Фармакология динамика антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций в отделении реанимации

Динамикаантибиотикорезистентности P. aeruginosa показана на рис. 4.
В отличие отпредставителей семейства Enterobacteriaceae среди штаммов P. aeruginosa устойчивость ккарбапенемнам не является редкостью. При этом междумеропенемом и имипенемом не всегда наблюдаютперекрестную резистентность. Наименьшую частотучувствительности микроорганизма к этим АБ наблюдали в1998 г. (82% чувствительных штаммов). Все штаммы,выделенные в 1999 г., были чувствительны к меропенему, кимипенему были чувствительны 85% штаммов, а 15% обладалипромежуточной чувствительностью.
Динамика чувствительности кцефтазидиму и пиперациллину/тазобактаму имела сходныйхарактер. Частота выделения чувствительных штаммов в1997 и 1999 гг. была сходной, а в 1998 г. было отмеченорезкое снижение чувствительности до 34 и 38%соответственно.
Наименьший уровень чувствительности к гентамицину былотмечен в 1998 г., в 1999 г. чувствительность возросладо 90%. Сходная динамика роста чувствительности былаотмечена и для ципрофлоксацина.
Результаты наблюдения за динамикойантибиотикорезистентности микроорганизмов группыAcinetobacterspp. приведены на рис. 5.
Устойчивости к карбапенемам за периоднаблюдения обнаружено не было. Чувствительность кцефтазидиму снизилась с 75% в 1997 г. до 58% в 1999 г.Наименьшая частота чувствительности кпиперациллину/тазобактаму (40%) была зафиксирована в1998 г. В 1999 г. отмечен рост этого показателя до 52%,что, однако, нельзя рассматривать как уровень,достаточный для использования АБ в целяхэмпирической терапии.
За период наблюдения отмеченатенденция к незначительному росту чувствительности кгентамицину, в 1999 г. этот показатель достиг 35%.
ЧувствительностьAcinetobacterspp. к ципрофлоксацину колебалась в широких пределах.В 1997 г. этот показатель составлял 75%, в 1998 г. былоотмечено резкое снижение – до 30%, в 1999 г.уровень чувствительности возрос до 52%.
Грамположительные микроорганизмы. Средиметициллинчувствительных коагулазонегативныхстафилококков за период наблюдения были обнаруженыединичные штаммы, устойчивые к цефтазидиму, гентамицинуи ципрофлоксацину.

