Возможности применения новых карбапенемов в отделении реанимации и интенсивной терапии

Инфекции в ОРИТ представляют собой немаловажную проблему. Инфекционныеосложнения в виде нозокомиалных инфекций занимают ведущее место,летальность при этом возрастает в несколько раз. С начала 60-хгодов основными возбудителями данных инфекций стали и остаютсятаковыми по сегодняшний день грам-отрицательные бактерии [4, 18].Их особенностью является высокая резистентность к антибактериальнойтерапии: нередки ассоциации двух и более микроорганизмов. Пациентыс тяжелыми внегоспитальными инфекциями, протекающими с системнымирасстройствами, также госпитализируются в ОРИТ, часто после длительнойи безуспешной терапии в профильных отделениях. Поэтому в условияхургентности, когда нет возможностей или времени на подбор антибиотикапо результатам лабораторных тестов, необходим препарат с ультраширокимспектром действия, минимальной резистентностью к нему микроорганизмов,высокой биодоступностью и минимальными побочными эффектами.

Одной из возможных альтернатив являются бета-лактамные антибиотики- карбапенемы. Это имипенем/циластатин (Тиенам, MSD) и меропепем(Меронем, Zeneca). Спектр действия обоих препаратов охватываетбольшинство патогенных и условно патогенных микроорганизмов отграм-положитсльных кокков до анаэробов. При этом меропенем проявляетбольшую активность по сравнению с имипенсмом в отношении такоговажного для ОРИТ возбудителя, как - Ps.aeruginosae, МПК90 - 4мг/л против 8 мг/л [5, 7, 8, 10]. По некоторым данным, в РФ только7% штаммов устойчивы к карбапенемам [7], в США 4,2% штаммов устойчивык меропенему и 12,5% - к имипенему [17]. Отмечают, что некоторыештаммы, устойчивые к имипенему, сохраняют чувствительность к меропенему[8]. По североамериканским данным, 43% устойчивых к имипенемуштаммов чувствительны к меропенему [17]. Возможно, это объясняетсятем, что часть продуцируемых псевдомонадами бета-лактамаз, разрушающихимипенем, не влияет на меропепем [6], а с учетом того, что проницаемостьклеточной стенки играет важную роль в резистентности данных микроорганизмов[19], меропенем, обладающий меньшей молекулярной массой, лучшепенетрирует клеточную мембрану. Устойчивых к карбапенемам штаммовЕ.coli, Kl. pneumoniae в РФ не выделено [6].

В отношении других возбудителей нозокомиальных инфекций отмечаютнесколько большую активность имипенема в отношении Staph.aureusи Staph.spp., а также Streptococci [7, 10]- по другим данным,их активность идентична [5]. Есть данные, что МПК90 меропенемадля стрептококков составляет 0,009-0,86 мг/л [10], а имепенема- 0,01-0,43 мг/л [8].

По анаэробам активность меропенема, например, в отношении клостридийи бактероидов в 4-8 раз выше активности имипенема [6, 8, 10, 15].

Enterococcus faecium и Xanthomonas maltophilia, продуцирующаяхромосомные металлоэнзимы, устойчивы к обоим препаратам- впрочем,последний возбудитель является большой редкостью в ОРИТ [6, 8].

В отличие от других бета-лактамных антибиотиков карбапенемы индуцируютпостантибиотический эффект в отношении грам-отрицатсльных палочек,причем меропенем оказывает гораздо более продолжительное действиена одни и те же микроорганизмы по сравнению с имипенемом [8].Выраженный эффект in vitro описан для энтеробактерий, S.aureus,P.aeniginosaе, Acinetobacter, К.pneumoniae, В.fragilis [8].

