Онкология-

д.м.н.Н.В.Дмитриева, к.м.н.И.Н.Петухова

Лаб. микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологииНИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

источник RosOncoWeb.Ru

Тридцать пять процентов из 50 млн смертей, регистрируемых ежегоднов мире приходится на инфекционные заболевания. Ежегодно в РоссийскойФедерации регистрируется 45-47 млн случаев инфекционных заболеваний.Число умерших достигает 20 тыс. человек.

Свыше 15% трудопотерь при временной нетрудоспособности приходитсяна инфекционную патологию. Серьезную и нерешенную проблему представляютвнутрибольничные инфекции, являющиеся основным фактором летальности(Приказ МЗ РФ N720 от 17.03.93г).

Инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертностионкологических больных, особенно в состоянии гранулоцитопениипосле курсов цитостатической терапии. Важное значение при этомимеет своевременно начатая эмпирическая антибактериальная терапия.При этом лечение должно начинаться при первых признаках инфекциидо выделения микробного агента.

Факторами, предрасполагающими к инфекции являются: миело- и иммуносупрессия,повреждение естественных защитных барьеров в результате цитостатическоголечения, наличие обструктивных изменений, опухолевая интоксикацияи интоксикация вследствие проводимого противоопухолевого лечения,обширные оперативные вмешательства, часто сопровождаемые массивнойкровопотерей, инвазивные медицинские манипуляции. В зависимостиот локализации основного процесса инфекционные осложнения развиваютсяу 12-50% онкологических больных, а при лейкозах этот показательприближается к 75%. По данным протоколов вскрытий в РОНЦ РАМНу 13 больных причиной смерти являлись инфекционные осложнения(таблица 1).

Грамотрицательные бактерии, в частности псевдомонады, кишечныепалочки, клебсиеллы, до недавного времени являлись причиной (более65%) возникновения инфекций у больных раком, против 30% инфекций,вызываемых грамположительными микроорганизмами.

В настоящее время грамположительные бактерии являются причинойболее 65% инфекций в онкологии с незначительными колебаниями вразных стационарах и в разных странах. Любые бактерии даже с низкойпатогенностью или просто сапрофиты могут стать причиной инфекционногозаболевания. Когда иммунные силы хозяина подавлены. Различныеопухолевые заболевания обладают способностью подавлять те илииные звенья иммунной системы, что приводит к селекции определенныхмикроорганизмовю Это имеет большое значение для выбора антибиотикопрофилактики,определяя группы пациентов риска бактериального заражения. Нарис.1 представлена динамика грамположительных и грамотрицательныхмикроорганизмов за последние 20 лет суммарно в клинике РОНЦ РАМН.

Как видно из представленного графика, в настоящее время преобладаютграмположительные микроорганизмы. Однако появление стафилококковс особыми свойствами, как мы увидим далее, резко отличает их отграмположительных бактерий, выделяемых в 60-70е годы. Кроме того,в последние 20 лет резко возросла роль грибковых инфекций. В настоящеевремя более 20% материалов обсеменены грибами, представленнымив основном родом Кандида (Candida albicans, C. krusei, C. tropicalic,C.glabrata). Аспергиллы встречаются значительно реже.

Несмотря на то, что в настоящее время существуют:

более 50 пенициллинов
70 цефалоспоринов
12 тетрациклинов
8 аминогликозидов
1 монобактам
3 карбапенема
9 макролидов
2 стрептограмина
13 фторхинолонов
2 гликопептида
ежедневно люди умирают от инфекций и в первую очередь от инфекций,вызванных резистентными бактериями (Neu, 1992, Von Rosenstiel,1994).
На рис.2. отражено нарастание удельного веса метициллин- (оксациллин-)резистентных стафилококков, как золотистых- MRSA, так и коагулазонегативных(в основном эпидермальных)-MRS-CNS среди всей популяции стафилококковв клинике РОНЦ РАМН. Метициллин-резистентные стафилококки отличаютсявысочайшей устойчивостью ко всем группам антибиотиков, в первуюочередь к антибиотикам бета-лактамной группы, за исключением гликопептидов(ванкомицин и тейкопланин), оксазолидинонов (линезолид) и, вероятно,к новому фторхинолону- моксифлоксацину.