Обсуждение.Мониторинг антибиотикочувствительности возбудителей ГИкак основа рациональной терапии При нозокомиальных инфекциях в ОРвыбор адекватной эмпирической этиотропной терапии имеетособо важное значение. Правильный выбор АБ при инфекцияхв ОР необходимо осуществить достаточно быстро, посколькузадержка с назначением препарата, активного в отношениивозбудителя инфекции, может привести к неблагоприятномуисходу. Так, в серии исследований последних лет [2-6]убедительно показано, что при вентилятор-ассоциированнойпневмонии (ВАП) назначение неадекватного лечения(несоответствие применявшихся АБ чувствительностиэтиологических агентов, по данным ретроспективногоанализа) являлось основным независимым фактором,связанным с летальностью. Причем даже в случаекорректировки антибактериальной терапии после получениярезультата микробиологических исследований сохранялсявысокий риск летального исхода.
При ГИ в связи с разнообразиемэтиологических агентов и отсутствием четкой связи междуклинической картиной и этиологией заболевания резковозрастает роль микробиологической диагностики.Значительный интерес представляет сравнение исходовлечения пациентов с ВАП при использовании различныхподходов к диагностике этой патологии [7]. В однойгруппе пациентов применяли инвазивные методы полученияматериала (при бронхоскопии с помощью защищенных щеток),его оценку при окраске по Граму и последующеебактериологическое исследование, в другой группематериал получали при эндотрахеальной аспирации,характер остальных диагностических процедур был тот же.АБ назначали только при наличии признаков бактериальноговоспаления в материале или при выделении клиническизначимых микроорганизмов. Первичным ориентиром дляназначения АБ был результат экспрессного исследованиямазков, окрашенных по Граму, дальнейшая корректировкапроводилась по результатам бактериологическогоисследования. В ходе исследования былоустановлено, что проведение диагностики наоснове инвазивных методов получения материала позволялосвоевременно выбирать адекватную терапию. В этой группебольных летальность была достоверно ниже.
Однако на практикебыстрая микробиологическая диагностика и оценкаантибиотикочувствительности возбудителей ГИ возможныдалеко не всегда. В таких ситуациях единственнымиориентирами для выбора адекватной эмпирической терапииявляется информация об этиологической структуре ГИразличной локализации и их антибиотикочувствительности.Кроме данных мониторинга, отражающих состояниеантибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальныхинфекций в учреждении в конкретный момент времени,значительный интерес представляют результаты оценкидинамики антибиотикорезистентности в течениедлительных временных промежутков. Именно этойпроблеме посвящены представленные в настоящей работеданные.
Поскольку взадачи работы не входило исследование этиологическойструктуры инфекций в ОР, использовать полученные данныенеобходимо с определенной осторожностью. В то же времяанализ динамики антибиотикочувствительности позволитвыявить определенные долгосрочные тенденции и наиболееэффективные АБ для лечения инфекций известной этиологиидо определения антибиотикочувствительности ихвозбудителей.
Этиологическая структура возбудителей нозокомиальныхинфекций по данным более 700 ОР различного профиля,участвующих в исследованиях в рамках системы NNIS(National Nosocomial Infections Surveillance, США),представлена в таблице [8].
Как следует из приведенных данных,грамотрицательные бактерии играют основную роль вэтиологии ГИ дыхательных и мочевыводящих путей, прикоторых на долю указанных микроорганизмов приходитсяоколо 40% случаев. В этиологии инфекций кровотоканаибольшее значение имеют грамположительныемикроорганизмы (стафилококки и энтерококки), рольграмотрицательных бактерий существенно ниже (около15%).
Анализданных, полученных в ходе динамического наблюдения заантибиотикорезистентностью клинически наиболее значимыхграмотрицательных микроорганизмов в ОР, позволяетсделать ряд заключений.
Инфекции, вызываемые E. coli,представляют наименьшую проблему для этиотропнойтерапии. Тем не менее рассматривать в качестве надежныхсредств эмпирической терапии цефалоспорины IIIпоколения, пиперациллин/тазобактам и гентамицин нельзя,поскольку уровень чувствительности к ним лишь вотдельные периоды наблюдения достигал 80%. Наличиеассоциированной устойчивости к цефалоспоринам IIIпоколения и гентамицину является типичным свойствомвозбудителей ГИ. Феномен связан с локализацией генов,детерминирующих продукцию b-лактамазрасширенного спектра и аминогликозидмодифицирующихферментов на одних и тех же плазмидах, что обеспечиваетих совместное распространение. Наметившаяся тенденция кснижению уровня чувствительности к ципрофлоксацинуставит под сомнение возможность широкого использованияэтого АБ для эмпирической терапии.
В настоящем исследовании штаммовE. coli, устойчивыхк карбапенемам, выделено не было, однако в литературеимеются единичные сообщения о выделении такихмикроорганизмов [9].
Лечение инфекций, вызванныхмикроорганизмами рода Klebsiella, представляет собой гораздо болеесложную задачу. Механизмы устойчивости клебсиелл вомногом сходны с таковыми у кишечной палочки, однакочастота их распространения гораздо шире. Так, в ходеодного из многоцентровых исследований, проведенных вРоссийской Федерации в 1999 г., частота распространенияESBL (обусловливающих устойчивость к цефалоспоринам IIIпоколения) колебалась в различных учреждениях от 0 до93% [10]. Такой же широкий диапазон частотыраспространения b-лактамаз расширенного спектра выявляется и входе международных многоцентровых исследований. Так,Babini и Livermore в 1997–1998 гг. обнаружили вотдельных стационарах Западной Европы различия в частотедетекции этих ферментов от 0 до 83% [11].
По данным проектаMYSTIC, осуществлявшегося в 33 центрах различных стран(29 центров в 10 странах Европы), в 1998 г. частотавыделения клебсиелл, продуцирующих ESBL, в различныхгеографических регионах также колебалась от 0 до83% [12]. Наибольшая частота распространения ESBL былаотмечена в Италии, Польше и Российской Федерации.
Выявленная в настоящемисследовании крайне низкая частота чувствительностиклебсиелл к цефалоспоринам III поколения,пиперациллину/тазобактаму и гентамицину ставит подсомнение возможность широкого использования этих АБ вконкретном ОР. За последние два года в лечении ГИ всвязи с нарастанием устойчивости явно снизилось значениеципрофлоксацина. Следовательно, карбапенемы остаютсяпрактически единственными средствами лечения крайнетяжелых ГИ, вызванных клебсиеллами.
Среди микроорганизмов группыEnterobacter частотачувствительности к цефалоспоринам III поколения ипиперациллину/тазобактаму за период наблюденияколебалась на уровне 70% (за исключением 1998 г., когдаэтот показатель был существенно ниже). Очевидно, чтоуказанные препараты сохраняют свое значение при лечениитяжелых ГИ, вызванных перечисленными микроорганизмами,однако вероятность неудач достаточно существенна. Всложившейся ситуации низкой частоты чувствительности кгентамицину и стойкой тенденции к снижению этогопоказателя для ципрофлоксацина возрастает значениекарбапенемов как средства эмпирической терапии инфекций,вызванных микроорганизмами группы
