Антибактериальная терапия пиелонефрита

За последние пять лет частота заболеваний мочевой системывозросла почти в 2 раза [1]. Среди нефро- и уропатий основноеместо занимают микробно-воспалительные заболевания мочевой системы.В структуре почечной патологии за 1988-1997 годы, по нашим данным,микробно-воспалительные заболевания мочевой системы составляют75,6%.

В настоящее время установлено, что при наличии предрасполагающихфакторов развитие пиелонефритa у детей обусловлено кишечной палочкой,клебсиеллой, синегнойной палочкой, протеем, цитробактером и другимимикробами. Значительно реже он вызывается стафилококком и стрептококком[4]. Исследования микробного пейзажа мочи у 106 детей в возрастеот одного месяца до 14 лет с острым пиелонефритом показывают,что Е.соli высевается у 86,6% больных, Proteus spp. - у 8%, Klebsiellapneumomae - менее чем у 2% пациентов [13]. Грамположительные коккивыявляются только у 3,6% больных острым пиелонефритом. При хроническомобструктивном пиелонефрите значительно чаще, чем при остром пиелонефритевстречаются Klebsiella pneumomae (у 18,7% больных), Str.faecalis(у 12,5% пациентов), Pseudomonas aeruginosa (у 6,2%) [12].

По материалам бактериологической лаборатории Тушинской детскойбольницы (зав. лабораторией М.В. Калинина) за 1995-1997 годы убольных с инфекцией мочевой системы в 88,4 % случаев высеваласьграмотрицательная флора, и лишь в 11,4% случаев грамположительныебактерии. Наиболее часто встречалась кишечная палочка (39,3%).Высока частота выделения из мочи клебсиеллы (21,9%) и синегнойнойпалочки (10,3%) у "госпитальных" больных. Следует отметить, чтонередко встречались микробные ассоциации (E.coli+Str.faecalis-E.coli+Staph.saprophyticus- Str.faecalis+Ent.cloacae- Str.faecalis+Staph.epidermitidis)и только в 40,8% случаев определялась монокультура. Положительныерезультаты бактериологического исследования мочи при пиелонефритеудается получить не всегда. В последние годы наметилась тенденцияк снижению процента "высеваемости" микроорганизмов из мочи. Выявить"виновный" микроорганизм при посеве мочи удается у 42,0-75,7%больных пиелонефритом [5, 8, 11].

Быстрое развитие устойчивости микробной флоры к антибактериальнымпрепаратам, изменение спектра микроорганизмов, вызывающих микробно-воспалительныйпроцесс в мочевой системе, продукция многими из них бета-лактамаз,создают трудности при выборе антибактериального препарата и делаюттрадиционную терапию неэффективной [14]. Это приводит к тому,что лечение инфекции мочевой системы становится более сложными определяет необходимость создания все новых терапевтическихсредств и внедрения их в педиатрическую практику. Главным фактором,определяющим резистентность бактерий к антибиотикам, являетсяпродукция микроорганизмами бета-лактамаз, которые ингибируют активностьантибиотиков.

При заболеваниях мочевой системы у детей вопрос о назначенииантибиотика, его дозы определяется микрофлорой мочи, спектромдействия антибиотика, чувствительностью к нему флоры, характеромпочечной патологии, функциональным состоянием почек. Известно,что многие антибактериальные препараты лучше действуют при определенныхзначениях рН мочи, что необходимо учитывать в процессе терапии.

В тяжелых случаях может применяться комбинированная антибактериальнаятерапия. При этом следует учитывать, что комбинировать необходимоантибактериальные препараты с синергическим действием.

Эффективность антибактериальной терапии зависит от:

• этиотропности воздействия;
• дозы препарата (оптимальная по способу введения, с учетомфармакокинетики препарата и течения заболевания- концентрацияантибиотика в крови должна превышать минимальную подавляющуюконцентрацию для возбудителя минимум в 4 раза);
• своевременности терапии и рациональной продолжительности курсовоголечения;
• применения комбинаций антибиотиков с целью расширения спектрадействия и усиления антибактериального эффекта.