По данным литературы сепсис, пневмонии, раневые инфекции и уроинфекциисоставляют 80% всех госпитальных инфекций. В клинике РОНЦ РАМНПневмонии составляли 39%, раневые инфекции (поверхностные чаще,чем глубокие) - 31%, уроинфекции- 8%, инфекции кровотока- 9%.

Таксономическая структура возбудителей инфекционных осложненийи их чувствительность к антибиотикам со временем претерпеваютизменения, что обусловливает настоятельную необходимость постоянногослежения за ними и их биологическими свойствами. В зависимостиот профиля стационара и спектра применяемых антибиотиков в каждомстационаре (а в многопрофильной клинике - в каждом подразделении)формируется своя экосистема, характеризующаяся преобладанием техили иных возбудителей, адаптированных к конкретным условиям.

Так, если из мочи в отделении урологии преобладали синегнойныепалочки (30%), то в других хирургических подразделениях из мочивыделяли в основном энтерококки (25%), а в отделении реанимации50% анализов были контаминированы грибами рода Candida spp. (таблица2).

В крови во всех подразделениях преобладали грамположительныекокки (50-70%), в отделении реанимации кандиды встречались в 23%случаев (таблица 3).

Из мокроты чаще выделялись золотистые стафилококки, энтерококкии другие стрептококки, кандиды (чаще в отделении реанимации).Там же достоверно чаще встречались неферментирующие грамотрицательныепалочки и энтерококки (таблица 4).

Из ран достоверно чаще выделяли синегнойную палочку в абдоминальномотделении, энтерококки - в торакальном отделении (таблица 5).

Также различается и антибиотикочувствительность одних и тех жештаммов в различных подразделениях клиники. Как это показано напримере синегнойных палочек, выделенной в разных отделениях РОНЦРАМН, наиболее резистентные синегнойные палочки были выделеныв отделении урологии: количество чувствительных штаммов составилодля ципрофлоксацина только 24%, в то время как в отделении проктологии- 86% (разница достоверна). Наиболее активными были карбапенемы-86-100% штаммов синегнойных палочек были чувствительны к Тиенамуи Меронему (таблица 6).

Полученные в процессе микробиологического мониторинга данныев первую очередь могут и должны быть использованы для эмпирическогоназначения антибиотиков (до 80% антибиотиков в клинике назначаютсяэмпирически!). При этом используется информация о чувствительностимикроорганизмов, выделенных в данном стационаре в последние годы.

Аналогичным образом результаты мониторинга учитываются при разработкеи внедрении схем профилактики послеоперационных осложнений.

Следует также иметь в виде, что анализ антибиотикорезистентностиимеет целью не только коррекцию антибиотикотерапии, но и выработкустратегии и тактики применения антибиотиков в клинике в целом.

Таким образом, рациональная антибиотикотерапия, заключающаясяв целенаправленном назначении адекватных схем и режимов введенияпрепаратов и основанная на анализе микробного пейзажа в конкретнойклинике, играет основную роль в борьбе с внутрибольничной инфекцией.

Существуют определенные правила назначения комбинаций антибиотиков.Комбинирование антибиотиков имеет целью добиться синергизма назначаемыхпрепаратов или расширить антимикробный спектр за счет комбинацииантибиотиков и замедлить в конечном итоге развитие резистентностимикроорганизмов. Причинами ошибок при комбинированной терапииявляются назначение неоправданно низких доз в надежде на синергиднуюактивность, недоучет фармакокинетических и фармакодинамическихпараметров антибиотиков, вследствие чего они не достигают органамишени (например, головного мозга), кумулятивная токсичность двухантибиотиков с одними и теми же побочными эффектами в комбинации,что приводит к возрастанию токсичности в целом. Примером являетсякомбинация аминогликозидов и ванкомицина, хотя в настоящее времятакое назначение при определенных обстоятельствах оправдано.