Enterobacter.
По данным проекта MYSTIC, в другихгеографических регионах (Великобритания, Польша,Израиль) частота гиперпродукции микроорганизмами этойгруппы хромосомных бета-лактамаз и опосредуемая этимиферментами устойчивость к пиперациллину/тазобактаму быласущественно выше, чем в Российской Федерации.
Лечение инфекций,вызванных P.aeruginosa, является одной из самых сложных проблемклинической химиотерапии из-за тяжести этих заболеванийи множественности механизмов устойчивости умикроорганизма. Синегнойная палочка способна формироватьустойчивость ко всем известным на сегодняшний деньантибактериальным препаратам. Как и для другихвозбудителей ГИ для этого микроорганизма характерноклональное распространение в лечебных учреждениях,при определенных условиях происходит селекциямножественноустойчивых клонов. Такие клоны получаютсущественные селективные преимущества и могут вызыватьвспышки ГИ. Формирование устойчивых клонов зависит оттактики и объема применения АБ, на их скоростьраспространения влияет ряд факторов, учет которыхзатруднен.
Анализполученных данных позволяет утверждать, что в 1998 г. вОР имела место вспышка ГИ, вызванных множественноустойчивыми штаммами P.aeruginosa. В этот период в отделении преобладали штаммы(около 70% от общего количества выделенныхмикроорганизмов), устойчивые к большинствуантипсевдомонадных препаратов (цефтазидиму,пиперациллину/тазобактаму, гентамицину иципрофлоксацину). Незначительная часть штаммов обладалаустойчивостью и к карбапенемам, т.е. моглабыть отнесена к категории "панрезистентных".Лечение инфекций, вызываемых такими штаммами, являетсяна сегодняшний день практически неразрешимой проблемойдля химиотерапии. Определенное значение для леченияинфекций, вызываемых "панрезистентными"штаммами синегнойной палочки, может иметь полимиксин,однако данные о клинической эффективности этого АБограничены и не позволяют сформулировать однозначныерекомендации.
В1999 г. ситуация значительно улучшилась и большинствовыделенных микроорганизмов были чувствительны кбольшинству антипсевдомонадных препаратов. Определенныйинтерес представляет выделение в этот период временинескольких штаммов P.aeruginosa со сниженной чувствительностью к имипенему, носохранявших чувствительность к меропенему, цефтазидиму ипиперациллину/тазобактаму. Подобные штаммы достаточночасто описывают в литературе, механизм избирательногоснижения чувствительности к имипенему связывают сдефектами белка внешней мембраны D₂, через который в норме происходиттранспорт имипенема к чувствительной мишени действия[13].
Планируяэмпирическую терапию инфекций, вызванных P.aeruginosa, необходимоиметь в виду, что из-за разнообразия механизмоврезистентности на практике возможно встретить штаммы ссамыми различными фенотипами устойчивости. В последниегоды пристальное внимание привлекает такой механизмустойчивости псевдомонад, как активное выведение.Активному выведению могут подвергаться практически всеклинически значимые АБ, за исключением имипенема иполимиксина [14].
Ацинетобактерии являются типичнымиоппортунистическими патогенами – возбудителями ГИ,протекающих не так тяжело, как псевдомонадные. Чащевсего они вызывают ВАП. Ацинетобактерии, выделяемые извнешней среды, как правило, чувствительны к большинствуантибактериальных препаратов, однако в госпитальныхусловиях они очень быстро приобретают детерминантыустойчивости. За период наблюдения отмечена четкаятенденция снижения чувствительности микроорганизмов кцефтазидиму, пиперациллину/тазобактаму иципрофлоксацину. Чувствительность к гентамицинунезначительно колебалась, оставаясь на низком уровне. Посостоянию на 1998–1999 гг. ни один изперечисленных препаратов нельзя рассматривать в качественадежного средства эмпирической терапии, так как частотавыделения чувствительных штаммов менее 60%. Карбапенемыпредставляются наиболее предпочтительными для целейэмпирической терапии инфекций, вызываемыхацинетобактериями.
Результаты настоящего исследования по распространениюрезистентности в ОР одного лечебного учреждения Россииимеет смысл сопоставить с основными тенденциями,выявленными в ходе проекта MYSTIC и характерными дляЕвропы в целом [15]. Проект MYSTIC нацелен на изучениераспространения антибиотикоустойчивости в учреждениях,использующих меропенем у специфических категорийбольных: в общей реанимации, у пациентов смуковисцидозом и на фоне нейтропении.
Поскольку перечисленные категориипациентов получают наиболее массивную антибактериальнуютерапию, для них характерен максимальный риск селекцииустойчивых микроорганизмов. При мониторингеантибиотикорезистентности среди этих групп высокавероятность наиболее раннего выявления новых механизмовустойчивости и тенденций их распространения. В течение 3лет наблюдения меропенем оставался наиболее активным АБв отношении грамотрицательных микроорганизмов. Помере убывания активности изученные антибиотикирасполагались следующим образом: меропенем > имипенем> ципрофлоксацин > гентамицин = цефтазидим >пиперациллин/тазобактам. За период наблюдения не быловыявлено тенденции к нарастанию устойчивости ккарбапенемам, в то же время частота устойчивости кфторхинолонам и аминогликозидам явно возросла.
К неблагоприятнымтенденциям относится также широкое распространениепродукции ESBL в Италии, России и Польше, в этих жестранах отмечена наибольшая частота распространенияустойчивости к аминогликозидам. Наименьший уровеньустойчивости ко всем изученным АБ отмечен в Германии.Наиболее вероятно, что различия в распространенииустойчивости связаны с особенностями тактикиантибактериальной терапии в отдельных странах. Логичнопредположить, что изменение тактики антибактериальнойтерапии может привести к изменению уровняантибиотикорезистентности. Применительно к Россиинаиболее очевидным мероприятием, направленным наограничение распространения устойчивости, должно бытьзначительное сокращение потребления АБ впрофилактических целях.
Оценивая в целом возможностиэмпирической терапии тяжелых ГИ, вызываемых ведущимиграмотрицательными микроорганизмами, следует сделать рядзаключений.
1.Даже если результаты микробиологических исследований невсегда можно использовать для своевременного обоснованиявыбора АБ у конкретных больных, они сохраняют своюценность для планирования эмпирической терапии вучреждении в целом.
2. На фоне значительных колебаний вуровне чувствительности, связанных с периодическимивспышками ГИ, наблюдается тенденция снижениячувствительности к цефалоспоринам III поколения,пиперациллину/тазобактаму, аминогликозидам иципрофлоксацину. Скорее всего эта тенденция будетсохраняться и в обозримом будущем, поэтому будутсокращаться возможности по эмпирическому применениюперечисленных препаратов и возрастать требования ккачеству и быстроте микробиологической диагностики.
3. Для планированияэмпирической терапии тяжелых ГИ в ОР основное значениеимеет экспрессная дифференцировка грамположительных играмотрицательных микроорганизмов.

