Педиатрия-новый макролидный антибиотик кларитромицин

Макролидные антибиотики, получившие свое название из-за наличия макроциклическоголактонного ядра, применяются в клинике с 1952 г. Наиболее известнымпрепаратом этого класса является эритромицин, который широко используетсяпри лечении различных инфекций у взрослых и детей, в первую очередьинфекций верхних дыхательных путей и инфекций кожи и мягких тканей,при которых он является альтернативой бета-лактамам. Одним изнедостатков эритромицина является плохое всасывание из желудочно-кишечноготракта в связи с низкой стабильностью в кислой среде желудка.
В последние годы были синтезированы и вошли в клиническую практикуновые антибиотики, среди которых наиболее широко изучены и применяются14-членные (рокситромицин, диритромицин, кларитромицин) и 15-членные(азитромицин) макролиды.
Кларитромицин (Клацид в) является полусинтетическим кислотостабильным макролиднымантибиотиком, близким по химическому строению к эритромицину.Кларитромицин в организме подвергается биотрансформации с образованиемосновного метаболита - 14-гидрокси (R) эпимера (14-гидроксиКМ),также обладающего антимикробной активностью, синергидной с активностьюосновного препарата in vitro.
Антимикробная активность
Кларитромицин обладает широким спектром антимикробной активности,включающим грамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробныемикробы и атипичные микроорганизмы (табл. 1). Спектр антимикробной активности кларитромицина близок эритромицину.
Грамположительные микробы
Стрептококки. Кларитромицин и 14-гидроксиКМ проявляютактивность в отношении стрептококков групп А, В, С (частично)и G- их активность сравнима с другими макролидами. В отношенииштаммов S.pneumoniae 14-гидроксиКМ был активнее кларитромицина.Комбинация кларитромицина и 14-гидроксиКМ была более активна,чем эритромицин, в отношении большинства стрептококков. Энтерококкиобычно резистентны к макролидам, но чувствительные к эритромицинуштаммы показали чувствительность к кларитромицину, причем болеевысокую, чем к эритромицину и другим макролидам [1-3].
Стафилококки. Чувствительные к метициллину штаммы S.aureusи коагулазонегативных стафилококков были чувствительны к кларитромицинуи эритромицину, а метициллинрезистентные штаммы - устойчивы кобоим препаратам [2].
В отношении Bacillus spp. МПК₉₀ кларитромицина ниже (0,12 мг/л), чем других макролидов (0,5-2 мг/л).
Listeria monocytogenes. Кларитромицин и эритромицин ингибировали все 35 клинических штаммов L.monocytogenesв концентрациях 0,1 и 0,2 мг/л и ниже [4].
Кларитромицин обладает низкой активностью в отношении Corynebacteriumspp.

Грамотрицательные бактерии
Семейство Enterobacteriaceae и неферментирующие грамотрицательные бактерии резистентны к кларитромицину.
Haemophilus spp. Штаммы H.influenzae в целомрезистентны к кларитромицину и эритромицину, но в 3 раза чувствительнеек 14-гидроксиКМ. Кларитромицин и эритромицин были мало активныв отношении H.parainfluenzae. Активность кларитромицина в отношенииобоих видов микробов не зависела от продукции ими бета-лактамаз[2].
Neisseria spp. N.gonorrhoeae, включая продуцирующиебета-лактамазу штаммы, чувствительна к кларитромицину и 14-гидроксиКМ.Штаммы N.meningitidis менее чувствительны или резистентны к кларитромицинуи 14-гидроксиКМ.
Bordetella pertussis обладает высокой чувствительностью к кларитромицину- более низкая чувствительностьк кларитромицину выявлена у Bordetella parapertussis.
Высокой чувствительностью к кларитромицину обладают штаммыBorrelia burgdorferi: МПК₅₀ колебалась от 0,007 до 0,03 мг/л и ниже [5].
Moraxella catarrhalis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу, чувствительна к кларитромицинуи 14-гидроксиКМ.
