Фармакология сравнительная фармакоэкономическая оценка применения цефепима (максипима) и имипенема/циластатина (тиенама)

Последние годыхарактеризуются повышением интереса научнойобщественности и практикующих врачей к вопросам изученияэкономической эффективности лекарственной терапии. Вовсем мире фармакоэкономические исследования широко вошлив практику изучения эффективности вновь создаваемыхлекарственных препаратов, данные таких исследованийявляются обязательными для разработки формуляров любогоуровня - от стационара до федеральных программ. Согласнопоследнему положению формулярного комитета приМинистерстве здравоохранения Российской Федерации опорядке представления и рассмотрения предложений длявключения (исключения) лекарственных средств в Переченьжизненно необходимых и важнейших лекарственных средствнеобходимо предоставление результатовфармакоэкономических исследований. Данные изменениядолжны способствовать более взвешенному, обоснованному и&ldquo-прозрачному&rdquo- подходу к формированиюРоссийского федерального формуляра.
Статья П.А.Воробьева иМ.В.Авксентьева &ldquo-Сравнительнаяфармакоэкономическая оценка применения цефепима(максипима) и имипенема-циластатина (тиенама)&rdquo-удачно иллюстрирует возможность примененияфармакоэкономического подхода для разработкирекомендаций по использованию данных лекарственныхсредств при составлении программы эмпирической терапииосложненной инфекции брюшной полости и септициемии уонкологических больных. Применение цефепима(максипима) в данных клинических ситуациях порезультатам исследования представляется экономическиболее целесообразным по сравнению симипенемом/циластатином (тиенама).
Однако следует отметить необходимостьболее осторожного и взвешенного подхода к возможностиэкстраполяции данных клинического ифармакоэкономического анализов, полученных в другихстранах или отдаленных регионах с иным положениемэкономики и с иной системой финансирования.
Так, использованиеданных об эффективности кардиотропных или, например,психотропных препаратов в рамках европеоидной расывозможно одинаково успешно в США, Европе и России.Оценка клинической эффективности антибактериальныхпрепаратов в связи с появлением дополнительногокомпонента - микроорганизма в системе препарат - больнойтребует данных об уровне резистентности микроорганизмовк антибиотикам в конкретном регионе и проведениядополнительных клинических исследований в условияхпредполагаемого использования данных рекомендаций, чтоне было сделано в данном случае.
Фармакоэкономические данныеисследований, проведенных в зарубежных странах, а иногдаи в других городах (клиниках) вообще не могут служитьсколь-либо серьезным аргументом для разработкирекомендаций, а должны использоваться лишь для созданиядизайна последующих испытаний.
В то же время данноеисследование представляется одним из первых опытовпроведения фармакоэкономического анализа примененияданных препаратов при лечении бактериальной инфекции внашей стране и может служить моделью для проведениятаких исследований.

П.А.Воробьев, М.В.Авксентьева

ММА им. И.М.Сеченова

В связи с существенным ростомчастоты тяжелых инфекций, вызванныхантибиотикорезистентными бактериями, адекватный выборантибактериальных средств для эмпирической терапииприобретает все большее значение. Появление наотечественном рынке ряда антибиотиков широкого спектра снизким уровнем резистентности расширяет возможностивыбора практических врачей. При сопоставимойэффективности и безопасности в качестве критерия выборапрепаратов для эмпирической терапии могут использоватьсяэкономические показатели, такие как минимальнаястоимость лечения и соотношениезатраты/эффективность.
В 1998 г. противомикробные препаратысоставляли 16% всего российского рынка медикаментов,уступая только препаратам комбинированного(неоднозначного) отнесения и препаратам, воздействующимна желудочно-кишечный тракт и обмен веществ [1]. Позарубежным данным, доля антибиотиков внутривенноговведения в структуре затрат стационара на медикаментыможет составлять до 25%, притом что не рекомендуетсятратить на них более 3% бюджета [2]. Рациональноеиспользование антимикробной терапии с позиции какклинической, так и экономической эффективности можетпривести к существенной экономии средств, что особенноважно при ограниченных ресурсах отечественногоздравоохранения.