• Припреимущественно грамотрицательной этиологии болезнинаиболее надежными средствами эмпирической терапииявляются карбапенемы, в частности, меропенем.
• Возможность эмпирического применения других АБ(цефалоспоринов III–IV поколения, защищенныхпенициллинов, фторхинолонов и аминогликозидов)определяется локальными условиями, их использованиеможет быть связано с риском клиническойнеудачи.
• Устойчивость к карбапенемам средипредставителей семейства Enterobacteriaceae до сихпор крайне редка. В то же время частота устойчивостисреди P.aeruginosa может варьировать в широкихпределах в зависимости от времени и географическогорегиона.
• Припреимущественно грамположительной этиологии лечениедолжно планироваться исходя из вероятностиэтиологической роли метициллинрезистентныхстафилококков
• (b-лактамные антибиотики либо ванкомицин)

4. При назначении карбапенемовнеобходимо помнить о микроорганизмах, природноустойчивых к этим препаратам (S. maltophilia, E. faecium, метициллинрезистентныестафилококки).

Литература
1.National Committee for Clinical Laboratory Standards.(1999). Performance standards for antimicrobialsusceptibility testing- Ninthinformational supplement M100-S9, Vol. 18, N1.
2. Marin H. Kollef,MD. Ventilator-Associated Pneumonia: The Importance ofInitial Empiric Antibiotic Selection. Infect Med 2000-17 (4): 278-83.
3.Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BALdata on the therapy and outcome of ventilator-associatedpneumonia. Chest. 1997- 111: 676-85.
4. Alvarez-Lerma F. Modification ofempiric antibiotic treatment in patients with pneumoniaacquired in the intensive care unit. ICU-AcquiredPneumonia Study Group. Intensive Care Med 1999- 22:387-94.
5. RelloJ, Gallego M, Mariscal D, et al. The value of routinemicrobial investigation in ventilator-associatedpneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997- 156: 196-200.
6. Kollef MH, WardS. The influence of mini-BAL cultures on patientoutcomes: implications for the antibiotic management ofventilator-associated pneumonia. Chest 1998- 113:412-20.
7. FagonJ-Y, Chastre J, Wolff M, et al. Invasive and NoninvasiveStrategies for Management of SuspectedVentilator-Associated Pneumonia A Randomized Trial. AnnIntern Med 2000- 132: 621-30.
8. A report from NNIS system. Amer JInfect Control 1999- 27- 520–32.
9. Stapleton, P.D., Shannon K.P.,French G.L. Carbapenem Resistance in Escherichia coliAssociated with Plasmid-Determined CMY-4 beta -LactamaseProduction and Loss of an Outer Membrane Protein.Antimicrob Agents Chemother 1999- 43: 1206-10.
10. Сидоренко С.В., СтрачунскийЛ.С., Ахмедова Л.И., Белобородов В.Б., Богомолова Н.С.,Большаков Л.В., Дехнич А.В., Карабак В.И., Маликов В.Е.,Поликарпова С.В., Руднов В.А., Яковлев В.П., ПавловаМ.В. Результаты многоцентрового исследованиясравнительной активности цефепима и других антибиотиковв отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций(программа "Micromax"). Антибиотики ихимиотерапия 1999- 11: 7–13.
11. Babini G. S., Livermore D.M.Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp.collected from intensive care units inSouthern and Western Europe in 1997–1998. JAntimicrob Chemother 2000- 45: 183–9.
12. Turner P.J.,Greenhalgh J.M., Edwards J.R., McKellar J. The MYSTIC((Meropenem Yearly Susceptibility Test InformationCollection) programme. Intern J Antimicrob Agents 1999-13: 117–25.
13. Yoneyma H., Nakae T. Mechanism of efficientelimination of imipenem-resistant Pseudomonasaeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother 1993- 37:2385–90.
14.Masuda, N., Sakagawa E., Ohya S., Gotoh N., TsujimotoH., and Nishino T. Substrate Specificities ofMexAB-OprM, MexCD-OprJ, and MexXY-OprM Efflux Pumps inPseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother2000- 44: 3322-7.
15. Goossens H. for MYSTIC Study Group (European centresonly). J Antimicrob Chemother 2000- 46 (Topic T2):39–52.