"Золотым стандартом" антибиотикотерапии является комбинациялинкозамидов (клиндамицин по активности превышает линкомицин)с аминогликозидами (нетилмицин наименее токсичен) или фторхинолонами.Эта комбинация максимально перекрывает все возможные возбудители("слабое" место - энтерококки). Комбинирование цефалоспоринов3-4 поколений с аминогликозидами (синергизм) возможно при подозрениина грамотрицательную флору. Добавление антианаэробов (линкозамидыили метронидазол) необходимо при смешанной аэробно-анаэробнойинфекции. При угрожающих жизни инфекциях назначают комбинациюкарбапенемов (Тиенам, Меронем) с ванкомицином. Последний же добавляютв комбинации при подозрении на метициллинрезистентные стафилококкиили пенициллинрезистентные энтерококки. При инфекции, вызваннойграмположительными возбудителями, назначают цефалоспорины 1-2поколений или "защищенные" пенициллины (амоксициллинклавуланат).При подозрении на синегнойную инфекцию - антисинегнойные бета-лактамы(цефалоспорин 3 поколения- "Фортум", цефалоспорин 4поколения- "Максипим", карбапенемы - "Тиенам"или "Меронем", антисинегнойные "защищенные"пенициллины- пиперациллинтазобактам, тикарциллинклавуланат)в комбинации с аминогликозидами (амикацин или нетилмицин). Средиаминогликозидов наиболее активными являются амикацин и нетилмицин,последний наименее токсичен (нефро-,ото- и вестибулярная токсичность)(рис. 3, таблица 7).

Инфекционные осложнения - являются частыми осложнениями у больныхс нейтропенией, причем частота и тяжесть инфекции соотноситсясо степенью и длительностью нейтропении и является наибольшейв случаях, когда число гранулоцитов опускается ниже 100 кл/мм3в течение длительного периода времени.

Под фебрильной нейтропенией подразумевают лихорадку свыше 380Сна фоне нейтропении. Однако следует иметь ввиду, что даже в отсутствиелихорадки внезапное ухудшение состояния больного на фоне нейтропениив сочетании с падением артериального давления следует считатьпроявлением инфекции.

Инфекции у больных фебрильной нейтропенией микробиологическиподтверждаются только в 25-30% случаев и клинически документируютсяприблизительно у 30-40% больных. Оставшиеся 30% больных классифицируютсякак больные с лихорадкой неясного генеза (ЛНГ) (Giamarellou H,1995). Факторами риска развития инфекции у больных нейтропениейявляются, как уже было сказано выше, степень выраженности и длительностьнейтропении, повреждение защитных барьеров (мукозиты), использованиевнутрисосудистых катетеров и парентеральное питание, профилактическоеиспользование антибиотиков, окружающая среда (таблица 8).

Эпидемиология фебрильной нейтропении:
В конце 60-х и 70-е годы нейтропения и угрожающая жизни инфекцияу онкологических больных были главным образом связаны с Грам(-)аэробными организмами, включающими E. coli, K. Pneumoniae, P.aeruginosa, а также Грам(+) организмами, такими как S. aureusи Streptococcus spp. (Pizzo P.A., 1993). Почти все больные, укоторых развивалась Грам(-) бактериемия во время нейтропении умирали(Schimpff, 1993), а больные с бактериемией, вызванной P. aeruginosa,умирали в течение 72 часов после первоначального взятия культурыкрови (Antimicrobial Therapy Cooperative Group, Support Care Cancer,1994, 2, 203-4). Больные с пролонгированной нейтропенией такжебыли также подвержены полимикробным инфекциям, включающим такжеCandida spp., Aspergillus spp. и полирезистентные организмы.

В 80-е годы произошли изменения: возросло число возбудителей,представленное Грам(+) микроорганизмами (Giamarellou H, 1995).Изменение спектра вызвано частым использованием режимов деконтаминации,направленных на Грам(-) микроорганизмы и широким распространениемантибиотиков широкого спектра (Boogaerts, 1995).

Грам (+) бактерии в 90-х гг. стали играть доминирующую роль винфекциях у больных с гранулоцитопенией (Calandra, 1990). Наиболеечасто выделяемыми патогенами в настоящее время являются стафилококки(особенно коагулазо-негативные штаммы) и альфа-гемолитическиестрептококки.

