Фармакология сравнительная эффективность монотерапии меропенемом и комбинации цефтазидима с амикацином в режиме эмпирической терапии при трансплантации костного мозга

Г.А. Клясова, В.Г. Савченко, Л.С. Любимова, Л.П. Менделеева, Е.Н. Паровичникова, Т.В. Толкачева, Н.А. Петрова, Б.В. Зингерман, Ю.Ю. Гудилина

Гематологический научный центр, Москва

Современная высокодознаяхимиотерапия сопряжена с высоким риском развитияинфекционных осложнений, течение которых может бытьфатальным, если эмпирическая антибактериальная терапия впериод критической нейтропении не начата вовремя, припервых же признаках инфекции. В этих случаях назначаютантибиотики широкого спектра действия и наиболее частоиспользуемой комбинацией является сочетаниецефалоспоринов III поколения с аминогликозидами. Такаякомбинация антибиотиков характеризуется синергиднымдействием в отношении грамотрицательных микробов именьшей вероятностью появления резистентности. Однакоприменение аминогликозид - содержащих режимов нелишенонедостатков. Отрицательной стороной использованиякомбинации аминогликозидов с бета-лактамами являетсябольшая частота развития токсических эффектов(гипокалиемия, поражение почек, печени), необходимостьпроведения мониторинга концентраций аминогликозидов вкрови, и, что крайне важно, имеется высокий рискразвития сочетанной токсичности, особенно прииспользовании средств с аналогичным побочным действием,например, амфотерицина В, циклоспорина А, ацикловира,ванкомицина, назначение которых не является редкостью,особенно при трансплантации костного мозга. Вероятностьразвития токсических осложнений и нежелательныхвзаимодействий между используемыми препаратами можетбыть снижена при лечении инфекций одним антибиотиком,обладающим большей активностью в отношенииграмотрицательных бактерий, в том числе синегнойнойпалочки, а также и в отношении грамположительныхбактерий. В этиологической структуре инфекционныхосложнений нейтропении на долю грамположительныхбактерий в настоящее время приходится 60-70%. Этимтребованиям отвечают карбапенемы - имипенем/циластатин имеропенем - антибиотики с наиболее широким спектромантибактериальной активности [1, 2]. При назначении этихпрепаратов уменьшается необходимость в дополнительномприсоединении иных антибактериальных средств.
Таблица 1.Характеристика больных, включенных висследование

Характеристика

Меропенем

Цефтазидим +Амикацин

Число больных

22

20

Число случаев

23

20

Возраст, медиана (диапазон)

31(16-43)

36(15-50)

Пол: мужчины

9

13

женщины

13

7

Нозологическая формазаболевания:
хроническиймиелолейкоз

13

12

лимфогранулематоз

5

2

острый миелоидныйлейкоз

3

3

острый лимфоидныйлейкоз

;

1

лимфосаркома

1

1

рак молочнойжелезы

;

1

Аутологичнаятрансплантация
костного мозга/стволовыхклеток крови

11(2/9)

11(4/7)

Аллогенная трансплантациякостного мозга

12

9

Нейтропения (лейкоцитов< 1 . 109/л)

22/23

20/20

Длительность нейтропении вцелом, медиана (диапазон)

13(6-108)

15,5(7-41)

Длительность нейтропениипри лечении антибиотиками, медиана(диапазон)

8(5-13)

11,5(3-26)

Число лейкоцитов приназначении антибиотиков

0,2(0,1-1,1)

0,3(0,1-3,5)

Число лейкоцитов приокончании лечения антибиотиками

1,3(0,7-6,3)

1,3(0,8-2,6)

Селективная деконтаминациякишечника:

21/23

20/20

Ципрофлоксацин

19/21

17/20

Триметоприм/сульфаметоксазол

1/21

2/20

Полимиксин В

1/21

;

Офлоксацин

;

1/20

Противогрибковаяпрофилактика:

23/23

19/20

Флуконазол

23

20

Амфотерицин В

;

1

Противовируснаяпрофилактика:

3/23

2/20

Ацикловир

3

2

Центральный венозныйкатетер

23

20

Таблица 2.Основания для назначения антибиотиков

ПоказательМеропенемЦефтазидим + Амикацин
Лихорадка неясногогенеза

19(83%)

14(70%)

Стоматит

14(61%)

11(55%)

Стоматит+ некротическаяэнтеропатия

2(9%)

2(10%)

Микробиологическидоказанная инфекция

1(4%)

2(10%)

Инфильтрат в областипромежности

;

1

Инфекция мочевыводящихпутей

;

1

Бактериемия

1

;

Клинически доказаннаяинфекция (пневмония)

3(13%)

4(20%)