С.В.Сидоренко, С.П.Резван, С.А.Грудинина, Г.В.Стерхова

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

Госпитальные инфекции (ГИ) являются серьезной причиной летальности иудлинения сроков пребывания пациентов в отделенияхреанимации (ОР) различного профиля. Некоторыевозбудители ГИ из-за наибольшей частоты распространенияприобретают основное значение. Среди грамотрицательныхмикроорганизмов к ним следует отнести такихпредставителей семействаEnterobacteriaceae, как Escherichia coli,Klebsiella spp.,Enterobacter spp. Из неферментирующихмикроорганизмов основное значение имеют P. aeruginosa иAcinetobacter spp. Средиграмположительных микроорганизмов основное значениеимеютStaphylococcusaureus и коагулазонегативные стафилококки, а такжеEnterococcusspp.
Лечение ГИв значительной степени может быть затрудненораспространением устойчивости среди их возбудителей. Кмеханизмам устойчивости, создающим наибольшие проблемы втерапии, относится продукция b-лактамазрасширенного спектра микроорганизмами родаKlebsiella иE. coli .Микроорганизмы, продуцирующие эти ферменты, проявляютустойчивость к цефалоспоринам от I до III поколения и,частично, к представителям IV поколения, т.е. кантибиотикам (АБ), составляющим основу лечения тяжелыхинфекций. Проблема осложняется тем, что рутинные методывыявления устойчивости, связанной с продукциейb -лактамаз расширенного спектра, в 30–40%случаев не позволяют выявить этот механизм и оцениваютустойчивые штаммы как чувствительные.
Устойчивость к цефалоспоринам IIIпоколения могут проявлять и микроорганизмы группыEnterobacter,Citrobacter,Serratia. Однако устойчивость этихмикроорганизмов связана с продукциейb -лактамаздругой группы, так называемых хромосомных класса С.Существенное практическое значение имеет такжеустойчивость представителей семействаEntero-bacteriaceae каминогликозидным АБ и фторхинолонам, в подавляющембольшинстве случаев эти микроорганизмы сохраняютчувствительность к карбапенемам.
Значительные трудности в практикелечения ГИ связаны с устойчивыми штаммамиP. aeruginosa.Микроорганизм может проявлять устойчивость кантипсевдомонадным цефалоспоринам (цефтазидиму),фторхинолонам и карбапенемам.
Учитывая многообразие механизмовустойчивости возбудителей ГИ, для их эффективной терапиинеобходимы данные о распространении резистентности вконкретных учреждениях и отделениях. Настоящая работавыполнена в рамках международного многоцентровогопроекта Meropenem Yearly Susceptibility Test InformationCollection (MYSTIC) и посвящена изучению динамикираспространения антибиотикорезистентности средивозбудительной ГИ в ОР ГКБ &lsaquo-7 Москвы. Главнаязадача программы MYSTIC, участниками которой являютсяболее 50 исследовательских центров пяти континентов,состоит в том, чтобы из года в год в течение как минимум5 лет сравнивать чувствительность различных штаммовмикроорганизмов к меропенему и целому ряду других АБ,наиболее часто используемых при лечении тяжелых инфекцийв стационаре.

Материалы иметодыВсоответствии с международной программой MYSTIC в течениетрех лет (1997–1999 гг.) в ОР ГКБ &lsaquo-7 Москвыпроходил сбор штаммов от пациентов с ГИ различнойлокализации. В исследование ежегодно включали до 100последовательных штаммов грамотрицательных играмположительных микроорганизмов (не более чем 20микроорганизмов одного и того же вида и не более одногоштамма от пациента). В исследование не включалимикроорганизмы, обладающие природной устойчивостью ккарбапенемам :Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcusfaecium,метициллинрезистентные стафилококки.
Источниками выделенияштаммов были: кровь, ликвор, моча, раневое отделяемое,мокрота, эндотрахеальный аспират и др.
Минимальные подавляющие концентрации(МПК) антибиотиков в отношении выделенныхмикроорганизмов определяли методом двукратных серийныхмикроразведений в соответствии с рекомендациями икритериями National Committee for Clinical LaboratoryStandards (NCCLS) [1]. Исследовали активностьмеропенема, имипенема, цефтазидима,пиперациллина/тазобактама, гентамицина иципрофлоксацина.
Для детекции продукцииb-лактамазрасширенного спектра (ESBL) оценивали такжечувствительность микроорганизмов к комбинациицефтазидима и клавулановой кислоты. Штаммы E. coli иKlebsiella spp. оцениваликак продуцирующие ESBL, если МПК цефтазидима была равнаили превосходила 2,0 мкг/мл и снижалась на 4 и болееразведения в присутствии клавулановой кислоты. Такиештаммы рассматривали как устойчивые ко всемцефалоспоринам III поколения (цефотаксиму, цефтриаксонуи цефтазидиму).

Результаты Данные по динамике антибиотикорезистентностиE. coli заанализируемый период представлены на рис. 1.
Как следует изполученных данных, за 3 года наблюдения уровеньчувствительностиE.coliк карбапенемам не изменился, устойчивых штаммовобнаружено не было. Частота устойчивости кпиперациллину/тазобактаму не претерпела существенныхизменений и сохранялась на невысоком уровне.Особенностью этого препарата был сравнительно высокийпроцент штаммов с промежуточным уровнемчувствительности. Отмечена тенденция к ростурезистентности к цефалоспоринам III поколения: в 1999 г.чувствительность сохраняли только 60% штаммов.
Частотачувствительности к гентамицину запериоднаблюдения колебалась в широких пределах, с 1997 до 1998г. наблюдали рост этого показателя от 45 до 90%, а в1999 г. – снижение до 65%.
Если в 1997–1998 гг. штаммовE. coli, устойчивыхк ципрофлоксацину, обнаружено не было, то в 1999 г. 20%из них были резистентны к этому препарату.
Результаты наблюденияза динамикой антибиотикорезистентностиKlebsiella spp. приведенына рис. 2.
Полученные данные свидетельствуют о сохранении 100%чувствительности клебсиелл к карбапенемам на протяжениивсего периода наблюдения. Эти данные согласуются смировым опытом, свидетельствующем о крайне редкомвыделении штаммов этого микроорганизма, устойчивых кимипенему или меропенему. В то же время отмечаетсякрайне высокая частота устойчивостиKlebsiella spp. кцефалоспоринам III поколения, связанная с продукциейплазмидныхb-лактамаз расширенного спектра. Если в 1997 г.чувствительность к этим АБ сохраняли 40% штаммов, то в1998 г. – лишь 10% штаммов. В 1999 г. частотачувствительности несколько возросла (до 28%), однакоэтот уровень не позволяет использовать цефалоспорины IIIпоколения в качестве средств эмпирической терапииинфекций, вызванных клебсиеллами. По существу речь идето постоянно текущей вспышке ГИ, вызванных штаммамиклебсиелл, продуцирующих ESBL.
Рис. 1. Динамикаантибиотикочувствительности Encherichia coli(%чувствительных штаммов).

Рис. 2. Динамикаантибиотикочувствительности Klebsiella spp. (%чувствительных штаммов).