В отношении Legionella spp. кларитромицин является высокоактивныма антибиотиком. Активность кларитромицинав отношении L.pneumophila превосходила активность эритромицина[2].
Анаэробные бактерии.
Bacteroides spp. Штаммы Bacteroides (главным образом- B.fragilis) устойчивы к кларитромицину, но чувствительны к егометаболиту. Штаммы B.melaninigenicus проявляли высокую чувствительностьк кларитромицину (МПК₉₀ - 0,01 мг/л и ниже) и существенноболее низкую к эритромицину (2 мг/л) [6].
Clostridium spp. обладают низкой чувствительностью ккларитромицину (МПК₉₀ - 4,2 мг/л), но высокой к 14-гидроксиКМ (0,5 мг/л).
Высокая чувствительность к кларитромицину и 14-гидроксиКМ (МПК₉₀ - 0,03 и 0,06 мг/л) отмечалась у Propionibacterium acnes- несколько меньшей, но также достаточно высокой чувствительностью к кларитромицинуобладали штаммы Eubacterium spp. [6].
Среди Peptococcus spp. встречаются как чувствительные, так и резистентные штаммы.
Chlamydia и Mycoplasma
Отмечается высокая активность кларитромицина в отношении клиническихштаммов Chlamydia trachomatis (МПК₉₀ = 0,008 мг/л). Активность кларитромицина в отношении Chlamydia pneumoniae (0,007мг/л) превышала активность эритромицина (0,06 мг/л) и других макролидов[7].
Высокая активность кларитромицина выявлена в отношении Mycoplasmapneumoniae (МПК₉₀ от 0,031 мг/л и ниже до 0,5 мг/л), сравнимая с активностью эритромицина- в отношенииMycoplasma hominis оба антибиотика не проявлялиактивности.
Клинические штаммы Ureaplasma urealyticum, включая штаммы,резистентные к тетрациклину, были чувствительны к кларитромицину(МПК₉₀ колебалась от 0,1 до 0,2 мг/л).
Mycobacterium spp. Кларитромицин обладает умереннойактивностью в отношении бактерий комплекса M.avium - МПК₉₀ составляла от 4 до 8 мг/л. Клинические штаммы Mycobacterium tuberculosisбыли резистентны к кларитромицину. Хорошая или умеренная активностькларитромицина отмечена в отношении M.kansasii, M.chelonae, M.marinumM.fortuitum.
В исследованиях in vitro показано синергидное действие кларитромицинаи его 14-гидрокси-метаболита в отношении H.influenzae, M.catarrhalis,Legionella spp. и некоторых стрептококков и стафилококков.
Механизм антимикробного действия кларитромицина аналогичендругим макролидам: обратимое связывание с субъединицей 50S рибосомбактериальной клетки, приводящее к ингибированию синтеза белка.   

Фармакокинетические свойстваВсасывание и концентрации в крови. Кларитромицинбыстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальныхконцентраций через 1 (250 мг) или 2 ч (500 мг) - 1 и 2,41 мг/лсоответственно- биодоступность кларитромицина после приема внутрьсоставляет 55% [8]. После приема разных доз показатели С_макси AUC увеличивались пропорционально повышению дозы [9]. Кларитромицинхорошо всасывается при приеме в виде суспензии [10]. Прием пищисущественно не влияет на всасывание кларитромицина [8, 9]. Фармакокинетическиепараметры кларитромицина и 14-гидроксиКМ представлены в табл 2.
Стационарные концентрации кларитромицина в крови создаютсяпосле повторного приема 5 доз. С_макс кларитромицинав стационарной стадии равняются 1-1,5 и 2-3 мг/л после приема250 или 500 мг соответственно [8]. После повторного приема по200 мг 2 раза в день в течение 14 дней не наблюдалось кумуляциипрепарата в крови [9].
Распределение. Кларитромицин, как и другие макролиды,обладает низкой степенью ионизации и растворим в липидах, в связис чем хорошо распределяется в различных органах и тканях. Объемраспределения кларитромицина колеблется от 115 до 266 л, а связываниесывороточными белками - от 42 до 70%.