Новый спектр возбудителей включает S. mitis, S.sanguis и S.milleri,а также резистентные грибы и вирусы (Boogaerts M.A. J AntimicrobChemother 1995, 36, Suppl A, 167-78) Если ранее Грам (-) бактериемияприводила к смерти от инфекции * 30-90% больных (Hersh E.M., 1965),то сейчас смертность от Грам (-) бактериемии почти такая же какот Грам(+) бактериемии и приблизительно равна 10% (Cometta, 1990,Cometta, 1995). В то же время наихудшие результаты лечения отмеченыпри лечении стрептококковых бактериемий. Смертность в среднемсоставляет 17%-25% (Glauser M, 1997, Awada A, 1992).

Эмпирическая терапия - краеугольный камень лечения фебрильнойнейтропении:
С целью адекватного перекрытия всех потенциальных возбудителейинфекции больным с фебрильной нейтропенией срочно назначаетсяэмпирическая терапия, которая может состоять из монотерапии антибиотикомширокого спектра действия (цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы),либо из комбинации двух или трех антибиотиков.

На сегодняшний день предложены и широко используются 4 основныестратегии лечения (Hughes WT, 1990):

Аминогликозид + антипсевдомонадный бета-лактам
Комбинация двух бета-лактамов
Монотерапия
Гликопептид + аминогликозид и антипсевдомонадный пенициллин (илицефалоспорин 4 поколения)
Сегодня выбор первичного режима антибиотикотерапии основываетсяна типе, частоте и чувствительности бактериальных изолятов, выделяемыху больных с фебрильной нейтропенией. Доминирующие возбудителии их чувствительность в конкретном госпитале также влияют на выборрежима (Giamarellou H, 1995, Hughes, 1990).
Наличие аллергии к пенициллинам, дисфункция печени или почек такжемогут влиять на выбор антибиотиков у отдельных больных.

В течение последних 10 лет у больных с фебрильной нейтропениейв режиме монотерапии успешно использовались цефтазидим, имипенем/циластатини меропенем (Cordonnier, 1997, Glauser, 1995, Hughes, 1992). Нарастающаячастота Грам (+) патогенов, включая КНС, S. aureus и зеленящиестрептококки, потребовала включения в список препаратов, могущихиспользоваться в режиме монотерапии препаратов с потенциальнойактивностью как в отношении Грам(+), так и Грам(-) бактерий. Такимипрепаратами являются цефалоспорины IV поколения, в частности цефепим.

Выбор между монотерапией и комбинированной терапией основываетсяна том, к какой группе риска (высокий или низкий риск) относятсябольные и какова длительность нейтропении. Больные с низким риском(солидные опухоли) и короткой длительностью нейтропении могутполучать монотерапию. Комбинированную терапию следует применятьпри высоком риске (онкогематологические больные) и большой длительностинейтропении. Либо возможно вначале назначение монотерапии антибиотикомширокого спектра на 72-96 часов с последующей модификацией в зависимостиот клинических и микробиологических данных. Это является приемлемойальтернативой комбинированной терапии (Glauser M, 1997).

Применение гликопептида (ванкомицина или тейкопланина) требуетсяв основном у больных с подозрением на инфекцию, вызываемую метициллин-резистентнымиS. aureus (MRSA) или коагулазо-негативными стафилококками, а такжепри чувствительных грам(+) инфекциях, леченных без эффекта первоначальнойтерапией (Calandra, 1991- Hughes W, 1990). Эти инфекции болеечасто наблюдаются у больных с катетерами центральной вены, хотяэти устройства и не являются единственным причинным фактором.

В центрах, где большинство инфекций в кровеносном русле вызываютсябеталактам-резистентными Грам(+) бактериями, гликопептиды должныприменяться в качестве первоначальной эмпирической терапии (Calandra,1991). Однако, из-за потенциальной токсичности (особенно в комбинациис аминогликозидами) и неизвестной рентабельностью, включение гликопептидовв первую линию эмпирического лечения всех больных с фебрильнойнейтропенией является спорным вопросом (Glauser M, 1997). Болеетого, потенциальное широкое использование гликопептидов способствуетвыработке резистентности, особенно у энтерококков. Поэтому необходимоограничить использование гликопептидов строгими показаниями ких применению (Glauser M, 1997).