Таблица 3.Результаты лечения

Показатель

Меропенем

Цефтазидим +Амикацин

Излечение (антибиотики Iэтапа)

15/23(65%)

10/20(50%)

Нормализация температурычерез 72 ч

10/23(43,5%)

4/20(20%)

Модификация лечения втечение первых 72 ч

2/23(9%)

5/20(25%)

Излечение смодификациями

8/23(35%)

10/20(50%)

+ ванкомицин

5/23(22%)

4/20(20%)

+ампициллин/сульбактам

;

3/20(15%)

из них сэффектом

2/5*

1/7*

+амфотерицин В

6/23(26%)

9/20(45%)

Повторное назначениеантибиотиков

2/23(9%)

4/20(20%)

Дни**

24,35

8, 15, 21,32

* В остальных случаяхпотребовалось присоединение амфотерицина В.
** С моментаокончания лечения.

Таблица 4.Результаты лечения в зависимости от вида трансплантациикостного мозга

Показатель

Меропенем

Цефтазидим +Амикацин

Аутологичная

n=11

n=11

Излечение (антибиотики Iэтапа)

6/11(55%)

5/11(45%)

Нормализация температурычерез 72 ч

2/11(18%)

1/11(9%)

Излечение смодификациями

5/11(45%)

6/11(55%)

+ ванкомицин

3/11(27%)

4/11(36%)

из них сэффектом

1/3

1/4

+амфотерицин В

4/11(36%)

5/11(45%)

Повторное назначениеантибиотиков

1/11(9%)

1/11(9%)

Аллогенная

n=12

n=9

Излечение (антибиотики Iэтапа)

9/12(75%)

5/9(56%)

Нормализация температурычерез 72 ч

8/12(67%)

3/9(33%)

Излечение смодификациями

3/12(25%)

4/9(44%)

+ ванкомицин

2/12(25%)

3/9(33%)

из них сэффектом

1/2

0/3

+амфотерицинВ

2/12(17%)

4/9(44%)

Повторное назначениеантибиотиков

1/12(8%)

3/9(33%)

Эффективностьмеропенема в режиме монотерапии, изученная в большомчисле контролируемых исследований, составляет 48-56%[2-5]. Однако эти исследования практически не охватывалиили включали ограниченное (до 15%) число больных послетрансплантации костного мозга [5]. Цель настоящегорандомизированного исследования - оценить эффективностьприменения меропенема в сравнении с комбинациейцефтазидима и амикацина у наиболее тяжелой группыпациентов - после трансплантации аллогенного иаутологичного костногомозга.

Материалы иметоды Висследование включены пациенты, которым была проведенатрансплантация аллогенного или аутологичного костногомозга (или стволовых клеток крови).
Всем больным проводили селективнуюдеконтаминацию кишечника, в основном ципрофлоксацином,по 250 мг 2 раза в день, перорально, с первого днярежима кондиционирования (высокодозной химиотерапииперед трансплантацией костного мозга) и до моментавосстановления уровня лейкоцитов в крови (отмена прилейкоцитах более 1,0 ·- 109/л). Для профилактики микотической инфекциииспользовали флуконазол в дозе 200 мг в сутки,однократно, перорально или внутривенно, при назначенииантибиотиков дозу увеличивали до 400 мг. Флуконазолназначали также с первого дня кондиционирования,исключали при восстановлении уровня лейкоцитов в крови(> 1,0 ·-109/л), отмене всех антибактериальных препаратов.
Показаниями кназначению антибиотиков (меропенема или цефтазидима самикацином) являлись: температура выше 38 °С и наличиенейтропении - количество лейкоцитов менее 1,0·-109 или высокая вероятность снижения их в течение 48ч с момента назначения антибиотиков. При рандомизациибольные включались либо в группу монотерапии - препаратмеропенем (меронем) в дозе 2 г каждые 8 ч внутривенно,или в группу комбинированной терапии - цефтазидим(фортум) по 2 г каждые 8 ч и амикацин по 500 мг через 8ч внутривенно.
Рис.1. Общая длительность лечения инфекционных осложненийпри трансплантации костного мозга.

Рис. 2. Длительность леченияинфекционных осложнений при трансплантации аллогенногокостного мозга.

Рис. 3. Длительность леченияинфекционных осложнений при трансплантации аутологичногокостного мозга.

Рис. 4. День нормализациитемпературы при лечении инфекционных осложнений послетрансплантации костного мозга.