Кларитромицин обнаруживается в высоких концентрациях в различныхтканях (слюна, мокрота, выделения из среднего уха, слизистая бронхов,бронхиальный секрет, слизистая носа, миндалины, легочная ткань,ткань предстательной железы и другие) [4-14], которые во многихслучаях превышают сывороточные.
Таблица 1 Антимикробная активностьin vitro кларитромицина, его 14-гидрокси метаболита и эритромицина[6] (сводные данные в модификации)

Микроорганизмы	МПК90, мг/л
	Кларитромицин	14-гидрокси метаболит	Эритромицин
	Грамположительные
Стрептококки группы А	<0,33	0,07	<0,63
Стрептококки группы В	<0,12	0,09	<0,14
Стрептококки группы С	0,16	0,12	0,21
Streptococcus pneumoniae	<0,21	0,02	0,39
Enterococcus spp.	>52	>128	>52
Staphylococcusaureus PS	0,3		0,44
Staphylococcusaureus MS	>64	>128	>64
Staphylococcusepidermidis	>69	>35	>69
Corynebacteriumspp.	15	8	>39
Listeria monocytogenes	0,58	0,5	0,72
	Грамотрицательные
Bordetella pertussis	0,02	0,06	0,03
Borrelia burgdorferi	0,02		0,06
Campylobacter jejuni	6	1	2,3
Helicobacter pylori	0,03	0,06	0,25
Haemophilus influenzae	9	3	8
Haemophilus parainfluenzae	16		8
Legionella spp.	<0,12	0,5	0,49
Moraxella catarrhalis	0,126	0,12	0,54
Neisseria gonorrhoeae	1,6	1,32	0,97
Neisseria meningitidis	2,7	4	5,6
	Анаэробные
Bacteroides spp.	18	1	28
Clostridium spp.	4,2	0,5	9
Peptostreptococcusspp.	4	4	4
Propionibacteriumacnes	0,03	0,06	0,03
PS - пенициллиночувствительные штаммы- MS - метициллиночувствительныештаммы

   Кларитромицин хорошо проникает в различные клетки макроорганизма.После приема 500 мг один раз в день или по 250 мг 2 раза в деньмаксимальные концентрации кларитромицина в мононуклеарных клеткахи полиморфно-ядерных лейкоцитах превышали сывороточные 10-40 раз.Концентрации кларитромицина и 14-гидроксиКМ в альвеолярных макрофагахбыли выше сывороточных в 83 и 56 раз [15].
Метаболизм. Кларитромицин подвергается в организмебиотрансформации с образованием основного метаболита - 14-гидрокси(R) кларитромицина, продукция которого происходит в большей степени,чем 14-гидрокси (S) эпимера.
Выведение. Период полувыведения кларитромицинапосле однократного приема составляет 2,6-4,6 ч- этот показательбыл выше для 14-гидроксиКМ - 3,9-6,6 ч. Общий клиренс кларитромицинаколеблется от 22 до 64 л/ч [6]. Экскреция с мочой кларитромицинасоставляет 18-36%, а 14-гидроксиКМ - 9,6-12% [8]. В моче обнаруживаютсявысокие концентрации кларитромицина. Часть кларитромицина и метаболитавыводится с фекалиями - 6,6 и 11,3% [9].
Возрастная фармакокинетика. Фармакокинетика кларитромицинау детей в возрасте от 6 мес до 10 лет была такой же, как у взрослых[13]. У пожилых людей (возраст 65-84 года) С_макс кларитромицинаи 14-гидроксиКМ, а также AUC, были существенно выше, а почечныйклиренс ниже, чем у молодых людей в возрасте 18-30 лет.
Фармакокинетика при различных заболеваниях. Убольных с тяжелым нарушением функции почек наблюдается увеличениепоказателей С_макс кларитромицина в крови и AUC пролонгацияТ_1/2 и снижение константы скорости элиминации, которые коррелировали с со степеньюпочечной недостаточности.