Одним из возможных вариантов для расширения спектра может служитьиспользование комбинированного антибиотика пиперациллина/тазобактама.Добавление ингибитора бета-лактамаз к уреидопенициллину пиперациллинудало расширение спектра в сторону бета-лактамазопродуцирующихмикроорганизмов. In vitro активность пиперациллина/тазобактамапо отношению к Грам(-) бактериям сравнима с таковой цефтазидима,а в отношении Грам(+) бактерий - выше цефтазидима по отношениюк S. aureus и зеленящим стрептококкам (Glauser M, 1997). Это позволяетпредположить, что пиперациллин/тазобактам может иметь значениев эмпирической терапии фебрильной нейтропении.

Алгоритмы лечения фебрильной нейтропении отражены на рис.4. Эффективностьэмпирической терапии у детей с острым лимфобластным (ОЛЛ) и острыммиелобластным (ОМЛ) лейкозами, лечение которых осложнилось фебрильнойнейтропенией (ФН), отражена в таблицах 9 и 10.

Оценка эффекта лечения у больных фебрильной нейтропенией:
Группа IATCG-EORTC (International Antimicrobial Therapy ProjectGroup) определяла успех как разрешение лихорадки и признаков инфекциипутем эмпирической терапии. Любая модификация режима классифицироваласькак неудача. В противоположность этому NCI считал любой случайвыздоровления от инфекции во время фебрильной нейтропении успехом,независимо от того, проводилась модификация режима или нет. Тольколетальный исход от инфекции расценивался как неудача (GlauserM, 1997).

Чтобы преодолеть эти различия в определении эффективности леченияв начале 90-х гг. была созвана конференция Immunocompomized HostSociety, призванная достичь консенсуса (таблица 11). Было решено,что успехом будут считать разрешение лихорадки и симптомов инфекциипри отсутствии рецидивов, а если модификация первоначального режима(включая противогрибковые, антибактериальные, противовирусныеи антипаразитарные средства) потребовалась, то это классифицировалоськак неудача (Consensus Panel of the Immunocompromised Host Society,1990).

Таким образом, проблема инфекций в онкологии и рациональной ихтерапии и профилактики требует пристального внимания, постоянногоконтроля и повышения знаний в этой области.

Табл.1
Инфекции - причины смерти онкологических больных (68-306 аутопсийв год).

Годы	Смерть от инфекций	Годы	Смерть от инфекций
1971	33%	1989	34%*
1974	48%	1997	32%*
1982	34%	2000	36%*

*Очаги инфекций были обнаружены в 41-45% случаев

Рис.1Соотношение грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов,выделенных из патологических материалов у больных РОНЦ им.Н.Н.БлохинаРАМН на протяжении 30 лет.

Рис.2Нарастание количества метициллин-(оксациллин-)резистентных золотистыхи коагулазонегативных стафилококков в клинике РОНЦ им.Н.Н.БлохинаРАМН на протяжении последних 10 лет.

Табл.2
Видовой состав и количество (%) микроорганизмов, выделенных измочи больных, находившихся в клинике РОНЦ РАМН в 1997-98 гг. (1276штаммов).

Отделения клиники Микроорганизм	Отд. урол.	Др. хирург	Отд. реан.	Др. хирург
S. aureus	8*	5	2	4
S. epidermidis	7	6	5	6
Streptococcus spp.	2*	7	-	5
Enterococcus spp.	7	25*	12*	19
Klebsiella spp.	7	4	2	5
Enterobacter spp.	8*	2	1	4
E. coli	14	13	2*	12
P. aeruginosa	30*	8*	5*	14
Proteus spp.	3	2	-	2
Прочие бактерии^^	1	11	11	9
Candida spp.	13*	17	60*	20

^^ Corynebacterium spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp. идр.
* разница достоверна ( p < 0,05 - < 0,0001).
Сравнение производилось для каждого подразделения с данными по всейклинике.

Табл.3
Видовой состав и количество (%) микроорганизмов, выделенных изкрови больных, находившихся в клинике РОНЦ РАМН в 1997-98 гг.(204 штамма).