Несмотря на очевидные успехи антибактериальной терапии, проблемалечения больных с инфекциями мочевой системы и их осложнениями являетсяактуальной в детской нефрологии. Это обусловлено рядом факторов,к числу которых относятся изменение видового состава возбудителей,появление и распространение микроорганизмов, обладающих высокойрезистентностью ко многим препаратам.

Рост устойчивости микрофлоры может быть связан с:

• нерациональной и необоснованной антибиотикотерапией с использованиемдвух и более антибиотиков;
• неправильным подбором дозы препарата и недостаточной длительностьютерапии;
• длительным пребыванием пациента в условиях стационара;
• частым, бесконтрольным использованием антибактериальных препаратов,особенно в домашних условиях;
• нерациональным сочетанием различных антибиотиков между собойили с химиопрепаратами.

Факторами, обусловливающими развитие микробной резистентности, являются[14]:

• мутации в обычных генах;
• обмен генетического материла;
• селективное давление внешней среды.

При выборе антибактериального препарата необходимо основыватьсяна знании типа возбудителя, полученного от больного, чувствительностивыделенной флоры к антибиотикам. Микробиологическое исследованиемочи следует проводить до начала антибиотикотерапии. Описано несколькоспособов забора мочи. Однако в педиатрической практике наиболеефизиологичным является посев мочи из средней струи при свободноммочеиспускании. Повторное микробиологическое исследование мочи целесообразнопроводить через 3-4 дня после начала антибактериальной терапии инесколько дней после окончания лечения. Катетеризация мочевого пузыряиспользуется только по строгим показаниям, чаще всего при остройзадержке мочи. В зарубежных клиниках с целью получения мочи длямикробиологического исследования используется надлобковая пункциямочевого пузыря, которая в России не применяется.

Эмпирическая (стартовая) антибактериальная терапия (в условияхстационара)

У большинства больных с острым течением пиелонефрита до выделениявозбудителя "стартовая" антибактериальная терапия назначаетсяэмпирически, то есть основывается на знаниях этиологической характеристикинаиболее вероятных возбудителей и их потенциальной чувствительностик данному препарату, поскольку посев мочи и определение чувствительноститребуют времени, а начало терапии откладывать недопустимо (табл.1). При отсутствии клинического и лабораторного (анализ мочи)эффекта через три дня эмпирической терапии проводится ее коррекциясо сменой антибиотика.

Таблица 1. Эмпирическая (стартовая) антибактериальнаятерапия при тяжелой форме

Манифестное течение пиелонефрита (парентеральное введениепрепаратов - в/в- в/м)

Возможна "ступенчатая терапия"

"Защищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим, цефамандол)

Цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефоперазон, цефтазидим,цефтриаксон, цефепим)

Аминогликозиды (гентамицин, нетромицин, амикацин др.)

Период стихания активности (преимущественно пероральныйпуть введения)"3ащищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор)

Цефалоспорины 3 поколения (цефтибутен)

Нитрофурановые препараты

Ко-тримоксазол

Препараты группы нефторированных хинолонов (пипемидиновойкислоты, налидиксовой кислоты, производные 8-оксихинолина)

"Ступенчатая терапия" предусматривает использование при максимальнойактивности воспалительного процесса в течение 3-5 дней парентеральноговведения препаратов одной группы (внутривенно или внутримышечно)с последующей заменой на пероральный путь. При этом возможно применениепрепаратов одной группы, например, зинацеф в/в или в/м на зиннатper os- аугментин в/в на аугментин per os. Ступенчатая терапияимеет значительные клинические и экономические преимущества. Подобныйметод терапии благоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянииребенка. Кроме того, значительно уменьшаются расходы материалови нагрузка на медицинских работников. При переходе на пероральныйприем препарата ребенок может быть выписан домой для амбулаторногодолечивания.