У больных с заболеваниями печени существенных изменений фармакокинетикикларитромицина не наблюдалось, но отмечались некоторые измененияпоказателей С_макс и AUC 14-гидроксиКМ [6].
Способ применения и дозыКларитромицин применяется внутрь в дозах 250 или 500 мгс 12-часовым интервалом в течение 5-14 дней. Более высокие дозыиногда применяются для лечения больных с острым верхнечелюстнымсинуситом, пневмонией или бронхитом в случае идентификации илиподозрении на инфекцию, вызванную Haemophilus spp. При лечениикларитромицином больных с инфекцией, вызванной комплексом Mycobacteriumavium, суточная доза составляет 1-2 г при изолированном примененииили в комбинации с другими антибактериальными препаратами. Таккак кларитромицин экскретируется главным образом почками, притяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 1,8л/ч) рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала междудозами [6]. Клиническое применение
Кларитромицин применяется при лечении инфекций верхних и нижнихдыхательных путей, урогенитальных инфекций, инфекций кожи и мягкихтканей, инфекций, вызванных микобактериями и токсоплазмами, убольных с иммунодефицитом, а также при инфекциях, вызванных H.pyloriи M.leprae.
Инфекции нижних дыхательных путей. Кларитромицинпоказал высокую эффективность при лечении инфекций нижних дыхательныхпутей (пневмония, бронхит), вызванных как типичными, так и атипичнымимикроорганизмами. Отмечается хороший клинический и бактериологическийэффекты кларитромицина при лечении больных с инфекциями нижнихдыхательных путей, вызванными S.pneumoniae [16] или H.influenzae[17]. В многоцентровых исследованиях было показано, что при назначениикларитромицина по 250-500 мг 2 раза в сутки (не менее 5 дней)клинический эффект при остром бронхите наблюдался в 97-99%, приобострении хронического бронхита - в 94-96%- из 106 больных свнебольничной пневмонией клинический эффект отмечен у 105 (99%)[18, 19]. Приводятся аналогичные результаты другого многоцентровогоисследования эффективности кларитромицина при лечении 965 больных с острым бронхитом,обострением хронического бронхита или пневмонией, при этом бактериологическаяэффективность при инфекциях, вызванных наиболее часто встечающимисявозбудителями (H.influenzae, S.aureus, S.pneumoniae), составляла100% [6].
Таблица 2Фармакокинетическиепараметры кларитромицина и его 14-гидрокси метаболита после однократногоприема внутрь в дозе 250 или 500 мг [8]

Параметры	250 мг		500 мг
	Кларитромицин	Метаболит	Кларитромицин	Метаболит
Смакс, мг/л	1,0	0,63	2,41	0,66
Смин, мг/л	0,19	0,20	0,73	0,32
AUC, мг/л.ч	6,3	4,5	18,9	6,0
Т1/2 , часы	3,5	4,7	4,9	7,2
Почечный клиренс, мл/мин	195	122	168	140
Экскреция с мочой, %	18	12	36	9,6
Cmax - максимальные концентрации в крови Cmin - минимальные (перед очередным приемом) концентрации в крови AUC - площадь под кривой "концентрация-время" Т1/2 - период полувыведения

   Среди 11143 больных, получавших кларитромицин по 250 (95%)или 500 мг (5%) 2 раза в день в среднем в течение 6,7 дня по поводуинфекций нижних (63%) или верхних (26%) дыхательных путей, клиническийэффект наблюдали у 11121 (92%) больного [20].
При эмпирическом лечении кларитромицином (внутривенно или внутрьпо 500 мг 2 раза в день) 78 больных с внебольничной пневмониейэффект получен в 97,5% [21], а также у всех 23 больных с микоплазменнойвнебольничной пневмонией [22].
Приводятся данные об успешном лечении кларитромицином инфекцийнижних дыхательных путей, вызванных Chlamydia pneumoniae [23],Mycoplasma pneumoniae [24], Legionella pneumophila [22].