Отделения клиники Микроорганизм	Хирург. отделения	Отд. реан.	Все отделения клиники
S. aureus	19	-	11
S. epidermidis	52	70	54
Streptococcus spp.	4	-	6
Enterococcus spp.	7	-	5
Corynebacterium spp.	-	-	4
Не-ферм. Грам(-) пал.	2	-	3
Klebsiella spp.	-	-	2
Serratia spp.	-	-	1
P. aeruginosa	4	-	1
Прочие бактерии^^	7	7	5
Candida spp.	6	23	8

^^ Acinetobacter spp., Proteus spp., Bacillus spp. и др.
Во всех случаях разница статистически недостоверна.

Табл.4
Видовой состав и количество (%) микроорганизмов, выделенных измокроты больных, находившихся в клинике РОНЦ РАМН в 1997-98 гг.(1745 штаммов).

Отделения клиники Микроорганизм	Торак. отд.	Др. хирург.отд.	Отд. реан.	Все отделения клиники
S. aureus	15*	11	10	11
Streptococcus spp.	23	20	7*	19
Enterococcus spp.	16*	2*	17*	10
Klebsiella spp.	8	6	8	6
P. aeruginosa	4	3	3	2
Не-ферм. Гр(-) пал.	2	1	14*	2
Прочие бактерии^^	5	23	2	19
Candida spp.	29	34	39	32

^^ Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp., E. coli, S.epidermidis и др.
* разница достоверна ( p < 0,05 - < 0,0001).
Сравнение производилось для каждого подразделения с данными по всейклинике.

Табл.5
Видовой состав и количество (%) микроорганизмов, выделенных израневого отделяемого у послеоперационных больных, находившихсявклинике РОНЦ РАМН в 1997-98 гг. (880 штаммов).

Отделения клиники Микроорганизм	Торак. отд.	Абдом. отд.	Урол. отд.	Все отделения клиники
S. aureus	7*	10	16	21
S. epidermidis	19	10	22	20
Streptococcus spp.	28*	10	16	14
Klebsiella spp.	1	3	-	3
E. coli	2	10	6	6
P. aeruginosa	16	39*	22	9
Не-ферм. Гр(-) пал.	12*	3	-	4
Прочие бактерии^^	4	5	9	11
Candida spp.	11	10	9	8

^^ Corynebacterium spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacterspp. и др.
* разница достоверна ( p < 0,05 - < 0,0001).
Сравнение производилось для каждого подразделения с данными по всейклинике.

Табл.6
Частота выделения и количество чувствительных к антибиотикам синегнойныхпалочек, выделенных в подразделениях РОНЦ РАМН в 1997-98 гг.

Отделение	Частота выде; ления (%)	Чувствительность к антибиотикам (% чувствительных штаммов)
		Цефта; зидим (Фортум) 297 штаммов	Амика; цин 314 штаммов	Ципро; флокса; цин (Ципро; бай) 398 штаммов	Карба; пенемы (Тиенам, Меронем) 52 штамма
Урол.отд.	19,7%**	51%**	51%***	24%***	86%
Отд. общей онкологии (опорно; дв.аппарата)	12,5%*	82%	82%	71%	Н.Д.
Абдоми; нальное отд.	12,1%**	75%	78%	73%	83%
Отд. прокто; логии	8,0%	40%	60%	86%	Н.Д.
Отд. гинеко; логии	6,1%	100%	75%	62%	Н.Д.
Отд. КМЛ (химио; терапия)	5,8%	92%	79%	56%	Н.Д.
Прочие отделения	0,5-5,0%	67-100%	80-100%	77-100%	86-100%
Всего:	5,5%	72%	74%	63%	92%

* - p < 0,05- ** - p < 0,001- *** - p < 0,0001
P.S. Разница в активности меропенема и трех остальных антибиотиковстатистически достоверна (p < 0,0001). Активность ципрофлоксацинатакже достоверно ниже таковой цефтазидима (p < 0,01) и амикацина(p < 0,002).