Критериями прекращениятерапии считали: нормальную температуру в течение 5дней- отсутствие очага инфекции- повышение числалейкоцитов более 0,8 ·- 109/л, подтвержденное двумя анализами крови.Минимальная длительность лечения составляла не менее 6дней.
Всем больнымперед включением в протокол исследования, в ходевыполнения его (через день) и по окончании исследовалиобщий и биохимический анализы крови- 2 раза в неделю -общий анализ мочи. Бактериологические исследования былиследующими: в день назначения антибиотиков - посев кровииз вены и из центрального венозного катетера вколичестве 10 мл, посев мочи, посев со слизистой полостирта. Микробиологические исследования повторяли присохранении, рецидиве лихорадки или выявлениимикроорганизмов в посевах. За 3-7 дней до высокодознойхимиотерапии, перед трансплантацией, а далее в течениевсего времени пребывания больного в стационаре (послетрансплантации) проводили в динамике контрольные посевысо слизистой полости рта 1 раз в неделю и кала надисбактериоз 1 раз в 10-14 дней. Исследования надисбактериоз повторяли при возникновении диареи.
Инфекционный процессклассифицировали как: 1)микробиологически доказаннаяинфекция (выявление микроорганизмов из очага инфекцииили крови)- 2) клинически доказанная инфекция (наличиеочага инфекции, но микроорганизмы при этом необнаружены)- 3) лихорадка неясного генеза (наличиетолько повышенной температуры без очага инфекции).
Анализ клиническойэффективности антибиотиков проводили через 72 ч посленачала и по окончании лечения, бактериологической - вконце лечения. Проведенное лечение расценивали как: 1)излечение без модификаций - регрессия инфекции прииспользовании антибиотиков только I этапа- 2) излечениес модификациями - регрессия инфекции при присоединениииных препаратов к антибиотикам I этапа (антибиотики Iэтапа при этом не отменялись) с указанием препаратов,добавленных к лечению и времени (дни) их присоединения-3) общая эффективность - включала излечение безмодификаций и излечение с модификациями- 4) отсутствиеэффекта - смерть больного вследствие инфекционногоосложнения- стойкое сохранение лихорадки или ухудшение,потребовавшее назначения иных антибактериальныхпрепаратов (антибиотики I этапа отменялись). Проводилсяанализ ранней летальности - это случаи смерти в течение72 ч с момента назначения антибиотиков.
Статистическую обработку данныхпроводили у всех пациентов, включенных в исследование.Для анализа статистической достоверности использовалиматематические методы (t-test). Анализ эффективностииспользования антибиотиков во временном промежутке(time-to-event) оценивали непараметрическим методом,описанным Kaplan-Мeier и сравнение проводили при помощитестов logrank, Mantel-Haenszel иWilcoxon-Gehan.