В многочисленных исследованиях сравнивалась эффективность кларитромицинаи других антибактериальных препаратов при лечении инфекций нижнихдыхательных путей. В обобщающей работе [6] приводятся результаты17 публикаций по сравнительной эффективности кларитромицина идругих препаратов при лечении пневмонии, острого бронхита и обостренийхронического бронхита. Отмечается, что кларитромицин в дозе 250-500мг 2 раза в день в течение 1-2 недель оказывал такой же клиническийэффект как джозамицин и рокситромицин (1000 и 150 мг 2 раза вдень) и эритромицин (250 или 500 мг 4 раза в день) при лечении больных с пневмонией, а также как ампициллин(250 или 500 мг 4 раза в день), джозамицин (500 мг 3 раза в день),цефаклор (250 или 500 мг 3 раза в день), цефуроксим аксетил (500мг 2 раза в день), и цефиксим (400 мг один раз в день) при лечениибольных с острым бронхитом или обострением хронического бронхита.
Инфекции верхних дыхательных путей. При лечениикларитромицином в дозе 250 или 500 мг 2 раза в день продолжительностьюне менее 5 дней 2015 больных с инфекциями верхних дыхательныхпутей выздоровление и улучшение наблюдали в 85-95% при остромфарингите, в 90-97% при остром тонзиллите, в 87-96% при остромсинусите, в 96% при ларинготрахеите, в 97% при неспецифическихинфекциях верхних дыхательных путей [18, 19].
Сводные данные показывают [6] что при стрептококковом фарингитеклиническая и бактериологическая эффективность кларитромицинапрактически соответствует эффективности эритромицина и феноксиметилпенициллина.При остром верхнечелюстном синусите показатели эффективности кларитромицина(85-92%) были такими же, как при лечении амоксициллином (изолированноили в комбинации с клавулановой кислотой).
Инфекции кожи и мягких тканей. В многоцентровыхисследованиях было показано, что при применении кларитромицинапо 250 мг 2 раза в день клинический эффект наблюдался у 252 из266 больных с инфекциями кожи и мягких тканей (95%), а бактериологический- у 303 из 330 больных (92%)- клинический (96%) и бактериологический(92%) эффект препаратов сравнения (эритромицин по 250 мг 4 разав день или цефадроксил по 500 мг 2 раза в день) были сходными[25].
Мочеполовые инфекции. По сводным данным [6] отличныйи хороший клинический эффект кларитромицина наблюдался у 188 из204 больных с хламидийным уретритом (92%) и у 99 из 116 больныхс нехламидийным, негонококковом уретрите (в основном уреаплазменным)-менее выраженный эффект получен у больных со смешанным (хламидийно-гонококковым)уретритом (55%) и уретритом, вызванным гонококками (48%). Хорошиерезультаты получены у женщин с цервицитом, вызванным C.trachomatis (88%).
Инфекции у больных с иммунодефицитом, вызванные микобактериямии токсоплазмами. Кларитромицин успешно применяли для леченияинфекций у больных с иммунодефицитом, вызванных комплексом Mycobacteriumavium-intracellulare. При сравнении эффективности двух доз кларитромицина(500 и 1000 мг 2 раза в день) у 83 больных с ВИЧ-инфекцией и диссеминированнойинфекцией, вызванной M.avium, не выявлено различий в длительностижизни больных (404 и 337 дней)- этот показатель был выше, чему таких же больных, получавших комбинированное лечение без кларитромицина(240-255 дней), и не отличался от такового у больных с ВИЧ-инфекцией,но без инфицирования M.avium (330 дней) [26]. В другой работе[27] не было выявлено различий в клинической эффективности двухдоз кларитромицина у 469 больных с ВИЧ-инфекцией и диссеминированнойинфекцией, вызванной комплексом M.avium (79 и 85%), однако болеевысокая доза приводила к большему числу негативных культур после10 недель лечения (43 и 59%). Эффективность кларитромицинапри этих инфекциях отмечали и другие авторы [6].
Приводятся данные по успешному применению кларитромицина вкачестве средства профилактики инфекции, вызванной комплексомM.avium, у больных с ВИЧ-инфекцией [28, 29].