По фармакокинетическим параметрам имипенем и меропенем существенноне различаются [6, 15]. Период полувыведения составляет около1 ч, вне зависимости от введенной дозы. Выводятся почками (до98%) - клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией, в виденеизмененного препарата и метаболитов. В отличие от имипенема,меропенем стабилен к действию почечной дегидропептидазы. При нарушениифункции почек, а также у пожилых людей (старше 65 лет) наблюдаетсяснижение общего и почечного клиренса и увеличение периода полувыведения,который при тяжелой почечной недостаточности достигает 7 ч [8,10]. Отмечается высокая биодоступность- так, в перитонеальнойжидкости концентрация меропенема составляет 60-220% содержанияв плазме крови, в легочной паренхиме - 40% [10], в ликворе - 1-52%[10,16].

Необходимо отметить большую стабильность раствора меропенема(8-48 ч), что необходимо при часто применяющемся в ОРИТ режимепостоянной инфузии препарата.

Учитывая спектр действия препаратов, их применение возможно прибольшинстве инфекций в ОРИТ. Инфекции нижних дыхательных путей,пневмонии, а в особенности - так называемые "респиратор-ассоциированные"пневмонии, занимают более 60% всех инфекций в ОРИТ [91]. Причем,именно здесь более всего наглядна некая "ступенчатость" антибактериальнойтерапии, начинающаяся с "профилактического" назначения пенициллиновв начале ИВЛ и заканчивающаяся селекцией мультирезистентных штаммовмикроорганизмов [18]. Наиболее частыми возбудителями при инфекцияхэтой локализации в ОРИТ, по данным EPIC Study, являются Ps.aeruginosae(20,8%), S.aureus (17,l%) [9].

По другим, отечественным, данным, при "респиратор-ассоциированной"пневмонии, вызванной часто ассоциацией возбудителей, Ps.aeruginosaeвысевается в 78% случаев, S.aureus - в 30%, Proteus spp. - в 13%.При этом чувствительность выделенной флоры к цефалоспоринам IIIпоколения (включая цефтазидим) составила 58,2%, к новым аминогликозидам- 65,8%, к полусинтетическим пенициллинам - 40% [1]. Карбапенемыпоказали высокую эффективность при терапии инфекций данной локализации.Клинический и микробиологический эффект достигает 71-81% при нозокомиальнойфлоре и 93-100% - при других патогенах [8, 10]. Эффект усиливаетсяв комбинации с аминогликозидами [10].

Для интраабдоминальных инфекций характерна полимикробная этиология.Наиболее частым является сочетание Е.coli и Bacteroides, а такжеProteus spp. [9, 26]. Стандартная терапия - цефалоспорины IIIпоколения в комбинации с метронидазолом и аминогликозидами достаточноэффективна, однако полиорганная недостаточность той или иной степенивыраженности, а тем более критическое состояние, вводит свои ограниченияв силу известных побочных эффектов данных препаратов. Карбапенсмыпозволяют проводить монотерапию с высокой эффективностью [2].Здесь необходимо иметь в виду большую активность меропенема вотношении анаэробов и некоторую нефротоксичность имипенема. Имеютсясообщения о высокой эффективности карбапенемов в профилактикеи лечении гнойно-некротических осложнении панкреонекроза, а такжеабсцессов печени путем длительной регионарной артериальной инфузии[22, 24]. Показана эффективность меропенема при абдоминальномсепсисе [21]. В целом же, в ряде открытых рандомизировапных многоцентровыхсравнительных исследований показана примерно равная эффективностькарбапенемов при тяжелых интраабдоминальных инфекциях при режимедозирования 1 г каждые 8 ч (клинический эффект до 96% при применениимеропенема и 94% при применении имипенема, бактериологическийэффект составил соответственно 84 и 81%). Отмечается большая эффективностьмеропенема по сравнению со стандартными схемами терапии и значительноеснижение стоимости и продолжительности лечения [13, 18, 25].