Результатыи обсуждение Характеристика больных. За период соктября 1997 по май 2000 г. проведен анализэффективности применения исследуемых антибактериальныхпрепаратов у больных, находившихся на лечении вотделении гемобластозов и трансплантации костного мозгаГематологического научного центра. Лечение меропенемомпроводили в 23 случаях у 22 больных, терапия комбинациейцефтазидима с амикацином - у 20 пациентов. Анализэффективности и токсичности антибактериальных препаратовпроведен во всех случаях. Характеристика больных,включенных в исследование, представлена в табл. 1. Вцелом группы были идентичны по включенным признакам.Имелись лишь отличия пациентов в распределении по полу:в группе больных, получавших меропенем, преобладалиженщины (13 женщин, 9 мужчин), а при лечениицефтазидимом с амикацином - мужчины (13 мужчин, 7женщин). Кроме одного случая (повторное применениемеропенема), лечение антибиотиками проводилось в периодкритической нейтропении. Так, медиана числа лейкоцитовпри назначении меропенема составила 0,2 ·- 109, цефтазидима с амикацином - 0,3·- 109/л. Хотя группы были идентичны по включеннымпризнакам, отмечено, что медиана длительностикритической нейтропении была больше при лечениицефтазидимом с амикацином и это было зафиксировано как впериод лечения антибиотиками (11,5 дней против 8), так ипри анализе общей длительности нейтропении (15,5 днейпротив 13 соответственно). Возможно, нейтропения былаиндуцирована применением цефтазидима, поскольку данныйсимптом отнесен к побочным эффектам, которые могутвозникать при терапии цефалоспоринами.
Показанием к назначению антибиотиковчаще всего была лихорадка неясного генеза: у 70% больныхпри лечении цефтазидимом с амикацином, у 83% - притерапии меропенемом (табл. 2). Однако у большинствабольных (у 93% при терапии цефтазидимом с амикацином и у84% - при лечении меропенемом) лихорадка сочеталась стяжелым мукозитом, и в некоторых исследованиях данныепроявления относят к клинически доказанной инфекции [2].При мукозитах практически во всех случаях из полости ртавысевался зеленящий стрептококк. Вероятнее всего, именноповрежденная слизистая полости рта была входнымиворотами для инфекции, возможно, стрептококковой. Темболее что больные входили в группу риска по развитиюстрептококковой инфекции: имели тяжелый мукозит,получали фторхинолоны для профилактики.
Тот факт, что поврежденнаяслизистая полости рта может быть входными воротамиинфекции, подтверждают исследования по молекулярномутипированию бактерий. ДНК типирование штаммов зеленящегострептококка, выделенных из крови больных, а ранее уэтих же больных со слизистой рта, показывает ихидентичность [6].
Частота микробиологически подтвержденной инфекциисоставила 10% в группе больных, получавших цефтазидим самикацином, и 4% - меропенем. При микробиологическомисследовании содержимого инфильтрата в областипромежности выявлен Enterococcus spp, посевах мочи - S.epidermidis, крови -дрожжевые грибы рода кандида в сочетании с S.epidermidis (клиническисопровождалось температурой до 400С с ознобами). Клиническидоказанная инфекция была представлена пневмониями- в 1случае, в группе больных, получавших цефтазидим самикацином, одновременно в посевах крови выявлена икандидемия с первого дня лихорадки.
Клиническая эффективность.Излечение при использовании только антибиотиков I этапа- меропенема или цефтазидима с амикацином - составило 65и 50% соответственно (табл. 3). Никто из больных не умерв течение первых 72 ч применения препаратов.Нормализация температуры в течение первых 72 чантибактериальной терапии чаще наблюдалась при лечениимеропенемом, чем при использовании комбинацииантибиотиков, и составила 43,5 и 20% соответственно.Более того, необходимость в дополнительном присоединениикак антибактериальных, так и противогрибковых препаратовв течение первых 72 ч лечения по протоколу чащевозникала в группе больных, получавших цефтазидим самикацином и зафиксирована у 5 (25%) из 20 больных, в товремя как при лечении меропенемом в 2 (9%) из 23случаев. В дальнейшем также к комбинации цефтазидима самикацином чаще присоединяли антибиотики с большейактивностью в отношении грамположительных бактерий(ванкомицин, ампициллин/сульбактам) и противогрибковыйпрепарат амфотерицин В.
Причиной для присоединенияванкомицина, ампициллина/сульбактама или амфотерицина Вбыли упорная лихорадка - в 2 случаях при лечениимеропенемом, в 7 - цефтазидимом с амикацином-повышение температуры на фоне антибактериальной терапии- в 2 случаях при терапии меропенемом (в 1 -грамположительная инфекция, в 1 - герпесвируснаяинфекция)- рецидив лихорадки - в 4 случаях в группебольных, получавших меропенем, в 3 - цефтазидим самикацином. Ванкомицин был добавлен к меропенему в 5случаях, однако нормализации температуры удалось достичьлишь у 2 больных, остальным потребовалось дополнительноеназначение амфотерицина В. В группе пациентов,получавших цефтазидим с амикацином, эффект отприсоединения ампициллина/сульбактама или ванкомицинабыл отмечен лишь у 1 из 7 больных.
Вирусные инфекции (герпетические)зафиксированы по одному случаю в каждой группе.
Медианадополнительного присоединения антибиотиков иамфотерицина В была несколько отсроченной в группебольных, получавших меропенем, и составила 5 дней(диапазон от 2 до 12 дней), в то время как при лечениицефтазидимом - 4 дня (диапазон от 2 до 13).
Частота добавленияамфотерицина В составила 26% и 45% приприменении меропенема и цефтазидим + амикацин.
Проанализированаэффективность в зависимости от характера инфекционногопроцесса. При лихорадке неясного генеза лечение толькомеропенемом было эффективным в 52% случаев (12 из 23),присоединение ванкомицина в этой группе - в 4,5% (1 из23), амфотерицина В - в 26% (6 из 23), в группесравнения - эффект от терапии цефтазидимом с амикациномзарегистрирован в 40% (у 8 из 20 больных), присоединениеамфотерицина В было эффективным в 30% (6 из 20). Примикробиологически доказанной инфекции излечение былодостигнуто при добавлении ванкомицина к меропенему- вгруппе больных, получавших цефтазидим с амикацином, приприсоединении в одном случае ванкомицина (энтерококковаяинфекция), в другом - амфотерицина В. Припневмонии (клинически доказанной инфекции) непотребовалось присоединения других антибиотиков кмеропенему, в то время как при терапии цефтазидимом самикацином излечение этими препаратами достигнуто у 2больных, а 2 пациентам был добавлен амфотерицин В.