Хорошие результаты получены при лечении токсоплазмозного энцефалита- часто встречающейся инфекции центральной нервной системы у больныхСПИДом. При комбинированном применении кларитромицина (по 1 г2 раза в день) и пириметамина (по 75 мг один раз в день) в течение6 недель клинический успех наблюдали у 80% больных при смертностив 15% [30].
Другие инфекции. Отмечается, что применение кларитромицинавместе с омепразолом у больных с язвой желудка вызывает эрадикациюH.pylori более выраженную (56-81%), чем амоксициллин с омепразолом(29-30%) [6].  
Инфекции у детей
Кларитромицин показал высокую эффективность при лечении различныхинфекций у детей. Учитывая, что в большинстве случаев из барабаннойполости при остром среднем отите высеваются S.pneumoniae, S.pyogenes,H.influenzae, M.catarrhalis и S.aureus, которые входят в спектрантибактериальной активности кларитромицина, антибиотик, примененныйв виде суспензии в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день, показал хорошуюэффективность при этой инфекции у детей различного возраста (отнескольких месяцев и старше). В сравнительных исследованиях былопоказано, что клиническая эффективность кларитромицина (7,5 мг/кг,максимум 500 мг, два раза в день) при лечении острого среднегоотита у детей была сопоставима с цефаклором (20 мг/кг 2 раза вдень) и амоксициллином (20 мг/кг 2 раза ) при 7-или 10-дневномкурсе лечения [31-32]. Клинический эффект при применении кларитромицинатакже не отличался от эффекта амоксициллина с клавулановой кислотой- 90 и 92% [33]. В целом, анализируя 10 работ, в которых приводятсяданные по лечению кларитромицином в виде суспензии свыше 600 детейс острым средним отитом, клиническая эффективность колебаласьот 87 до 100%.
Приводятся результаты сравнительного исследования кларитромицина(7,5 мг/кг два раза в день в течение 10 дней) и феноксиметилпенициллина (13,3 мг/кгтри раза в день в течение 10 дней) у 506 детей с острым стрептококковымфарингитом [34]. Клиническая эффективность обоих препаратов оказаласьодинаковой (96 и 94%), в то время как кларитромицин имел достоверноепреимущество в эрадикации бета-гемолитического стрептококка группыА из носоглотки (92 и 81%).
Кларитромицин был эффективен у детей с инфекциями нижних дыхательныхпутей. При назначении в таблетках по 50 мг (1-2 таблетки 3 разав день) клинический эффект у детей с бронхитом составил 86,7%,у детей с пневмонией - 90,5%, а бактериологическая эффективностьравнялась 86,6%. Отмечается эффективность кларитромицина при лечениипневмонии, вызванной M.pneumoniae [35]. При лечении кларитромицином(7,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10 дней) 32 детей с внебольничнойпневмонией, вызванной Mycoplasma pneumoniae, клинический и рентгенологическийэффект получен в 100%- при применении эритромицина этилсукцинатав суточной дозе 40 мг/кг клинический эффект получен у всех 32 детей, а рентгенологический эффект отмеченв 93% [22]. Не вывлено различий в эффективности кларитромицина(7,5 мг/кг 2 раза в день) и амоксициллина с клавулановой кислотой(13,3 мг/кг 3 раза в день) при 7-дневном применении - 96 и 93%.
В обзорной работе [6] приводятся обобщающие данные по применениюкларитромицина (в виде суспензии 7,5 мг/кг) у 738 детей со стрептококковымфарингитом, острым средним отитом, инфекцией кожи и кожных структур-клинический эффект наблюдали в 97%, бактериологический - в 96%.Эффект кларитромицина был аналогичен действию препаратов сравнения(амоксициллин, эритромицин, цефадроксил). Кларитромицин был такжеэффективен, как амоксициллин (95 и 97%) при лечении детей с инфекцияминижних дыхательных путей.
При лечении кларитромицином (20 мг/кг в сутки на протяжении4-10 дней) 66 детей с инфекциями верхних и нижних дыхательныхпутей, микоплазменной пневмонией, энтеритом, вызванным Campylobacter,и другими инфекциями, клинический эффект получен во всех случаях,а эрадикация микробов составляла 88,4% [36].
