением леченияхирургических и травматологических пациентов. Тяжелымбактериальным инфекциям кожи и подкожной клетчаткипосвящено большое количество исследований. Одним изнаиболее частых видов инфекции является целлюлит.Наиболее частыми возбудителями целлюлита являютсяStreptococcus pyogenes (бета-гемолитическийстрептококк группы А), реже - Staphylococcusaureus или ассоциация двух этих микробов. В особыхусловиях, вызванных ишемическим (гангрена) илиметаболическим (диабет) поражением, возбудителями могутбыть грамотрицательные бактерии (E.coli,P.aeruginosa). В случае некротизирующих подкожныхинфекций, кроме Streptococcus pyogenes возбудителямимогут быть аэробные грамотрицательные бактерии ианаэробные грамположительные кокки, а также бактероиды.Инфекции мягких тканей очень разнообразны по клиническимпроявлениям, часто имеют полимикробный характер. Поэтомустандартом лечения до недавнего времени являласькомбинация двух или более антимикробных препаратов.Материалы по сравнительному исследованию эффективностиимипенема и меропенема, к сожалению, представлены не такшироко. В ранних исследованиях имипенема (1985 и 1988гг.) была показана клиническая эффективность у 95%пациентов и микробиологическая эффективность - у 88%[20, 21]. При сравнительном исследовании имипенема (2г/сут) и меропенема (1,5 г/сут) в 1995 г. [22] у 249 невыявляется различий в клинической и микробиологическойэффективности препаратов (табл. 2). В конце курсаприменения карбапенемов у 19 (8%) пациентов из 249выявлена микробиологическая неэффективность. Однако изних только у 9 пациентов (у 3, получавших меропенем, и6, получавших имипенем) был отмечен неудовлетворительныйклинический эффект. Все они имели глубокие абсцессы,причем в процессе проведения испытания препаратов у 8пациентов эти абсцессы были вскрыты. У 3 пациентов (2получали меропенем и 1 - имипенем), несмотря на наличиев ране возбудителя, после окончания курса препаратасостояние постепенно улучшалось без дополнительногоприменения антибиотиков или хирургической обработкираны. У 6 пациентов (у 2, получавших меропенем, и 4,получавших имипенем) возникла необходимость продолженияантибактериальной терапии, причем у большинства спереходом на фторхинолоны. Количество побочных явленийпри применении карбапенемов в сравниваемых группахстатистически не различалось ни по частотевозникновения, ни по тяжести проявления. Таким образом,это исследование подтвердило одинаковую эффективностьимипенема и меропенема у пациентов с тяжелыми инфекциямимягких тканей.

Осложненные уроинфекции

Осложненные уроинфекции возникают на фоне имеющихсяпредрасполагающих факторов (обструкции и стриктурыуретры, мочекаменная болезнь, гипертрофия простаты) врезультате медицинских манипуляций (катетеризация) илимеханических повреждений (травмы). Обычно лечениеосложненных уроинфекций начинают с парентеральногоприменения антибиотиков широкого спектра, которыепреимущественно выводятся почками. Этим достигаютсявысокие концентрации препарата в моче. Кроме того,вовлечение в воспалительный процесс паренхимы почкитребует высокой концентрации антибактериальныхпрепаратов не только в моче, но и в тканях почки, чтоневозможно при применении уросептиков.

Ранее уже была показана высокая эффективностьимипенема у пациентов с осложненными уроинфекциями [23].Поэтому после появления в клинической практикемеропенема целью последующего проспективногомногоцентрового исследования было сравнениеэффективности имипенема и меропенема у данной категориипациентов. Всего в исследовании участвовало 235пациентов, они были рандомизированы на две группы,которые не отличались по демографическим данным, тяжестисостояния на момент включения в исследование,продолжительности инфекции до начала лечения инозологической структуре урологической патологии. Каквидно из данных, представленных в табл. 2, достоверныхразличий в клинической и бактериологическойэффективности препаратов не обнаружено. Необходимоотметить, что при поступлении в стационар наиболеечастыми диагнозами были инфекции мочеполового тракта(74% в группе пациентов, получавших меропенем, и 78%среди получавших имипенем) и пиелонефрит (13 и 15%соответственно). В отдаленные сроки после окончаниялечения карбапенемами (более 3 нед) удовлетворительныйклинический эффект лечения был выявлен у 87% пациентов,получавших меропенем, и у 83% пациентов, получавшихимипенем. В те же сроки бактериологический эффект былотмечен у 79% пациентов, получавших меропенем, и 70%,получавших имипенем (достоверных различий необнаружено). Причем удовлетворительный клинический ибактериологический эффект был отмечен как у пациентовобеих групп в целом, так и в отношении отдельных видовинфекции. Микрофлора пациентов с неудовлетворительнымклиническим или бактериологическим результатом лечениябыла исследована на чувствительность к карбапенемам.Выявлено, что в изолятах от пациентов, получавшихимипенем, 98% штаммов были чувствительны к обоимкарбапенемам. Штаммы от больных, получавших меропенем, в98% случаев были чувствительными к меропенему и в 100% -к имипенему. Эти данные свидетельствуют о том, чтовыявленная клиническая неэффективность у части пациентовне была связана с недостаточной чувствительностьюмикрофлоры к карбапенемам. В целом проведенноеисследование показало высокую эффективность леченияосложненных уроинфекций карбапенемами и отсутствиеразличий в клинической и бактериологическойэффективности имипенема и меропенема.