Рис. 3. Динамикаантибиотикочувствительности Enterobacter spp.,Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella spp. (группаEnterobacter) (% чувствительных штаммов).

Рис. 4. Динамикаантибиотикочувствительности P.aeruginosa(%чувствительных штаммов).

Рис. 5. Динамикаантибиотикочувствительности Acinetobacter spp. (%чувствительных штаммов).

Динамика уровня чувствительности клебсиелл кпиперациллину/тазобактаму аналогична описанной, но поабсолютным показателям несколько выше, чем кцефалоспоринам III поколения. Несмотря на то чтоb-лактамазы расширенного спектра подавляютсятазобактамом, чувствительность к этому антибиотику непревышает 40%, указанный факт можно объяснитьгиперпродукцией ферментов.
Чувствительность Klebsiella spp. кгентамицину за период наблюдения незначительноколебалась, но не превысила 36%, что исключаетвозможность широкого применения этого АБ дляэмпирической терапии.
На протяжении трех лет наблюдениябыла отмечена стойкая тенденция к снижению уровнячувствительности клебсиелл к ципрофлоксацину, в 1999 г.этот показатель составил 68%.
Характер динамикиантибиотикорезистентности микроорганизмов группыEnterobacter spp.,Citrobacter spp., Serratia spp., Morganellaspp. представлен на рис. 3.
Очевидно, что за три года наблюдениясреди микроорганизмов группы Enterobacter устойчивых к карбапенемам штаммоввыявлено не было. Устойчивость к цефалоспоринам IIIпоколения колебалась в течение этого периода вдостаточно широких пределах, с наименьшей частотой (52%)чувствительные штаммы выделяли в 1998 г. Аналогичнуюдинамику наблюдали и с устойчивостью кпиперациллину/тазобактаму. Особенностью комбинированногоАБ была относительно высокая частота штаммов спромежуточным уровнем чувствительности.
По показателю частоты выделенияштаммов, устойчивых к гентамицину, наблюдалипротивоположную динамику. В 1998 г. была обнаруженанаибольшая частота чувствительности (60%). Однако дажеэтот показатель нельзя признать приемлемым дляобоснования использования АБ в эмпирической терапии.
Снижениечувствительности к ципрофлоксацину носило устойчивыйхарактер в течение всего периода наблюдения.
Этиологическая структура (частота выделения в %)нозокомиальных инфекций различной локализации[8]

Динамикаантибиотикорезистентности P. aeruginosa показана на рис. 4.
В отличие отпредставителей семейства Enterobacteriaceae среди штаммов P. aeruginosa устойчивость ккарбапенемнам не является редкостью. При этом междумеропенемом и имипенемом не всегда наблюдаютперекрестную резистентность. Наименьшую частотучувствительности микроорганизма к этим АБ наблюдали в1998 г. (82% чувствительных штаммов). Все штаммы,выделенные в 1999 г., были чувствительны к меропенему, кимипенему были чувствительны 85% штаммов, а 15% обладалипромежуточной чувствительностью.
Динамика чувствительности кцефтазидиму и пиперациллину/тазобактаму имела сходныйхарактер. Частота выделения чувствительных штаммов в1997 и 1999 гг. была сходной, а в 1998 г. было отмеченорезкое снижение чувствительности до 34 и 38%соответственно.
Наименьший уровень чувствительности к гентамицину былотмечен в 1998 г., в 1999 г. чувствительность возросладо 90%. Сходная динамика роста чувствительности былаотмечена и для ципрофлоксацина.
Результаты наблюдения за динамикойантибиотикорезистентности микроорганизмов группыAcinetobacterspp. приведены на рис. 5.
Устойчивости к карбапенемам за периоднаблюдения обнаружено не было. Чувствительность кцефтазидиму снизилась с 75% в 1997 г. до 58% в 1999 г.Наименьшая частота чувствительности кпиперациллину/тазобактаму (40%) была зафиксирована в1998 г. В 1999 г. отмечен рост этого показателя до 52%,что, однако, нельзя рассматривать как уровень,достаточный для использования АБ в целяхэмпирической терапии.
За период наблюдения отмеченатенденция к незначительному росту чувствительности кгентамицину, в 1999 г. этот показатель достиг 35%.
ЧувствительностьAcinetobacterspp. к ципрофлоксацину колебалась в широких пределах.В 1997 г. этот показатель составлял 75%, в 1998 г. былоотмечено резкое снижение – до 30%, в 1999 г.уровень чувствительности возрос до 52%.
Грамположительные микроорганизмы. Средиметициллинчувствительных коагулазонегативныхстафилококков за период наблюдения были обнаруженыединичные штаммы, устойчивые к цефтазидиму, гентамицинуи ципрофлоксацину.