Цельнастоящего исследования Цель настоящего исследования -проведение сравнительного фармакоэкономического анализаприменения цефепима (максипима) и имипенема/циластатина(тиенама) в двух клинических ситуациях: 1) у больных сосложненной инфекцией брюшной полости (перитонит,забрюшинный абсцесс) и 2) у онкологических больных ссептицемией при агранулоцитозе - для разработкирекомендаций по использованию данных лекарственныхсредств при эмпирическойтерапии.

МетодикаисследованияЭкономический анализ проводился в 4 этапа:
1. Разработка моделилечения пациентов в двух клинических ситуациях: 1)перитонит/забрюшинный абсцесс и 2) сепсис приагранулоцитозе.
2.Оценка стоимости лечения болезни и структуры затрат длявыделения наиболее затратных (дорогостоящих)компонентов.
3.Анализ эффективности и безопасности исследуемыхантибиотиков (по данным клинических испытаний).
4. Сравнительнаяоценка соотношения "затраты/эффективность" длякаждой схемы лечения.
Модель лечения пациентов в обеихклинических ситуациях была составлена путем опросаэкспертов и анализа рекомендаций, представленных вмедицинской литературе [3-7].
При расчете стоимости лечения мыпринимали во внимание следующие характеристики:
1. Стоимостьпрепарата.
2.Стоимость введения препарата, включающая расходы нарастворитель (для препаратов в форме порошка), шприцы исистемы для капельных вливаний.
3. Длительность антибиотикотерапии(длительность антибиотикотерапии до достиженияположительного результата, по нашему предположению,определяет длительность пребывания в стационаре вцелом).
4. Частотапобочных эффектов, требующих дополнительноговмешательства или смены терапии.
5. Частота присоединения другихинфекций, требующих дополнительного лечения.
6. Частотадополнительного хирургического вмешательства.
Данные о стоимостилекарственных препаратов и медицинских услуг были взятыиз "Фармацевтического бюллетеня", сайтаИнтернет "Медицинский рынок" иперечнятарифов на медицинские услуги по системе общегомедицинского страхования (ОМС) г. Москвы. Всестоимостные показатели, представленные в рублях,переводились в доллары США ($) по курсу ЦБ нафиксированный день.
Анализ стоимости предполагалось провести последовательнона трех уровнях [2, 8]:
1) стоимость курса леченияисследуемого антибиотика;
2) стоимость курса леченияантибиотиком с учетом стоимости введения, терапиипобочных эффектов и осложнений, а также стоимостилечения больных, у которых эмпирическая терапияоказалась неэффективной;
3) общая стоимость болезни,включающая помимо стоимостных характеристик двухпредыдущих уровней, стоимость госпитализации и другихпотребляемых ресурсов.
Таблица 1. Частота (в %)клинических исходов, осложнений и побочных эффектов прилечении больных с интраабдоминальной инфекциейкомбинацией цефепима с метронидазолом иимипенемом

Показатель	Цефепим +метронидазол	Имипенем/циластатин
Средняя продолжительностьлечения антибиотиками, дни	8,8	9,4
Эффективность	88	76
Сменаантибиотика	9,5	14,8
Раневая инфекция слихорадкой	-	1,6
Дополнительноехирургическое вмешательство	2,1	7,4
Дополнительно возникшаяинфекция мочевыводящих путей	13	8
Дополнительно возникшаябактериемия	6	7
Дополнительно возникшаяраневая инфекция	4	7
Дополнительно возникшаяпневмония	5	7
Дополнительно возникшийкандидоз слизистых или кожи	2	4
Колит	1	4
Инфекция в месте венозногокатетера	1	2
Другие инфекции	2	4
Побочныеэффекты:
Тошнота	24	24
Диарея	15	20
Рвота	13	13
Итоговая эффективность(включая все случаи за вычетомсмертности)	98,2	93,1