Заключение

Критический анализ литературных данных указывает наочень высокую эффективность карбапенемов у пациентов сосложненными инфекциями различной локализации иэтиологии. Проведенные исследования не позволяютвыделить преимущества какого-либо из карбапенемов.Поэтому выбор того или иного препарата является взначительной мере субъективным. Тем не менее данные,полученные с использованием методов доказательноймедицины, свидетельствуют об отсутствии различий вэффективности имипенема и меропенема у пациентов сабдоминальным сепсисом, нозокомиальными инфекцияминижних дыхательных путей, тяжелыми инфекциями кожи имягких тканей, осложненными уроинфекциями.

В связи с этим необходимо остановиться на тактикеприменения карбапенемов в клинической практике. Высокаяэффективность в отношении широкого спектрамикроорганизмов, в том числе возбудителей нозокомиальныхинфекций, диктует необходимость более широкогоприменения карбапенемов. Это особенно важно в случаяхразвития тяжелого или критического состояния врезультате инфекций с неустановленной этиологией.Применение карбапенемов является актуальным приподозрении на полимикробную инфекцию. Эффективноеподавление тяжелой инфекции, особенно в случаях, несвязанных с необходимостью экстренного хирургическоголечения, иногда остается единственным шансом на спасениежизни больного.

Высокая стоимость карбапенемов существенноограничивает их применение. Несмотря на наличиеисследований, указывающих на преимущества раннегоприменения карбапенемов по сравнению с комбинированнойтерапией в случаях тяжелых инфекций по критериюстоимость/эффективность, до настоящего времени этиданные остаются невостребованными. Чрезвычайно низкийуровень материального обеспечения здравоохранения недает возможности закупать препараты этой группы вдостаточном количестве.

Существенную роль в снижении затрат на применениекарбапенемов может обеспечить переход на форму препаратадля внутримышечного введения. Применение карбапенемов ввиде внутривенной инфузии, как правило, сопровождаетсябыстрым подавлением инфекции. Последующий переход навнутримышечную форму препарата может быть осуществленпосле восстановления центрального и периферическогокровообращения, так как только в этих условиях можнорассчитывать на создание адекватной концентрациипрепарата в крови после внутримышечного введения.Экономический эффект перехода на внутримышечное введениепрепарата заключается в снижении затрат, связанныхнепосредственно с приобретением антибиотика (примерно в1,5 - 2 раза). К сожалению, внутримышечное введениепрепаратов допустимо только при нетяжелых инфекциях.

Несмотря на перечисленные проблемы, перспективыприменения карбапенемов следует считать благоприятными.Во-первых, это связано с исключительной клиническойэффективностью этой группы антибактериальных препаратов.Во-вторых, общие демографические тенденции (увеличениеудельного веса лиц пожилого и старческого возраста),повышение хирургической активности в сердечно-сосудистойи ортопедической хирургии, расширение возможностейинтенсивной терапии неразрывно связаны с возрастающейактуальностью нозокомиальной инфекции и необходимостьюприменения антибиотиков, и особенно карбапенемов.В-третьих, упрощение и удешевление применениякарбапенемов (формы для внутримышечного введения),появление в обозримом будущем препаратов дляперорального применения сделают их еще более доступными.