Инфекции ЦНС представляют собой отдельную проблему. Здесь, кромеантибактериального спектра, необходимо учесть проникновение препаратачерез гематоэнцефаличсский барьер (ГЭБ), а также возможные побочныеэффекты. До 80% бактериальных менингитов у взрослых вызывают S.pneumoniae,Н.influenzae и N.meningitidis [9, 11, 23]. Отдельная группа -это госпитальные менингиты, осложнения нейрохирургических вмешательств,вызванные чаще Ps.aeruginosa [12]. Кроме того, встречаются септическиеменингиты, возбудителем которых может быть любой микроорганизм.Стандартная терапия - это полусинтетические пенициллины, цефалоспориныIII поколения с аминогликозидами. Однако, по данным исследований,в США более 25% штаммов S.pneumoniae устойчивы к пенициллинами цефалоспоринам, а в Европе, по тем же данным, цифра превышает35% [9, 11, 23]. Устойчивость Ps.aeruginosae оговорена выше. Поэтомув условиях ОРИТ карбапенемы могут являться препаратами выборапри бактериальных менингитах [9, 11, 16]. Однако отмечена высокаяэпилептогенность имипенема [8, 10, 11], подтвержденная в эксперименте[15]. Меропенем не обнаруживает данных качеств. При назначениив дозе 20-40 мг/кг в спинномозговой жидкости создается концентрациядо 6,5 мг/л [16], что более чем достаточно даже для Ps.aeruginosae.Однако концентрация в СМЖ в большой степени зависит от проницаемостиГЭБ, а последняя, в свою очередь, от возбудителя, терапии (например,назначение глюкокортикоидов, считающееся обязательным при менингите,вызванным Н.influenzae), и т. д. [16].

Кроме того, применение меропенема в высоких дозах значительноповышает стоимость терапии. У нас имеются собственные наработкипо регионарной антибактериальной терапии менингитов путем круглосуточнойинтракаротидной инфузии препарата. Небольшие пока данные позволяютпредположить, что возможна терапия меньшими дозами препарата приравной эффективности. Так, например, для терапии пневмококковогоменингита, резистентного к пенициллинам и цефалоспоринам, оказалисьдостаточными дозы 500-1000 мг/сут. При псевдомонадном же менингитепосле неэффективной терапии меропенемом в дозе 6 г/сут системнокомбинация путей введения препарата (2 г/сут интракаротидно и4 г/сут системно) привела к элиминации возбудителя [3].

Уроинфекции, причинами которых в ОРИТ могут быть нарушения пассажамочи при нарушении иннервации мочевыводящих путей (травма ЦНС,оперативные вмешательства), восходящее ннфицирование при длительнойкатетеризации мочевого пузыря, являются серьезным осложнениемв интенсивной терапии. Возбудителями оказываются самые различныемикроорганизмы [9, 14]. При сопутствующей нефропатии или: почечнойнедостаточности резко снижается эффективность традиционных уросептиковввиду снижения почечного клиренса. При применении карбапенемов,напротив, повышается количество препарата, выводимого в неизмененном,активном виде [10]. В одном многоцентровом сравнительном исследования[14] показано, что при серьезных уроинфекциях клиническая эффективностьмеропенема и имипенема составила - 99%, бактериологическая - 90и 81% соответственно. Побочные эффекты в группе меропенема составили8%, в то время как в группе имипенема - 12%.

Состояние пациентов в ОРИТ вводит особые требования к побочнымэффектам медикаментозной терапии. Системные расстройства той илииной степени выраженности могут стать необратимыми при неизбежномили неучтенном действии препарата. Известна, например, выраженнаянефротоксичность амниогликозидов, приводящая к ограничению примененияэтих высокоэффективных препаратов при сопутствующей нефропатии.Это же относится и к развитию геморрагического синдрома и гемолизапри назначении цефалоспоринов III поколения, особенно при совместномприменении антикоагулянтов. Сульфаниламиды по количеству и выраженностипобочных эффектов вообще могут считаться потенциально опаснымидля пациентов ОРИТ [10].

Видео: 7-ая конференция "Сложные и нерешенные проблемы анестезии и интенсивной терапии в онкологии"

Карбапенемы не проявляют опасных побочных эффектов за исключениемоговоренной выше некоторой нейротоксичности имипенема, ограничивающейего применение при поражении ЦНС. Также имеются сообщения о случаяхнефротоксичности имипенема [10, 15]. О подобных эффектах меропенемане сообщается [21]. Более того, есть данные, что меропенем в дозедо 1,5-2 г/сут не влияет на нормальную микрофлору кишечника [10,21], что немаловажно.