Лечение послеоперационных инфекционных осложнений

Линкозамиды + Аминогликозиды или фторхинолоны - "Золотой"стандарт

Цефалоспорины 1-4 поколений
Комбинированные пенициллины
Карбапененмы
Фторхинолоны
±
Аминогликозиды
±
Линкозамиды(анаэробы)
±
Гликопептиды
(метициллинрезистентные стафилококки)

Рис.3.
Схемы антибиотикотерапии, применяемые в онкологии

Табл.7.
Показания для комбинированной антибиотикотерапии (по Simon, Stille,Wilkinson, 1993).

Энтерококковая инфекция	Пенициллины + аминогликозиды
Псевдомонадная инфекция	Ациламинопенициллины или цефалоспорины+аминогликозиды
Клебсиеллезная инфекция	Цефалоспорины + аминогликозиды
Туберкулез	Противотуберкулезные пр-ты в комбинациях
Грибковая инфекция	Амфотерицин Б + флюцитозин
Токсоплазмоз	Пириметамин+сульфонамид
Инфекции, связанные с имплантантами	Комбинации антибиотиков
Иммуносупрессия	Комбинации антибиотиков
Смешанная инфекция	Комбинации антибиотиков
Эмпирическая терапия при тяжелых инфекциях ("угрожающих жизни")	Комбинированная терапия

Табл.8.
Факторы риска развития Грам (+) инфекций у больных нейтропенией.

Предрасполагающие факторы	Инфицирующие патогены
Повреждение кожи (пункции)	Стафилококки, Corynebacterium spp.
Инородные тела (катетеры)	Стафилококки, Corynebacterium JK.
Повреждение слизистых в результате химиотерапии, лучевой терапии, вирусной инфекции	Альфа-гемолитические зеленящие стрептококки, анаэробы, стафилококки
Эндогенная флора	Коагулазо-негативные стафилококки, альфа-гемолитические зеленящие стрептококки
Антимикробная профилактика: -неабсорбируемые антимикробные препараты - фторхинолоны

Рис.4.
Эмпирическая антибактериальная терапия больных с фебрильной нейтропенией.

Фебрильная нейтропения

Умеренная гранулоцито; пения	Тяжелая грануло; цитопения	Тяжелая гранулоцито; пения, Сепсис
1линия Монотерапия -цефтазидим -цефепим -имипенем -меропенем -пиперациллин /тазобактам	1линия Комбинирован; ная терапия Антисинегнойный бета-лактам + аминогликозид	1линия Комбинированная терапия + ванкомицин

2 линия добавление ВАНКОМИЦИНА
3 линия добавление АМФОТЕРИЦИНА Б
4 линия добавление ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Табл.9.
Эффект лечения детей с ФН (ОЛЛ).

Антибиотики	1991-1995гг
Полусинтетические пенициллины* - 1 линия	Полусинтетические пенициллины* - 1 линия 87%
Карбапенемы*-1 линия	-
Ванкомицин - 2 линия	-
Амфо-Б - 3 линия	100%

* + аминогликозиды
ФН - фебрильные нейтропении, ОЛЛ- острый лимфобластный лейкоз

Табл.10.
Эффект лечения ФН у детей с ОМЛ.

Антибиотики	1991-1995гг	1996-2000гг
Полусинтетические пенициллины* - 1линия	57%	40%
Цефалоспорины* - 1 линия	67%	44%
Карбапенемы* - 1 линия	-	60%
Ванкомицин - 2 линия	-	50%
Амфо-В - 3 линия	100%	60%

* + аминогликозиды
ФН - фебрильные нейтропении, ОМЛ-острый миелобластный лейкоз

Табл.11.
Критерии оценки эмпирической антибиотикотерапии при нейтропении.

Успех	Неудача
Разрешение лихорадки и симптомов инфекции Отсутствие рецидивов в течение > 1 нед. после окончания антибиотикотерапии. Первоначальный эффект, но затем режим был модифицирован: эрадикация первоначального возбудителя, но развилась вторая инфекция /лихорадка, потребовавшая другого антимикробного препарата.	Изменение первоначального антимикробного режима (включая добавление противо-грибковых, антибактериальных, противовирусных и противо-паразитарных агентов). Не подлежит оценке (ЛНГ только): отсутствие эффекта от первоначального антимикроб-ного режима, что привело к смене антимикробной терапии.