Результаты лечениямеропенемом и цефтазидимом с амикацином в зависимости отвида трансплантации представлены в табл. 4. Наиболеевыраженные отличия выявлены при аллогеннойтрансплантации костного мозга. Среди этих пациентовчастота излечения при использовании только антибиотиков I этапа былавыше при терапии меропенемом и составила 75%, в то времякак комбинация цефтазидима с амикацином была успешной у56% больных. Нормализация температуры в течение первых72 ч применения меропенема зафиксирована у 67%больных, в группе сравнения (цефтазидим + амикацин) у33% пациентов (p=0,14). Необходимость присоединенияамфотерицина В возникала более чем в 2 раза чаще прилечении цефтазидимом с амикацином, чем меропенемом, исоставила 33% и 17% соответственно.
Получены достоверные отличияпо длительности лечения меропенемом в сравнении скомбинацией цефтазидима с амикацином (рис. 1). Медианаобщей длительности лечения составила 10 дней (диапазонот 7 до 13 дней) при терапии меропенемом, 14 дней(диапазон от 6 до 26 дней) - цефтазидимом самикацином- при аллогенной трансплантации костного мозга- 9,5 дней (диапазон от 7 до 13 дней) и 15,5 дней(диапазон от 10 до 20 дней) соответственно для каждой изгрупп, отличия достоверные (p < 0,005- рис. 2)- приаутологичной трансплантации костного мозга - 8 дней(диапазон от 8 до 12 дней) и 11 дней (диапазон от 6 до26 дней), отличия достоверны по одному признаку (p <0,02- рис. 3).
День нормализации температуры регистрировали раньше прилечении меропенемом, медиана составила 3 дня (диапазонот 2 до 6 дней), при терапии цефтазидимом с амикацином -5 дней с диапазоном от 2 до 13 дней (рис. 4).
Излечение (общаяэффективность) как при использовании только антибиотиковI этапа, так и с модификациями было зафиксированово всех случаях как в группе больных, получавшихмеропенем, так и цефтазидим с амикацином.
Во всех случаяхмикробиологически доказанной инфекции достигнутаэрадикация микроорганизмов.
Повторное применение антибиотиковпотребовалось у 2 больных, получавших лечениемеропенемом. В 1 случае был рецидив лихорадки неясногогенеза вне периода нейтропении, возникший на 24-й деньпосле окончания лечения антибиотиками. Повторноеназначение меропенема привело к излечению, длительностьлечения при этом составила 8 дней. Удругого больного рецидив лихорадки возник на 35-й деньпосле окончания лечения меропенемом и был обусловленразвитием стоматита на фоне длительной (в течение 108дней) нейтропении. Назначение метронидазола в сочетаниис ампициллином/сульбактамом было эффективным.
В группе больных,получавших цефтазидим с амикацином, повторное повышениетемпературы зафиксировано у 4 больных: в 2 случаях -инфекция мочевыводящих путей (на 8 и 21-й дни послеотмены антибиотиков), в 2 - пневмония. Одна больнаяпогибла.
Токсичность. В группе больных, получавшихмеропенем токсические проявления отмечены у 4 (17%) из23 больных: диарея (1 случай), повышение билирубина (2),повышение креатинина при терапии амфотерицином В (1).Повышение уровня билирубина было незначительным, в одномслучае с 9 до 28 мкмоль/л, в другом - с 24 до 41мкмоль/л, непродолжительным, в дальнейшем отмеченосамостоятельное снижение.
При терапии цефтазидимом с амикациномчастота токсических эффектов была значительно выше, вбольшей части проявляемая как сочетанная токсичность, исоставила 60% (у 12 из 20 больных). Проявления былиследующие: повышение уровня креатинина - у 3 больных,повышение уровня трансаминаз - у 4, гипокалиемия - у 4,диарея - у 2 (в 1 случае выявлен токсин Cl. difficile), рвота - у 1.При диарее назначали перорально ванкомицин- повышениеуровня креатинина, гипокалиемия были связаны с введениемамотерицина В (сочетанная токсичность) - в этих случаяхдозу амфотерицина В уменьшали или удлиняли промежуткимежду введениями. В одном случае, при стойком повышенииуровня креатинина, был отменен амикацин, во всехостальных случаях изменения антибактериального леченияне потребовалось.
Летальность. В ходе проведения леченияантибиотиками через 1 мес после окончанияантибактериальной терапии - никто из больных не умер.
Через 38 дней ичерез 60 дней после окончания лечения антибиотикамиумерло 2 больных в группе, получавших цефтазидим самикацином- через 45 дней - 1 больной в группепациентов, получавших меропенем. В одном случае причинасмерти - пневмония, вероятнее всего вирусной этиологиина фоне неконтролируемой болезни "трансплантатпротив хозяина"- в другом - желудочно-кишечноекровотечение также при неконтролируемой болезни"трансплантат против хозяина", в третьем -пневмония на фоне неконтролируемой болезни"трансплантат против хозяина".
Таким образом, в проведенномисследовании монотерапия меропенемом у наиболее тяжелойгруппы больных - реципиентов костного мозга в периодкритической нейтропении была эффективной, сопоставимойпо результатам излечения с комбинацией двумяантибиотиками - цефтазидимом с амикацином и составила 65и 50% соответственно. Длительность лечения меропенемомбыла меньше в сравнении с комбинацией цефтазидима самикацином, отличия достоверные.
Необходимо отметить, что при терапиимеропенемом реже возникала необходимость присоединенияванкомицина, и это объясняется как более широкимспектром антимикробной активности препарата, так именьшей частотой развития резистентности к нему бактерий[1]. Необходимость в присоединении амфотерицина В такжечаще возникала у больных, получавших лечениецефтазидимом с амикацином, и была обусловлена большимчислом антибиотиков, используемых в этой группе.
Токсичность прилечении меропенемом была значительно ниже, чем прилечении двумя антибиотиками. В большинстве случаевтоксические проявления при терапии цефтазидимом самикацином носили характер сочетаннойтоксичности.