Необходимо остановиться на стоимости препаратов. При сравненииидентичных доз Меронем оказывается дороже Тиенама (26,8 USD против18,7 USD). Однако в справочной литературе (VIDAL, 1998) и в инструкцияхпо применению препаратов указано, что при тяжелых инфекциях Тиенамприменяется в максимальной дозе 4 г/сут, а Меронем, соответственно,в дозе 3 г/сут. Минимальные дозы составляют 2 и 1,5 г/сут соответственно.Такая же рекомендация содержится в ряде работ [7, 9, 13]. Прифармакоэкономической оценке 10-дневных курсов антибиотикотерапииданными препаратами (Таблицы 1 и 2) видно, что курсовая стоимостьтерапии Меронемом существенно дешевле аналогичной терапии Тиенамом.При этом для одного введения может использоваться любая доза,так как меропенем стабилен в растворе до 48 ч в отличие от имипенема,раствор которого готовится ex tempore.

Таблица 1
Стоимость лечения (USD) при использовании максимальных дозировоккарбапенемов.

Препарат	Стоимость препарата		Стоимость введения		Итого
	Доза 1,0	Курс	Доза	Курс
Тиенам (0,5)	37,40	1496,00	2,52	100,80	1596,80
Меронем (1,0)	42,90	1287,00	0,37	11,10	1298,10
Разница стоимости лечения					298,70

Таблица 2
Стоимость лечения (USD) при использовании минимальных дозировоккарбапенемов.

Препарат	Стоимость препарата		Стоимость введения		Итого
	Доза 1,0	Курс	Доза	Курс
Тиенам (0,5)	18,70	748,00	2,52	100,80	848,80
Меронем (1,0)	21,45	643,50	0,37	11,10	654,60
Разница стоимости лечения					194,20

*Учитывая стабильность р-ра меропенема до 48 с при t +45^оC,в расчет брали стоимость 1 г флакона Меронема.

В заключений необходимо отметить, что карбапенемы - это мощноесредство для борьбы с инфекцией в ОРИТ. Препараты во многом аналогичны,однако по ряду указанных выше свойств меропенем может иметь преимуществоперед имипенемом в повседневной практике врача интенсивиста.