Таблица 2.Структура затрат на лечение 100 больныхинтраабдоминальной инфекцией комбинацией цефепима сметронидазолом и имипенемом (в абсолютных цифрах и % китогу)

Виды расходов	Цефепим +метронидазол		Имипенем/циластатин
	абс.($)	%	абс.($)	%
Стоимость курса леченияисследуемым антибиотиком (с учетомвведения)	47819,2	65,6	57729,6	56,8
Стоимость лечениядополнительным антибиотиком при сменесхемы	6600,03	9,1	13063,37	12,9
Стоимость леченияосложнений (с учетом хирургическоговмешательства)	5279,35	7,2	13351,71	13,1
Стоимость терапии побочныхэффектов	13146,76	18,1	17453,76	17,2
Итого...	72845,34	100	101598,4	100

Таблица 3.Сравнительная оценка (в %) терапии септицемии приагранулоцитозе при помощи двух схем лечения: монотерапияцефепимом и имипенемом/циластатином

Показатель	Цефепим	Имипенем
Эффективность	79	72
Добавление дополнительногоантибиотика	19,8	21,0
Эффективность последобавления антибиотика	95	90
Рецидивинфекции	;	4,2
Изменение схемылечения	1,7	0,6
Смерть отинфекции	;	0,6
Выживаемость	95	98
Тошнота/рвота	9	20

Таблица 4.Структура затрат (в %) на лечение 100 больных фебрильнымагранулоцитозом цефепимом иимипенемом/циластатином

Видырасходов	Цефепим		Имипенем/циластатин
	абс.($)	%	абс.($)	%
Стоимость курса леченияисследуемым антибиотиком	35000	74,16	38598,68	71,23
Стоимость лечениядополнительным антибиотиком и новой схемой присмене терапии	12156,84	25,76	12752,45	23,53
Стоимость терапииосложнений и рецидивов	;	;	2750,08	5,07
Стоимость терапии побочныхэффектов	40,32	0,08	89,6	0,17
Итого&hellip-	47197,16	100	54190,13	100

Следует отметить, чтов зарубежных работах по экономическому анализу нередконаиболее затратной частью процесса лечения являетсягоспитализация. Однако в отечественных условиях наиболеезатратным элементом лечебного процесса являютсялекарственные препараты и/или медицинскийинструментарий. Это происходит из-за того, что тарифы настационарное лечение по ОМС существенно занижены,впрочем, так же как и на другие медицинские услуги, а залекарства, инструменты (иногда и технику) приходитсяплатить рыночную стоимость. Более того, если в системеОМС используется оплата стационарного лечения"за случай" (или "запролеченного больного"), каждая отдельная услуга встационаре не имеет фиксированной цены. В связи с этимсоставляющие стационарного лечения были нами исключеныиз дальнейшего анализа как не имеющие адекватнойстоимостной оценки в реально существующихусловиях. Мы оставили только стоимость хирургическоговмешательства, поскольку на них существуют отдельныетарифы, но и она не могла оказать сколько-либосущественного влияния на конечный результат расчетов.
Данные обэффективности и безопасности цефепима иимипенема/циластатина были взяты из результатовсравнительных клинических испытаний, отвечающихметодологическим требованиям, предъявляемым кэкспериментальным исследованиям в медицине(рандомизированные, двойные слепые, многоцентровыеиспытания с адекватной статистической обработкойполученных данных) [9, 10]. Метаанализ по изучаемым внастоящей работе проблемам не проводился.
Соотношение"затраты/эффективность" рассчитывали поформуле: CEA = C/Ef, где C - медицинские расходы(в нашем случае - 2-го уровня), Ef - эффективностьлечения [11].