Литература:

1. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Меропенем - новыйбета-лактамный карбапенемовый антибиотик для лечениятяжелых госпитальных инфекций. Вестник интенсивнойтерапии. Меронем. Приложение.1997- 1-9.
2. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. идр. Абдоминальный сепсис: современный взгляд нанестареющую проблему. Стратегия и тактика лечения.Вестник интенсивной терапии. Меропенем.Приложение.1997- 10-6.
3. Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О.У.,Розенсон О..Л. Проблемы выбора карбапенемныхантибиотиков в конце 90-х гг. Клин. фармакол. итерапия 1997- 6(4):59-63.
4. Белобородов В.Б. Проблема нозокомиальнойинфекции в отделениях реанимации и интенсивнойтерапии и роль карбапенемов. Клин. фармакол. итерапия. 1998- 7(2):13-6.
5. Зайцев А.А., Карпов О.И. Итоги 15-летнего опытаприменения карбапенемов. Клиническая фармакология итерапия. 1999- 8(2):61-4.
6. Edwards JR, Turner PJ. Laboratory data whichdifferentiate meropenem and imipenem. Scand J InfectDis (Suppl) 1995- 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison M. The pharmacokinetics ofmeropenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995- 96:11-16.
8. Mosdell DM, Morris DM, Voltura DE et al.Antibiotic treatment for surgical peritonitis. AnnSurg 1991- 214: 543-9.
9. Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE et al. Thebacteriology of gangrenous and perforatedappendicitis revisited. Ann Surg 1990- 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger EP et al.Pathogenicity of the Enterococcus in surgicalinfections. Ann Surg 1990- 212: 155-9.
11. Hopkins JA, Lee JC, Wilson SE. Susceptibility ofintra-abdominal isolates at operation: a predictorof postoperative infection. Am Surg 1993- 59: 791-6.
12. Sartoretti C, Attinger B, Schilling J et al.Meropenem versus imipenem in the treatment ofabdominal infections. Abstract N 1583, 32ndInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy, American Society for Microbiology,Washington DC, 1992.
13. Swedish Study Group. Meropenem versusimipenem/cilastatin for treatment of intra-abdominalinfection. Abstract N 726, 6th European Congress ofClinical Microbiology and Infectious Diseases,Seville, Spain, 1993.
14. Geroulanos SJ and the Meropenem Study Group.Meropenem versus imipenem/cilastatin inintra-abdominal infections requiring surgery. JAntimicrob Chemother 1995- 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli A, Meli ZE, Mazzocchi P et al.Imipenem/cilastatin (1,5 g daily) versus meropenem(3.0 g daily) in patients with intra-abdominalinfections: results of a prospective, randomized,multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997-29:503-8.
15. (a). Zanetti G, Harbarth SJ, Trampuz A,et al. Meropenem (1,5 g/day) is as effective asimipenem/cilastatin (2 g/day) for the treatment ofmoderately severery intra-abdominal infections. JntJ Antimicrob Ag 1999- 11(1): 107-13.
16. Vincent JL, Binari DJ, Suter PM et al. Theprevalence of nosocomial infection in intensive carein Europe. Results of the European prevalence ofinfection in intensive care (EPIC) study. JAMA-1995- 274(8): 639-44.
17. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impactof BAL data in the therapy and outcome ofventilator-associated pneumonia. Chest. 1997-111(3): 677-85.
18. Lode H, Hamacher J, Eller J, Schaberg T.Changing role of carbapenems in the treatment oflover respiratory tract infections. Scand J InfectDis Suppl 1995- 96: 17-23.
19. Garau J, Blanquer J, Cobo L et al. Prospective ,randomized, multicentre study of meropenem versusimipenem/cilastatin as empiric monotherapy in severenosocomial infections. Eur J Clin Microbial InfectDis 1997- 16(11): 789-96.
20. Marier RL. Role imipenem/cilastatin in thetreatment of soft tissue infections. Am J Med. 1985-79: 140-4.
21. Gould IM, Hudson M, Morris J et al. Imipenemversus standard therapy in the treatment of serioussoft tissues infections. Drug Exp Clin Res 1988- 14:555-8.
22. Nicholls RL, Smith JW, Geckler RW, Wilson SE.Meropenem versus imipenem/cilastatin in thetreatment hospitalized patients with skin and softtissue infections. Southern Med J 1995- 88 (4):392-404.
23. Yoshida K, Kobayashi N, Tohsaka A et al.Efficacy of sodium imipenem/cilastatin on patientswith complicated urinary tract infections follow thefailure of prior antimicrobial agents. Hinyokika1992- 38: 495-9.
24. Cox CE, Holloway WJ, Geckler RW. A multicentercomparative study of meropenem andimipenem/cilastatin in the treatment of complicatedurinary tract infections in hospitalized patients.Clin Infect Dis 1995- 21 (1): 86-92.