При легком течении пиелонефрита может быть использован толькопероральный путь введения антибиотика в виде специальных детскихформ (сиропа, суспензии), которые отличаются хорошей всасываемостьюиз желудочно-кишечного тракта, приятными вкусовыми качествами.

Широкий спектр действия, включая большинство грамположительныхи грамотрицательных микроорганизмов, позволяет рекомендовать "защищенные"пенициллины в качестве эмпирической терапии до получения результатовбактериологического исследования мочи.

Особенностью этих препаратов является и низкая токсичность. Возможныдиспептические явления (рвота, диарея) при пероральном приемепрепаратов этой группы за счет изменения кишечной микрофлоры имоторики желудочно-кишечного тракта. Этих симптомов можно избежатьпри приеме препаратов во время еды.

Видео: простатит виагра

Таблица 2. Эмпирическая (стартовая) антибактериальнаятерапия при средне-тяжелой форме

Манифестное течение пиелонефрита

Парентеральный или пероральный (у детей старшего возраста)путь введения антибиотика

"Cтупенчатая терапия"

"Защищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим, цефамандол)

Цефалоспорины 3 поколения

Аминогликозиды (гентамицин)

Период стихания активности

Пероральноe применение препаратов

"3ащищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор)

Нитрофурановые препараты

Ко-тримоксазол

Препараты группы нефторированных хинолонов (пипемидиновойкислоты, налидиксовой кислоты, производные 8-оксихинолина)

Наиболее часто из препаратов этой группы используется амоксициллинс клавулановой кислотой (аугментин). Рядом клинических испытанийустановлено, что аугментин эффективен при лечении 88% больныхс инфекциями мочевой системы, в то время как при лечении амоксициллиномположительные результаты достигнуты лишь у 40% больных. Достоинствомаугментина является, помимо устойчивости к микробным бета-лактамазам,его малая токсичность.

Нами проведена оценка эффективности и безопасности аугментинау 24 больных с пиелонефритом в возрасте от 9 месяцев до 14 лет.Аугментин назначался у тяжелых больных в течение 3-4 дней внутривеннос последующим переходом на пероральный прием (суспензия, таблетки).На фоне терапии аугментином к 4-5-му дню у подавляющего числабольных отмечена значительная положительная динамика клинико-лабораторныхпоказателей, а к 8-10-му дню - полная нормализация клиническогоанализа крови и мочевого синдрома. Препарат хорошо переносилсяпациентами, побочных явлений и нежелательных реакций нами не отмечено.Широкий спектр антибактериального действия, низкая токсичностьаугментина позволяют применят, его в виде монотерапии при пиелонефритеи инфекциях мочевыводящих путей в качестве эмпирического стартовоголечения, когда микроорганизм - возбудитель еще не идентифицирован.В тяжелых случаях возможна комбинация его с аминогликозидами.

Комбинированная антибактериальная терапия при пиелонефрите удетей используется по следующим показаниям:

• тяжелое септическое течение с целью повышения синергизма действияантибактериальных препаратов;
• тяжелое течение инфекции мочевой системы, обусловленное микробнымиассоциациями;
• для преодоления полирезистентности микроорганизмов к антибиотикам(особенно при терапии "проблемных" инфекций, вызванных протеем,синегнойной палочкой, клебсиеллой и др.);
• для воздействия на внутриклеточно расположенные микроорганизмы(хламидии, микоплазмы, уреаплазмы).

Чаще всего комбинация антибиотиков используется для расширения спектраантимикробного действия, что особенно важно при отсутствии данныхо возбудителе.