Результатыи обсуждение 1. Сравнительныйанализ антибиотикотерапии интраабдоминальнойинфекции
Вразработанной модели пациенты получали один из указанныхантибиотиков в стационаре в стандартной рекомендуемойдозе внутривенно (цефепим 2 г + метронидазол 500 мг 2раза в день или имипенем/циластатин 500 мг 3 раза вдень). При неэффективности терапии схема леченияменялась через 3 дня (срок установлен после опросаэкспертов и совпадает с данными литературы).
При опросе экспертовбыло установлено, что при неэффективности начальнойэмпирической терапии для отечественной практики возможнаследующая схема: цефепим заменяют на схему"имипенем/циластатин", а"имипенем/циластатин" - на"пиперациллин/тазобактам + амикацин".
Данные обэффективности и безопасности исследуемых препаратов приперитоните/забрюшинном абсцессе были взяты изсравнительного рандомизированного двойного слепогомногоцентрового исследования P.Barie и соавт. [9]. Оновключало 164 пациента, получавших цефепим сметронидазолом, и 159 пациентов, получавших имипенем.Обе группы принципиально не отличались повозрастно-половому признаку, диагнозу, локализацииинфекции, проведенному хирургическому вмешательству итипу возбудителя, однако тяжестьсостояния, оцениваемая по индексу APACHE II, быладостоверно выше в группе получавших имипенем.Достоверных различий в средней длительностиантибиотикотерапии до достижения клинического эффекта небыло, в связи с чем для дальнейшегоэкономического анализа мы использовали минимальнуюстандартную рекомендуемую длительность лечения. Лечениебыло эффективным у 88% получавших комбинацию цефепима сметронидазолом и 76% получавших имипенем (p = 0,02).Терапия считалась неэффективной, если состояние больногоухудшалось на фоне приема антибиотиков, что приводило ксмене схемы, или возникала необходимость вдополнительном хирургическом вмешательстве. Авторыпровели анализ степени влияния 9 факторов на результаты,из которых только тяжесть состояния и длительностьгоспитализации до начала лечения исследуемой схемойоказались статистически значимыми. Стандартизованные поэтим факторам результаты дополнительно подтвердилипреимущество цефепима перед имипенемом. Статистическисущественной разницы в частоте появления осложнений ипобочных эффектов в двух группах не было. Следуетотметить, что отечественные ученые в проспективномисследовании эффективности цефепима в комбинации сметронидазолом при лечении больных, оперированных поповоду распространенного перитонита, выявилиэффективность этой комбинации в 83% случаев, что лишьнезначительно отличается от результатов клиническихиспытаний за счет более высокой доли больных в тяжеломсостоянии [3].
Прианализе затрат нами было установлено, что средняястоимость курса лечения 1 больного сперитонитом/забрюшинным абсцессом цефепимом в Россиисоставляет 543,4 $, имипенемом - 759,6 $ (с учетомстоимости введения). В связи с тем, что цефепим вкомбинации с метронидазолом оказался несколько болееэффективен, чем имипенем, а частотаосложнений и побочных эффектов в двух группахпринципиально не отличалась (табл. 1), можно былопредположить рост преимущества цефепима при дальнейшеманализе, что и подтвердилось.
При учете стоимости дополнительноголечения в связи с неэффективностью эмпирической терапии,лечения осложнений и побочных эффектов средняя стоимостьлечения возрастает до 728,45 и 1015,98 $ в двух группахсоответственно. При этом максимальная доля в структурезатрат в обеих группах принадлежит стоимости самогокурса лечения исследуемым антибиотиком. На втором месте- стоимость терапии побочных эффектов (за счет леченияколита дорогостоящим ванкомицином), на третьем - вгруппе получавших цефепим - стоимость терапии при сменеантибиотика (меняется на более дорогой имипенем), а вгруппе получавших имипенем - стоимость терапииосложнений (табл. 2).
Соотношение"затраты/эффективность" (т.е. стоимость 1вылеченного больного) составило 852,4 $ для цефепима, и1391,73 $ для имипенема.