Обсуждение.Мониторинг антибиотикочувствительности возбудителей ГИкак основа рациональной терапии При нозокомиальных инфекциях в ОРвыбор адекватной эмпирической этиотропной терапии имеетособо важное значение. Правильный выбор АБ при инфекцияхв ОР необходимо осуществить достаточно быстро, посколькузадержка с назначением препарата, активного в отношениивозбудителя инфекции, может привести к неблагоприятномуисходу. Так, в серии исследований последних лет [2-6]убедительно показано, что при вентилятор-ассоциированнойпневмонии (ВАП) назначение неадекватного лечения(несоответствие применявшихся АБ чувствительностиэтиологических агентов, по данным ретроспективногоанализа) являлось основным независимым фактором,связанным с летальностью. Причем даже в случаекорректировки антибактериальной терапии после получениярезультата микробиологических исследований сохранялсявысокий риск летального исхода.
При ГИ в связи с разнообразиемэтиологических агентов и отсутствием четкой связи междуклинической картиной и этиологией заболевания резковозрастает роль микробиологической диагностики.Значительный интерес представляет сравнение исходовлечения пациентов с ВАП при использовании различныхподходов к диагностике этой патологии [7]. В однойгруппе пациентов применяли инвазивные методы полученияматериала (при бронхоскопии с помощью защищенных щеток),его оценку при окраске по Граму и последующеебактериологическое исследование, в другой группематериал получали при эндотрахеальной аспирации,характер остальных диагностических процедур был тот же.АБ назначали только при наличии признаков бактериальноговоспаления в материале или при выделении клиническизначимых микроорганизмов. Первичным ориентиром дляназначения АБ был результат экспрессного исследованиямазков, окрашенных по Граму, дальнейшая корректировкапроводилась по результатам бактериологическогоисследования. В ходе исследования былоустановлено, что проведение диагностики наоснове инвазивных методов получения материала позволялосвоевременно выбирать адекватную терапию. В этой группебольных летальность была достоверно ниже.
Однако на практикебыстрая микробиологическая диагностика и оценкаантибиотикочувствительности возбудителей ГИ возможныдалеко не всегда. В таких ситуациях единственнымиориентирами для выбора адекватной эмпирической терапииявляется информация об этиологической структуре ГИразличной локализации и их антибиотикочувствительности.Кроме данных мониторинга, отражающих состояниеантибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальныхинфекций в учреждении в конкретный момент времени,значительный интерес представляют результаты оценкидинамики антибиотикорезистентности в течениедлительных временных промежутков. Именно этойпроблеме посвящены представленные в настоящей работеданные.
Поскольку взадачи работы не входило исследование этиологическойструктуры инфекций в ОР, использовать полученные данныенеобходимо с определенной осторожностью. В то же времяанализ динамики антибиотикочувствительности позволитвыявить определенные долгосрочные тенденции и наиболееэффективные АБ для лечения инфекций известной этиологиидо определения антибиотикочувствительности ихвозбудителей.
Этиологическая структура возбудителей нозокомиальныхинфекций по данным более 700 ОР различного профиля,участвующих в исследованиях в рамках системы NNIS(National Nosocomial Infections Surveillance, США),представлена в таблице [8].
Как следует из приведенных данных,грамотрицательные бактерии играют основную роль вэтиологии ГИ дыхательных и мочевыводящих путей, прикоторых на долю указанных микроорганизмов приходитсяоколо 40% случаев. В этиологии инфекций кровотоканаибольшее значение имеют грамположительныемикроорганизмы (стафилококки и энтерококки), рольграмотрицательных бактерий существенно ниже (около15%).
Анализданных, полученных в ходе динамического наблюдения заантибиотикорезистентностью клинически наиболее значимыхграмотрицательных микроорганизмов в ОР, позволяетсделать ряд заключений.
Инфекции, вызываемые E. coli,представляют наименьшую проблему для этиотропнойтерапии. Тем не менее рассматривать в качестве надежныхсредств эмпирической терапии цефалоспорины IIIпоколения, пиперациллин/тазобактам и гентамицин нельзя,поскольку уровень чувствительности к ним лишь вотдельные периоды наблюдения достигал 80%. Наличиеассоциированной устойчивости к цефалоспоринам IIIпоколения и гентамицину является типичным свойствомвозбудителей ГИ. Феномен связан с локализацией генов,детерминирующих продукцию b-лактамазрасширенного спектра и аминогликозидмодифицирующихферментов на одних и тех же плазмидах, что обеспечиваетих совместное распространение. Наметившаяся тенденция кснижению уровня чувствительности к ципрофлоксацинуставит под сомнение возможность широкого использованияэтого АБ для эмпирической терапии.
В настоящем исследовании штаммовE. coli, устойчивыхк карбапенемам, выделено не было, однако в литературеимеются единичные сообщения о выделении такихмикроорганизмов [9].
Лечение инфекций, вызванныхмикроорганизмами рода Klebsiella, представляет собой гораздо болеесложную задачу. Механизмы устойчивости клебсиелл вомногом сходны с таковыми у кишечной палочки, однакочастота их распространения гораздо шире. Так, в ходеодного из многоцентровых исследований, проведенных вРоссийской Федерации в 1999 г., частота распространенияESBL (обусловливающих устойчивость к цефалоспоринам IIIпоколения) колебалась в различных учреждениях от 0 до93% [10]. Такой же широкий диапазон частотыраспространения b-лактамаз расширенного спектра выявляется и входе международных многоцентровых исследований. Так,Babini и Livermore в 1997–1998 гг. обнаружили вотдельных стационарах Западной Европы различия в частотедетекции этих ферментов от 0 до 83% [11].
По данным проектаMYSTIC, осуществлявшегося в 33 центрах различных стран(29 центров в 10 странах Европы), в 1998 г. частотавыделения клебсиелл, продуцирующих ESBL, в различныхгеографических регионах также колебалась от 0 до83% [12]. Наибольшая частота распространения ESBL былаотмечена в Италии, Польше и Российской Федерации.