Таблица 3. Этиотропная терапия пиелонефрита (после получениярезультатов бактериологического исследования мочи)

МикроорганизмПрепараты
первого выбораАльтернативная
терапияE.coli"Защищенные" пенициллины

Цефалоспорины 2-3 поколения

Препараты налидиксовой кислоты

Препараты пипемидиновой кислоты

8-оксихинолины

Нитрофурановые препараты

Ко-тримоксазол

Аминогликозиды

Фторхинолоны*

Карбапенемы

ProteusКарбенициллин

"Защищенные" пенициллины

Цефалоспорины 2 поколения

Пероральные цефалоспорины 3 поколения

Ко-тримоксазол

Препараты пипемидиновой кислоты

Видео: Врач уролог Солонец.avi

Препараты налидиксовой кислоты

8-оксихинолины

Нитрофурановые препараты

Цефалоспорины 3 поколения

Аминогликозиды

Фторхинолоны*

Карбапенемы

Уреидопенициллины

Klebsiella"Защищенные" пенициллины

Цефалоспорины 2 поколения

Пероральные цефалоспорины 3 поколения

Ко-тримоксазол

Препараты пипемидиновой кислоты

Препараты налидиксовой кислоты

8-оксихинолины

Нитрофурановые препараты

Цефалоспорины 3 поколения

Аминогликозиды

Фторхинолоны*

Карбапенемы

Уреидопенициллины

EnterobacterКо-тримоксазолФторхинолоны

Карбапенемы

Уреидопенициллины

Цефалоспорины 3-4 поколения

PseudomonasКарбенициллин

Аминогликозиды

Цефалоспорины 3 поколения (цефтазидим, цефтриаксон)

Препараты пипемидиновой кислоты

Фторхинолоны

Уреидопенициллины

Аминогликозиды (амикацин, нетромицин)

Карбапенемы

8-оксихинолины

EnterococcusПолусинтетические пенициллины

8-оксихинолины

"Защищенные" пенициллины

Ванкомицин

Рифампицин**

StreptococcusКо-тримоксазол

Феноксиметилпенициллин

Полусинтетические пенициллины

Цефалоспорины 1-2 поколения

Макролиды

StaphylococcusКо-тримоксазол

Феноксиметилпенициллин

Полусинтетические пенициллины

Цефалоспорины 1-2 поколения

Макролиды (перорально)

Линкомицин

Aминогликозиды

"Защищенные" пенициллины

Ванкомицин

Рифампицин**

Макролиды парентерально (клацид)

ChlamydiaМакролиды (перорально)Тетрациклины***

Фторхинолоны

Рифампицин

Макролиды парентерально (клацид)

МусоplasmaМакролиды (перорально)Тетрациклины

Фторхинолоны

Рифампицин

Макролиды парентерально (клацид)

CandidaФлуконазол

5-НОК

Амфотерицин В

Кетоконазол

* Фторхинолоны используются у детей до 14 лет в исключительных случаях[2].

** Рифампицин назначается в исключительных случаях, ввиду того,что он нефротоксичен и относится к противотуберкулезным препаратамрезерва с быстрым развитием резистентности микобактерий туберкулеза.

*** Тетрациклины используются у детей старше 8 лет.

Антибактериальная терапия пиелонефрита в амбулаторных условиях

В ряде случаев при обострении хронического пиелонефрита лечениеребенка может осуществляться амбулаторно с организацией "стационарана дому".

В поликлинике под наблюдением нефролога и участкового педиатрапосле курса непрерывной антибактериальной терапии проводится противорецидивноелечение в течение 4-6 недель в зависимости от характера пиелонефрита(обструктивный, необструктивный).

Рекомендуются следующие варианты противорецидивной терапии:

• Фурагин из расчета 6-8 мг/кг массы (полная доза) в течение2-3 недель- далее при нормализации анализов мочи и крови переходятна 1/2-1/3 от максимальной лечебной дозы в течение 2-4-6 недель.
• Ко-тримоксазол (бисептол) из расчета 2 мг по триметоприму+ 10 мг по сульфаметоксазолу на килограмм массы внутрь 1 разв сутки в течение 4 недель.
• Один из перечисленных препаратов налидиксовой кислоты (неграм,невиграмон), пипемидиновой кислоты (пимидель, палин, пипегали др.), 8-оксихинолина (нитроксолин, 5-НОК) может назначатьсяпо 10 дней каждого месяца в течение 3-4 месяцев в возрастныхдозировках.