Если считать благоприятнымклиническим исходом все случаи, за исключением смерти,то стоимость вылеченного больного снижается до 741,8 и1090,7 $ соответственно. Таким образом, применениецефепима для эмпирической терапииперитонита/забрюшинного абсцесса становится не толькоболее целесообразным с точки зрения эффективности, но иболее экономичным, позволяя сберечь не менее 500 $ накаждом вылеченном больном.
Нами были проанализированы факторы,которые потенциально могли оказать влияние на общуюстоимость лечения (и соответственно на соотношение"затраты/эффективность"), но по каким-либопричинам не вошли в разработанную модель. Это преждевсего длительность лечения в стационаре и длительностьпребывания в отделении интенсивной терапии.
Следует отметить, чтоне было обнаружено статистически достоверной разницы всроках антибиотикотерапии в двух группах пациентов,следовательно, нет оснований полагать, что общаядлительность пребывания в стационаре будет различной[11]. Тем не менее, по данным P.Barie и соавт.,проводивших сравнительный фармакоэкономический анализцефепима-метронидазола и имипенема/циластатина приперитоните/забрюшинном абсцессе в США и Канаде,соотношение "затраты/эффективность" с учетомвсех медицинских затрат составило 14 068$ дляцефепима-метронидазола и 65 982 $ дляимипенема/циластатина [12]. Максимальная доля затрат приэтом пришлась на госпитализацию и хирургическоевмешательство. Такие существенные различия в стоимостидостижения клинического эффекта в США и России связаны сразными ценами на медицинские услуги. По даннымJ.Paladino, проводившем фармакоэкономический анализантибиотикотерапии тяжелых инфекций, стоимость койко-дняв больнице в США колебалась от 500 до 1000 $ (750 + 250$) [8]. Для сравнения стоимость койко-дня для больного сперитонитом в стационаре г. Москвы, полученная путемделения тарифа ОМС на рекомендуемую длительностьлечения, на момент проведения исследования составила 8,9$, стоимость хирургического вмешательства - 7,8 $ (1,1%от средней стоимости лечения цефепимом и метронидазоломи 0,7% от средней стоимости леченияимипенемом/циластатином). При таких ценах на медицинскиеуслуги вклад дополнительных дней, проведенных пациентомв больнице, в общую стоимость лечения будетнезначительным. Для стационаров, работающих подобровольному медицинскому страхованиюили оказывающих платные услуги, картина будет иная. Водном из оказывающих платные услуги стационаров г.Москвы стоимость койко-дня в хирургическом отделенииколебалась от 16 до 27 $, а в отделении интенсивнойтерапии составила 61 $.
При построении модели леченияпациента с перитонитом/забрюшинным абсцессом мы неучитывали вероятность применения дополнительныхантибиотиков плюс к основной схеме и противогрибковыхпрепаратов, нередко назначаемых в профилактических целяхпараллельно с антибиотикотерапией. В исследованииP.Barie указывалось, что в среднем каждый 4-й больнойпринимал дополнительный антибиотик, но не былоконкретных данных о частоте назначения дополнительныхантимикробных препаратов по группам и информации опоказаниях к их назначению. Противогрибковые препаратыпринимали около 12% больных, при этом опятьотсутствовало распределение по группам. В проспективномисследовании Е.Б. Гельфанд и соавт. дополнительныеантибиотики получало 11%, а флуконазол - 98% больных[3]. В разработанной нами модели дополнительныеантибиотики получали 7%, а противогрибковые средства -2% пациентов. Введение в модель более высокой частотыприменения дополнительных антибиотиков может увеличитьсреднюю стоимость лечения болезни на 45-75 $,противогрибковых - на 500 $. Соотношение"затраты/эффективность" при этом максимальноможет увеличиться до 1396 и 1978 $ для цефепима иимипенема соответственно. Тем не менее нет никакихоснований полагать, что это может оказать какое-либовлияние на обнаруженную закономерность - экономическуюцелесообразность применения цефепима-метронидазола посравнению с имипенемом/циластатином, - посколькуотсутствуют данные о различной частоте применениядополнительных антимикробных или антигрибковых средств вобеих группах.