Литература
1.Hurst M, Lamb H. Meropenem Drugs. 2000- 59(3):653-80.
2.Cometta A, Glauser M. Empiricantibiotic monotherapy carbapenems in febrileneutropenia: a review. J Chemother 1996- 8: 375-81.
3. Meropenem studygroup of Leuven, London and Nijmegen et al. Equivalentefficacies of meropenem and ceftazidime as empiricalmonotherapy offebrile neutropenic patients J Аntimicrob Chemother1995- 36:185-200.
4. Cometta A,Calandra T, Gaya H. et al. Monotherapy withmeropenem versus combination therapy with ceftazidimeplus amikacin as empiric therapy for fever ingranulocytopenic patients with cancer.Antimicrob Agents Chemother 1996- 1108-15.
5. Vandercam B, GerainJ, Humblet Y, et al. Meropenem versus ceftazidime asempirical monotherapy for febrile neutropenic cancerpatients. Ann Hemat 2000- 79 (3): 152-157.
6. Carratala J, GudiolF. Changing epidemiology of bacterial infection inneutropenic patients with cancer. In book: SupportiveCare in Cancer Patients- Ed. M.Karthaus, A.Ganser.Karger, 2000- 1-10.

Г.А. Клясова, В.Г. Савченко, Л.С. Любимова, Л.П. Менделеева, Е.Н. Паровичникова, Т.В. Толкачева, Н.А. Петрова, Б.В. Зингерман, Ю.Ю. Гудилина

Гематологический научный центр, Москва

Современная высокодознаяхимиотерапия сопряжена с высоким риском развитияинфекционных осложнений, течение которых может бытьфатальным, если эмпирическая антибактериальная терапия впериод критической нейтропении не начата вовремя, припервых же признаках инфекции. В этих случаях назначаютантибиотики широкого спектра действия и наиболее частоиспользуемой комбинацией является сочетаниецефалоспоринов III поколения с аминогликозидами. Такаякомбинация антибиотиков характеризуется синергиднымдействием в отношении грамотрицательных микробов именьшей вероятностью появления резистентности. Однакоприменение аминогликозид - содержащих режимов нелишенонедостатков. Отрицательной стороной использованиякомбинации аминогликозидов с бета-лактамами являетсябольшая частота развития токсических эффектов(гипокалиемия, поражение почек, печени), необходимостьпроведения мониторинга концентраций аминогликозидов вкрови, и, что крайне важно, имеется высокий рискразвития сочетанной токсичности, особенно прииспользовании средств с аналогичным побочным действием,например, амфотерицина В, циклоспорина А, ацикловира,ванкомицина, назначение которых не является редкостью,особенно при трансплантации костного мозга. Вероятностьразвития токсических осложнений и нежелательныхвзаимодействий между используемыми препаратами можетбыть снижена при лечении инфекций одним антибиотиком,обладающим большей активностью в отношенииграмотрицательных бактерий, в том числе синегнойнойпалочки, а также и в отношении грамположительныхбактерий. В этиологической структуре инфекционныхосложнений нейтропении на долю грамположительныхбактерий в настоящее время приходится 60-70%. Этимтребованиям отвечают карбапенемы - имипенем/циластатин имеропенем - антибиотики с наиболее широким спектромантибактериальной активности [1, 2]. При назначении этихпрепаратов уменьшается необходимость в дополнительномприсоединении иных антибактериальных средств.
Таблица 1.Характеристика больных, включенных висследование



Характеристика

Меропенем

Цефтазидим +Амикацин

Число больных

22

20

Число случаев

23

20

Возраст, медиана (диапазон)

31(16-43)

36(15-50)