Таблица 4. Антибактериальная терапия пиелонефрита в амбулаторныхусловиях

Обострение хронического пиелонефрита, среднетяжелая и легкаяформа

Парентеральный или пероральный путь введения антибиотика

"Ступенчатая терапия"

Полусинтетические пенициллины (ампициллин, ампиокс и др.)*

"Защищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим, цефамандол)

Цефалоспорины 3 поколения

Ко-тримоксазол

Период стихания активности

Пероральное применение препаратов

Полусинтетические пенициллины (ампициллин, ампиокс и др.)

"Защищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор)

Нитрофурановые препараты

Ко-тримоксазол

Препараты группы нефторированных хинолонов (пипемидиновойкислоты, налидиксовой кислоты, производные 8-оксихинолина)

* полусинтетические пенициллины (ампициллин, ампиокс и др.) могутиспользоваться у амбулаторных больных в случае первой "атаки" заболевания,у ранее не леченных ими больных.

Детям раннего возраста принято рассчитывать препараты на кг массы.Им назначаются относительно более высокие дозы. Рассчитывая дозуантибиотика, следует учитывать, что дети раннего возраста имеютболее низкий клиренс, эффективный почечный кровоток, "незрелый"тубулярный отдел нефрона- сниженную активность ряда ферментныхсистем печени, что может приводить к замедлению выведения некоторыхлекарственных веществ и кумуляции в организме. У больных с незначительнымснижением клубочковой фильтрации дозы природных и полусинтетическихпенициллинов, цефуроксима, цефотаксима, цефокситина могут не подвергатьсякорректировке. При снижении клубочковой фильтрации > 50% попробе Реберга дозы этих препаратов должны быть уменьшены на 25-75%.С особой осторожностью необходимо подходить к назначению аминогликозидовпри нарушении функции почек, они могут быть использованы тольков крайних случаях, с мониторингом концентрации вводимого препаратав крови и индивидуальным подбором дозы с учетом снижения клубочковойфильтрации. У больных с хронической почечной недостаточностью,находящихся на гемодиализе, часть антибиотика выводится и требуетсяего дополнительное введение. От 25 до 50 % пенициллинов, цефаклора,более 50 % сульфаниламидов, аминогликозидов, имипенема, большинствоцефалоспоринов удаляется при гемодиализе. Практически не выводятсяпри гемодиализе макролиды, оксациллин, цефоперазон, цефиксим,цефотетан, амфотерицин В и хинолоны. При перитонеальном диализене происходит "вымывания" большинства препаратов, за исключениемаминогликозидов, цефуроксима (на 15-25%) [9].

Почки могут повреждаться при антибактериальной терапии, так какони являются органом выведения антибиотиков и их метаболитов.В связи с этим, все антибактериальные препараты можно разделитьна три основные группы:

• Практически не обладающие нефротоксичностью (выделяются черезжелудочно-кишечный тракт)
• эритромицин
• Малотоксичные, подвергающиеся быстрой элиминации:
• бензилпенициллин;
• полусинтетические пенициллины;
• "защищенные" пенициллины;
• цефалоспорины 2 и 3 поколения
• Нефротоксичные:
• аминогликозиды;
• цефалоспорины 1 поколения;
• карбапенемы;
• монобактамы

При введении нефротоксичных антибиотиков может разиться острый тубулоинтерстициальныйнефрит, проявляющийся острой почечной недостаточностью. Нефро токсичностьантибиотиков возникает чаще всего при применении больших доз препаратав случае функциональном несостоятельности мочевой системы. Возможнопоражение почек вследствие идиосинкразических реакций, то есть гиперчувствительностиорганизма к определенному препарату, что не зависит от дозы препаратаи длительности терапии. Эти реакции проявляются чаще в виде клиническоюсиндрома некротического васкулита и вызываются чаще пенициллинамии тетрациклинами [3].