2.Сравнительная оценка эмпирической антибактериальноймонотерапии септицемии при агранулоцитозе
Вразработанной модели пациенты получали один изисследуемых антибиотиков в стационаре в стандартнойрекомендуемой дозе внутривенно: цефепим 2 г 2 раза вдень или имипенем/циластатин 1 г 3 раза в день.
Как и в предыдущейклинической ситуации, при неэффективности исходноголечения схему изменяли через 3 дня: цефепим меняли на"имипенем/циластатин", а"имипенем/циластатин" - на"пиперациллин/тазобактам +амикацин".
Сравнительное рандомизированноемногоцентровое исследование эффективности и безопасностицефепима и имипенема для лечения септицемии приагранулоцитозе было проведено в 17 больницах Франции на400 пациентах, страдающих различными формами рака,лимфомой или миеломной болезнью [10]. По своимхарактеристикам группы принципиально не отличались другот друга. Достоверных различий в средней длительностиантибиотикотерапии также не наблюдалось. Исследуемыеантибиотики оказались одинаково эффективны:эффективность монотерапии была отмечена у 79%,получавших цефепим, и 72%, получавших имипенем (равнаявероятность клинического успеха, p < 0,0001). Придобавлении дополнительного антибиотика (20 и 21% больныхв обеих группах соответственно) положительный результатнаблюдался у 95 и 90% больных. Авторы приводят такжеданные собственных экономических расчетов стоимостилечения, демонстрирующие преимущество цефепима. Средняястоимость лечения 1 больного составила 249 против 407 $при лечении имипенемом, а с включением в стоимостьлечения стоимости терапии дополнительно назначеннымиантибиотиками эти цифры возрастали до 494 и 616 $соответственно.
Сравнительная оценка эмпирической монотерапии септицемииимипенемом/циластатином и цефепимом у 400 пациентов сагранулоцитозом продемонстрировала равную эффективностьобеих схем: у 79% пролеченных цефепимом и 72%пролеченных имипенемом результат лечения был успешным.Существенная разница между группами был только в частотепобочных эффектов (тошнота, рвота) - 20% в группеполучавших имипенем против 9% среди получавших цефепим(табл. 3).
Структура затрат в обеих группах представлена в табл.4.
Курс лечения 1больного цефепимом стоит 351,88 $, имипенемом - 395,2 $(с учетом стоимости введения). Средняя стоимость лечениябольного с учетом дополнительных антибиотиков, терапиирецидивов и побочных эффектов составила 471,97 $ дляцефепима и 541,9 $ для имипенема. Как и в предыдущемслучае, доля затрат первого уровня (стоимость курсалечения антибиотиком) была максимальной (74 и71% вобеих группах). Второе место заняла стоимостьдополнительного лечения антибиотиком при отсутствииэффекта от эмпирической терапии. Поскольку рецидивы ивторичная инфекция наблюдались редко, затраты на этотэтап лечения заняли лишь незначительную долю. Лечениюпобочных эффектов принадлежит лишь 0,08 и 0,17%, чтосвязано с несопоставимой стоимостью антибиотиков ипрепаратов для купирования тошноты/рвоты. Однако можнопредположить, что при учете качества жизни существеннобольшая частота появления тошноты/рвоты у онкологическихбольных на фоне имипенема (20% против 9%) могла оказатьболее существенное влияние на итоговую оценкуэкономической эффективности.
Соотношение"затраты/эффективность" составило 496,81 $ дляцефепима и 602,11 $ для имипенема. Как и в предыдущемслучае, использование цефепима для эмпирической терапиифебрильного агранулоцитоза на фоне химиотерапии уонкологических больных оказалось в плане стоимости болееэффективным по сравнению с имипенемом, что позволяетсэкономить 105,31 $ на каждом вылеченном больном приравной вероятности клинического успеха. Существеннойразницы в длительности лечения двумя схемами обнаруженоне было.
Такимобразом, применение цефепима для эмпирическойантибиотикотерапии перитонита/забрюшинного абсцесса (вкомбинации с метронидазолом) и септицемии приагранулоцитозе по сра