Пол: мужчины

9

13

женщины

13

7

Нозологическая формазаболевания: хроническиймиелолейкоз

13

12

лимфогранулематоз

5

2

острый миелоидныйлейкоз

3

3

острый лимфоидныйлейкоз

;

1

лимфосаркома

1

1

рак молочнойжелезы

;

1

Аутологичнаятрансплантация костного мозга/стволовыхклеток крови

11(2/9)

11(4/7)

Аллогенная трансплантациякостного мозга

12

9

Нейтропения (лейкоцитов< 1 . 109/л)

22/23

20/20

Длительность нейтропении вцелом, медиана (диапазон)

13(6-108)

15,5(7-41)

Длительность нейтропениипри лечении антибиотиками, медиана(диапазон)

8(5-13)

11,5(3-26)

Число лейкоцитов приназначении антибиотиков

0,2(0,1-1,1)

0,3(0,1-3,5)

Число лейкоцитов приокончании лечения антибиотиками

1,3(0,7-6,3)

1,3(0,8-2,6)

Селективная деконтаминациякишечника:

21/23

20/20

Ципрофлоксацин

19/21

17/20

Триметоприм/сульфаметоксазол

1/21

2/20

Полимиксин В

1/21

;

Офлоксацин

;

1/20

Противогрибковаяпрофилактика:

23/23

19/20

Флуконазол

23

20

Амфотерицин В

;

1

Противовируснаяпрофилактика:

3/23

2/20

Ацикловир

3

2

Центральный венозныйкатетер

23

20

Таблица 2.Основания для назначения антибиотиков

ПоказательМеропенемЦефтазидим + Амикацин
Лихорадка неясногогенеза

19(83%)

14(70%)

Стоматит

14(61%)

11(55%)

Стоматит+ некротическаяэнтеропатия

2(9%)

2(10%)

Микробиологическидоказанная инфекция

1(4%)

2(10%)

Инфильтрат в областипромежности

;

1

Инфекция мочевыводящихпутей

;

1

Бактериемия

1

;

Клинически доказаннаяинфекция (пневмония)

3(13%)

4(20%)

Таблица 3.Результаты лечения

Показатель

Меропенем

Цефтазидим +Амикацин

Излечение (антибиотики Iэтапа)

15/23(65%)

10/20(50%)

Нормализация температурычерез 72 ч

10/23(43,5%)

4/20(20%)

Модификация лечения втечение первых 72 ч

2/23(9%)

5/20(25%)

Излечение смодификациями

8/23(35%)

10/20(50%)

+ ванкомицин

5/23(22%)

4/20(20%)

+ампициллин/сульбактам

;

3/20(15%)

из них сэффектом

2/5*

1/7*

+амфотерицин В

6/23(26%)

9/20(45%)

Повторное назначениеантибиотиков

2/23(9%)

4/20(20%)

Дни**

24,35

8, 15, 21,32

* В остальных случаяхпотребовалось присоединение амфотерицина В.
** С моментаокончания лечения.

Таблица 4.Результаты лечения в зависимости от вида трансплантациикостного мозга

Показатель

Меропенем

Цефтазидим +Амикацин

Аутологичная

n=11

n=11

Излечение (антибиотики Iэтапа)

6/11(55%)

5/11(45%)

Нормализация температурычерез 72 ч

2/11(18%)

1/11(9%)

Излечение смодификациями

5/11(45%)

6/11(55%)

+ ванкомицин

3/11(27%)

4/11(36%)

из них сэффектом

1/3

1/4

+амфотерицин В

4/11(36%)

5/11(45%)

Повторное назначениеантибиотиков

1/11(9%)

1/11(9%)

Аллогенная

n=12

n=9

Излечение (антибиотики Iэтапа)

9/12(75%)

5/9(56%)

Нормализация температурычерез 72 ч

8/12(67%)

3/9(33%)

Излечение смодификациями

3/12(25%)

4/9(44%)

+ ванкомицин

2/12(25%)

3/9(33%)

из них сэффектом

1/2

0/3

+амфотерицинВ

2/12(17%)

4/9(44%)

Повторное назначениеантибиотиков

1/12(8%)

3/9(33%)

Эффективностьмеропенема в режиме монотерапии, изученная в большомчисле контролируемых исследований, составляет 48-56%[2-5]. Однако эти исследования практически не охватывалиили включали ограниченное (до 15%) число больных послетрансплантации костного мозга [5]. Цель настоящегорандомизированного исследования - оценить эффективностьприменения меропенема в сравнении с комбинациейцефтазидима и амикацина у наиболее тяжелой группыпациентов - после трансплантации аллогенного иаутологичного костногомозга.