Таким образом, основной задачей при лечении детей, больных пиелонефритом,является ликвидация или уменьшение микробно-воспалительного процессав почечной ткани и мочевыводящих путях [4]. Низкая эффективностьантибактериальной терапии при лечении пиелонефрита обусловленав ряде случаев наличием аномалий развития, нарушениями уродинамики,а также постоянно изменяющимися свойствами бактериальной флоры.Это и определяет необходимость постоянного поиска новых антибактериальныхпрепаратов, высоко эффективных при лечении прежде всего грамотрицательныхинфекций. В настоящее время фармацевтический рынок располагаетбольшим количеством антибактериальных средств, позволяющим выбратьоптимальный из них. Несмотря на то, что антибиотики являются высокоэффективнымипрепаратами, способными при рациональном их использовании спастиребенку жизнь, терапия ими всегда является компромиссом междужелаемым действием препарата и оценкой возможных побочных эффектов.

Для достижения хорошего эффекта при проведении антибактериальнойтерапии необходимо учитывать следующие рекомендации:

• как можно раньше провести идентификацию возбудителя и подобратьантибиотик с учетом чувствительности к нему микробной флоры;
• выбрать антибиотик для конкретного больного с учетом сопутствующейпатологии;
• использовать оптимальные дозы и пути введения антибиотика;
• чаще использовать "ступенчатую" терапию, учитывая ее преимущества;
• в тяжелых случаях использовать комбинированную терапию;
• учитывать особенности взаимодействия антибиотиков с другимипрепаратами и пищевыми продуктами;
• при тяжелом течении инфекции мочевой системы предпочтительнеевнутривенное струйное, "болюсное" введение, обеспечивающее "пиковую"концентрацию препарата в крови.

Сложность и многогранность патогенетических механизмов, лежащихв основе пиелонефрита у детей, высокий риск хронизации заболевания,связанный с особенностями макро- и микроорганизмов, требуют проведенияне только этиотропной терапии, но и целого комплекса лечебных мероприятий,направленных на восстановление гемо- и уродинамики, нормализациюметаболических нарушений, функционального состояния почек, стимуляциюрегенераторных процессов и уменьшение склеротических процессов винтерстиции почек.

Литература

1. А.А. Баранов. Страна без детей не имеет будущего. Мед. курьер.1997. N2(3), с. 10-12.
2. Н.В. Белобородова, Е.Н. Падейская, А.В. Бирюков. Дискуссияо ципрофлоксацине и других фторхинолонах в педиатрии. Москва,1996.
3. И.П. Замотаев. Клиническая фармакология антибиотиков и тактикаих применения. Москва, 1978.
4. М.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев. Детская нефрология. Л., Медицина,1989, с.306-308.
5. Г.В. Калугина, М.С. Клушанцева, Л.Ф. Шехаб. - Хронический пиелонефрит.М., Медицина, 1993, 240 с.
6. И.В. Маркова, М.В. Неженцев, А.В. Папаян. Лечение заболеванийпочек у детей. Санкт-Петербург. 1994, с. 186-192.
7. И.Г. Мултых, Е.А. Молодова. Возбудители клинически значимыхбактериурий. Клин. лаб. диагн. 1994, N5, с. 44-45
8. А.В. Терещенко, Д.А. Сеймивский, С.А. Ильин и др. Урол. и нефрол.1991, N2, с.24-28.
9. В.К. Таточенко. Антибиотикo- и химиотерапия инфекций у детей(Справочник). Москва. 1996.
10. Р. Таушниц. Антибактериальная химиотерапия. Карманный справочник.
11. О.Л. Тиктинский, С.Н. Калинина. Пиелонефриты. СПбМАПО. Медиапресс. 1996, с.240.
12. П.К. Яцык, Т.Б. Сенцова, P.Т. Габибли. Микробиологическиеособенности инфекционного процесса у детей с хроническим обструктивнымпиелонефритом. Урол. и нефрол. 1988, N4, с. 17-20.
13. Begue P. et al. Proc 27 International Congress оn AntimicrobialAgents and Chemothrapy, Berlin 1991, 301.
14. F.C. Tenover. Глобальная проблема антимикробной резистентности.Русский медицинский журнал. Т.3, N4. 1996. 217-219.