ЛИТЕРАТУРА

1. А.В. Боровик, В.А. Руднов. Нозокомиальная пневмония при проведениипродленной искусственной вентиляции легких.// Вестн. интенс. терапии,1995. - №2-3. - с.29-34.
2. Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский, С.З. Бурневич и др. Абдоминальныйсепсис: современный взгляд на нестареющую проблему, стратегияи тактике лечения.// Вестн. интенс. терапии. Меренем. - 1997.
3. О.Д. Незнамов, А.В. Куликов, В.В. Панов. Опыт интракаротидногоприменения меропенема при терапии вторичного гнойного менингита.//Здравоохранение сегодня. Воронеж, 1997. - №7. - с. 28.
4. Н.А. Семина, Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов и др. Состояниеантибиотикорезистентности грам-отрицательных возбудителей нозокомиальныхинфекций в отделениях интенсивной терапии. Информационное письмо.- Смоленск, 1997.
5. С.В. Сидоренко, С.П. Резван и др. Сравнительная оценка меропенемаи других антибиотиков в отношении возбудителей нозокомиальныхинфекций.// Антибиотики и химиотерапия, 1998. - т. 43.- №1. - с. 4-14.
6. С.В. Сидоренко. Характеристика карбапенемовых антибиотиков:Материалы конференции "Карбапенемы в педиатрии". Москва, 1997.- с. 3-7.
7. Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов и др. Проблемы выбора карбапенемовыхантибиотиков в конце 90-х гг.// Клиническая фармакология и терапия,1997. - 6(4). - с. 59-62.
8. С.М. Шатунов, Ю.Б. Белоусов. Меропенем.// Антибиотики и химиотерапия,1996. - т. 41. - №6.
9. С.В. Яковлев. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций.Москва: Ньюдиамед-АО, 1997.
10. С.В. Яковлев, В. П. Яковлев. Меропенем - новый бета-лактамныйкарбапенемовый антибиотик для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций.//Вестн. интенс. терапии. Меронем, 1997.
11. Bradiey J.S., Scheld W.М. Тhе Challenge of Penicillin ResistantStreptococcus pneumonlae Meningitis- Current Antibiotic Therapyin 1990s// Clinical Infectious Diseases, 1997. - v.24. - Suppl.2.- p. 213-222.
12. Chmelic V., Gutvirth J. Meropemem treatment of post-traumaticmeningitis due to Ps.aeruginosae.// The Journal of AntimicrobialChemotherapy, 1993.- v. 32. - №6. - p. 922-923.
13. Colardyn F., Faulkner K.L. Intravenous meropenem versus imipenem-cilastatinin the treatment of serious bacterial infections in hospitalizedpatients.// The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1995.-v. 38. - №3. - p. 523-527.
14. Сох C.E., Holtoway W.J., Geckler R.W. A Multicenter ComparativeStudy of Meropenem and Imipenem/Cilastatin in Treatment of ComplicatedUrinary Tract infections in Hospitalized Patients// Clin. Infect.Diseases, 1995. - v. 21.- №1.- P.86-92.
15. Craig W.A. The Pharmacology of Meropenen, A New CarbapenemAntibiolic.// Clin. Int. Dis., 1997. - v. 24. - Suppl. 2. - p.266-275.
16. Dagan R.,Velghe L, Rodda J.L. et al. Penetration of meropeneminto the cerebrospinal fluid of patient with inflammed meninges.//The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1994.- v.34. - №1.- p.175-179.
17. Iaconis J.P., Pitkin D.H., Waheed Sheikh et al. Comparisonof Antibacterial Activities of Meropenem and Six Other AntibioticsAgainst Ps.aeruginosae isolates from North America Studies andClinical Trials.// Clin. Int. Dis., 1997. - v.24. - Suppl 2. -p. 191-197.
18. Infection Reference Guide, v.2. Blackwell Science: 1997.-p.129-136.
19. Huizinga W.K.J., Warren B.L. et al. Antiblolic monotherapywith meropenem in the surgical management of intra-abdominal infections.//The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1995. - v. 36. - Suppl.A. - p. 179-189.
20. Nakai Т. Multiantibiotic resistance caused by active drugextrusion In Pseudomonas aeruginosae and other Gram-negative bacteria.*nakae® is.ice.u-tokal.ac.jp.
21. Norrby S.R., Newell P.A. Faulkner K.L. et al. Safety profileof meropenem: international clinical experience based on the first3125 patients treated with meropenem.// The Journal of AntimicrobialChemotherapy. - v. 36. - Suppl. A. - p. 207-223.
22. Takeda К., Matsuno S., Sunamura M. et al. Continuous RegionalArterial infusion of Protease Inhibitor and Antibiotics In AcuteNecrosing Pancreatitis.// American Journal Surgery. 1996. - v.171. - №.4. - p. 394-396.
23. Tunkel A.R., Scheld W.M. Issues in Management of BacterialMeningitis, it American Family Physician, 1997. - v. 56. - №5.
24. Sakata К., Hirai К., Itano S. et al. Evaluation of Treatmentfor Liver Abscess: Significance of Intra-Arterial Antibiotic InfectionTherapy.// Clin. Ther, 1994. - v. 16. - №3. - p. 446-457.
25. Wilson S.E. Meropenem in the Treatment of Intra-AbdominalInfection: Review of the Clinical Trials.// Advances in Therapy,1997. - v. 14. - №3.- P.110-115.
26. Wittmann D.H. Intra-Abdominal Infections. Pathophysiologyand Treatment. - New York, 1991.