Выявленная в настоящемисследовании крайне низкая частота чувствительностиклебсиелл к цефалоспоринам III поколения,пиперациллину/тазобактаму и гентамицину ставит подсомнение возможность широкого использования этих АБ вконкретном ОР. За последние два года в лечении ГИ всвязи с нарастанием устойчивости явно снизилось значениеципрофлоксацина. Следовательно, карбапенемы остаютсяпрактически единственными средствами лечения крайнетяжелых ГИ, вызванных клебсиеллами.
Среди микроорганизмов группыEnterobacter частотачувствительности к цефалоспоринам III поколения ипиперациллину/тазобактаму за период наблюденияколебалась на уровне 70% (за исключением 1998 г., когдаэтот показатель был существенно ниже). Очевидно, чтоуказанные препараты сохраняют свое значение при лечениитяжелых ГИ, вызванных перечисленными микроорганизмами,однако вероятность неудач достаточно существенна. Всложившейся ситуации низкой частоты чувствительности кгентамицину и стойкой тенденции к снижению этогопоказателя для ципрофлоксацина возрастает значениекарбапенемов как средства эмпирической терапии инфекций,вызванных микроорганизмами группы
Enterobacter.
По данным проекта MYSTIC, в другихгеографических регионах (Великобритания, Польша,Израиль) частота гиперпродукции микроорганизмами этойгруппы хромосомных бета-лактамаз и опосредуемая этимиферментами устойчивость к пиперациллину/тазобактаму быласущественно выше, чем в Российской Федерации.
Лечение инфекций,вызванных P.aeruginosa, является одной из самых сложных проблемклинической химиотерапии из-за тяжести этих заболеванийи множественности механизмов устойчивости умикроорганизма. Синегнойная палочка способна формироватьустойчивость ко всем известным на сегодняшний деньантибактериальным препаратам. Как и для другихвозбудителей ГИ для этого микроорганизма характерноклональное распространение в лечебных учреждениях,при определенных условиях происходит селекциямножественноустойчивых клонов. Такие клоны получаютсущественные селективные преимущества и могут вызыватьвспышки ГИ. Формирование устойчивых клонов зависит оттактики и объема применения АБ, на их скоростьраспространения влияет ряд факторов, учет которыхзатруднен.
Анализполученных данных позволяет утверждать, что в 1998 г. вОР имела место вспышка ГИ, вызванных множественноустойчивыми штаммами P.aeruginosa. В этот период в отделении преобладали штаммы(около 70% от общего количества выделенныхмикроорганизмов), устойчивые к большинствуантипсевдомонадных препаратов (цефтазидиму,пиперациллину/тазобактаму, гентамицину иципрофлоксацину). Незначительная часть штаммов обладалаустойчивостью и к карбапенемам, т.е. моглабыть отнесена к категории "панрезистентных".Лечение инфекций, вызываемых такими штаммами, являетсяна сегодняшний день практически неразрешимой проблемойдля химиотерапии. Определенное значение для леченияинфекций, вызываемых "панрезистентными"штаммами синегнойной палочки, может иметь полимиксин,однако данные о клинической эффективности этого АБограничены и не позволяют сформулировать однозначныерекомендации.
В1999 г. ситуация значительно улучшилась и большинствовыделенных микроорганизмов были чувствительны кбольшинству антипсевдомонадных препаратов. Определенныйинтерес представляет выделение в этот период временинескольких штаммов P.aeruginosa со сниженной чувствительностью к имипенему, носохранявших чувствительность к меропенему, цефтазидиму ипиперациллину/тазобактаму. Подобные штаммы достаточночасто описывают в литературе, механизм избирательногоснижения чувствительности к имипенему связывают сдефектами белка внешней мембраны D₂, через который в норме происходиттранспорт имипенема к чувствительной мишени действия[13].
Планируяэмпирическую терапию инфекций, вызванных P.aeruginosa, необходимоиметь в виду, что из-за разнообразия механизмоврезистентности на практике возможно встретить штаммы ссамыми различными фенотипами устойчивости. В последниегоды пристальное внимание привлекает такой механизмустойчивости псевдомонад, как активное выведение.Активному выведению могут подвергаться практически всеклинически значимые АБ, за исключением имипенема иполимиксина [14].
Ацинетобактерии являются типичнымиоппортунистическими патогенами – возбудителями ГИ,протекающих не так тяжело, как псевдомонадные. Чащевсего они вызывают ВАП. Ацинетобактерии, выделяемые извнешней среды, как правило, чувствительны к большинствуантибактериальных препаратов, однако в госпитальныхусловиях они очень быстро приобретают детерминантыустойчивости. За период наблюдения отмечена четкаятенденция снижения чувствительности микроорганизмов кцефтазидиму, пиперациллину/тазобактаму иципрофлоксацину. Чувствительность к гентамицинунезначительно колебалась, оставаясь на низком уровне. Посостоянию на 1998–1999 гг. ни один изперечисленных препаратов нельзя рассматривать в качественадежного средства эмпирической терапии, так как частотавыделения чувствительных штаммов менее 60%. Карбапенемыпредставляются наиболее предпочтительными для целейэмпирической терапии инфекций, вызываемыхацинетобактериями.
Результаты настоящего исследования по распространениюрезистентности в ОР одного лечебного учреждения Россииимеет смысл сопоставить с основными тенденциями,выявленными в ходе проекта MYSTIC и характерными дляЕвропы в целом [15]. Проект MYSTIC нацелен на изучениераспространения антибиотикоустойчивости в учреждениях,использующих меропенем у специфических категорийбольных: в общей реанимации, у пациентов смуковисцидозом и на фоне нейтропении.
Поскольку перечисленные категориипациентов получают наиболее массивную антибактериальнуютерапию, для них характерен максимальный риск селекцииустойчивых микроорганизмов. При мониторингеантибиотикорезистентности среди этих групп высокавероятность наиболее раннего выявления новых механизмовустойчивости и тенденций их распространения. В течение 3лет наблюдения меропенем