Материалы иметоды Висследование включены пациенты, которым была проведенатрансплантация аллогенного или аутологичного костногомозга (или стволовых клеток крови).
Всем больным проводили селективнуюдеконтаминацию кишечника, в основном ципрофлоксацином,по 250 мг 2 раза в день, перорально, с первого днярежима кондиционирования (высокодозной химиотерапииперед трансплантацией костного мозга) и до моментавосстановления уровня лейкоцитов в крови (отмена прилейкоцитах более 1,0 ·- 109/л). Для профилактики микотической инфекциииспользовали флуконазол в дозе 200 мг в сутки,однократно, перорально или внутривенно, при назначенииантибиотиков дозу увеличивали до 400 мг. Флуконазолназначали также с первого дня кондиционирования,исключали при восстановлении уровня лейкоцитов в крови(> 1,0 ·-109/л), отмене всех антибактериальных препаратов.
Показаниями кназначению антибиотиков (меропенема или цефтазидима самикацином) являлись: температура выше 38 °С и наличиенейтропении - количество лейкоцитов менее 1,0·-109 или высокая вероятность снижения их в течение 48ч с момента назначения антибиотиков. При рандомизациибольные включались либо в группу монотерапии - препаратмеропенем (меронем) в дозе 2 г каждые 8 ч внутривенно,или в группу комбинированной терапии - цефтазидим(фортум) по 2 г каждые 8 ч и амикацин по 500 мг через 8ч внутривенно.
Рис.1. Общая длительность лечения инфекционных осложненийпри трансплантации костного мозга.

Рис. 2. Длительность леченияинфекционных осложнений при трансплантации аллогенногокостного мозга.

Рис. 3. Длительность леченияинфекционных осложнений при трансплантации аутологичногокостного мозга.

Рис. 4. День нормализациитемпературы при лечении инфекционных осложнений послетрансплантации костного мозга.

Критериями прекращениятерапии считали: нормальную температуру в течение 5дней- отсутствие очага инфекции- повышение числалейкоцитов более 0,8 ·- 109/л, подтвержденное двумя анализами крови.Минимальная длительность лечения составляла не менее 6дней.
Всем больнымперед включением в протокол исследования, в ходевыполнения его (через день) и по окончании исследовалиобщий и биохимический анализы крови- 2 раза в неделю -общий анализ мочи. Бактериологические исследования былиследующими: в день назначения антибиотиков - посев кровииз вены и из центрального венозного катетера вколичестве 10 мл, посев мочи, посев со слизистой полостирта. Микробиологические исследования повторяли присохранении, рецидиве лихорадки или выявлениимикроорганизмов в посевах. За 3-7 дней до высокодознойхимиотерапии, перед трансплантацией, а далее в течениевсего времени пребывания больного в стационаре (послетрансплантации) проводили в динамике контрольные посевысо слизистой полости рта 1 раз в неделю и кала надисбактериоз 1 раз в 10-14 дней. Исследования надисбактериоз повторяли при возникновении диареи.
Инфекционный процессклассифицировали как: 1)микробиологически доказаннаяинфекция (выявление микроорганизмов из очага инфекцииили крови)- 2) клинически доказанная инфекция (наличиеочага инфекции, но микроорганизмы при этом необнаружены)- 3) лихорадка неясного генеза (наличиетолько повышенной температуры без очага инфекции).
Анализ клиническойэффективности антибиотиков проводили через 72 ч посленачала и по окончании лечения, бактериологической - вконце лечения. Проведенное лечение расценивали как: 1)излечение без модификаций - регрессия инфекции прииспользовании антибиотиков только I этапа- 2) излечениес модификациями - регрессия инфекции при присоединениииных препаратов к антибиотикам I этапа (антибиотики Iэтапа при этом не отменялись) с указанием препаратов,добавленных к лечению и времени (дни) их присоединения-3) общая эффективность - включала излечение безмодификаций и излечение с модификациями- 4) отсутствиеэффекта - смерть больного вследствие инфекционногоосложнения- стойкое сохранение лихорадки или ухудшение,потребовавшее назначения иных антибактериальныхпрепаратов (антибиотики I этапа отменялись). Проводилсяанализ ранней летальности - это случаи смерти в течение72 ч с момента назначения антибиотиков.
Статистическую обработку данныхпроводили у всех пациентов, включенных в исследование.Для анализа статистической достоверности использовалиматематические методы (t-test). Анализ эффективностииспользования антибиотиков во временном промежутке(time-to-event) оценивали непараметрическим методом,описанным Kaplan-Мeier и сравнение проводили при помощитестов logrank, Mantel-Haenszel иWilcoxon-Gehan.

Результатыи обсуждение Характеристика больных. За период соктября 1997 по май 2000 г. проведен анализэффективности применения исследуемых антибактериальныхпрепаратов у больных

Похожее