В сравнительном исследовании у детей с инфекциями кожи и мягкихтканей клиническая и бактериологическая эффективность кларитромицина(7,5 мг/кг два раза в день) и цефадроксила (15 мг/кг два раза в день) не различались [37].   
Переносимость и побочные эффекты
В целом переносимость кларитромицина хорошая. По сводным данным,приводимым в обобщающей работе [6] при лечении кларитромицином4291 больных побочные реакции встречались в 19,6%, среди которыхчаще наблюдались тошнота (3%), диарея (3%), диспепсия (2%), болив животе (2%) и головная боль (2%). При сравнении частоты побочныхэффектов при применении кларитромицина и других макролидов (эритромицина,джозамицина, рокситромицина) получены близкие показатели - 15,7и 19%, однако реакции со стороны желудочно-кишечного тракта встречалисьдостоверно реже при лечении кларитромицином (7,6 и 14%). Частотапобочных эффектов при применении кларитромицина и пенициллинов(пенициллин, ампициллин, амоксициллин) была сравнима (19,3и 16,3%).
В другом обзоре анализируется переносимость кларитромицинав контролируемых исследованиях в рамках III фазы, проведенныху детей различных возрастных групп [38]. Наиболее частые нежелательныеявления, зарегистрированные при применении кларитромицина у 1676детей были диарея (7%), рвота (6%), боли в животе (2%), головнаяболь (2%) и тошнота (1%)- большинство из них были выражены умеренно,частота отмены не превышала 2%. Переносимость кларитромицина неразличалась у детей различных возрастных групп (6 месяцев - 15лет). Частота побочных эффектов не различалась при применениикларитромицина и препаратов сравнения - амоксициллина, оральныхцефалоспоринов, эритромицина. Кларитромицин достоверно меньшевызывал желудочно-кишечных расстройств по сравнению с амоксициллин/клавулановойкислотой- в то же время переносимость феноксиметилпенициллинабыла лучше. По сравнению с другими макролидными антибиотикамикларитромицин характеризуется одинаковой переносимостью, однакочасто желудочно-кишечных нежелательных явлений при применениирокситромицина и медекамицина была существенно ниже. На фоне применениякларитромицина не отмечено значительных изменений лабораторныхпоказателей.   
Заключение
Приведенные в обзоре данные свидетельствуют о том, что новыймакролидный антибиотик кларитромицин обладает широким спектромантимикробной активности, охватывающим грамположительные и грамотрицательныемикробы, атипичные микроорганизмы и некоторые анаэробы. Спектрантимикробной активности кларитромицина близок эритромицину. Кларитромицинпроявляет более высокую активность in vitro, чем эритромицин,в отношении ряда микроорганизмов, включая B.melaninigenicus, C.pneumoniae,C.trachomatis, Legionella spp., Mycobacterium spp. Антимикробнаяактивность кларитромицина повышается в результате его биотрансформациив организме с образованием микробиологически активного метаболита- 14-гидрокси-кларитромицина. Комбинация кларитромицина и егометаболита показывает in vitro синергидный эффектв отношении H.influenzae, M.catarrhalis, Legionella spp. и некоторых стрептококкови стафилококков.
Кларитромицин обладает улучшенными фармакокинетическми свойствамипо сравнению с эритромицином: лучше всасывается из желудочно-кишечноготракта, создает более высокие максимальные концентрации в плазме,имеет более длительный показатель полувыведения, лучше проникаетв ткани. Благодаря оптимизированным фармакокинетическим свойствамкларитромицин может применяться реже (2 раза в сутки) и в болеенизких дозах (250-500 мг), чем эритромицин.
Кларитромицин применяется при лечении различных инфекций увзрослых и детей. В последние годы возросло значение макролидови, в частности, кларитромицина при респираторных инфекциях, всвязи с увеличением таких атипичных возбудителей инфекций, какC.pneumoniae, M.pneumoniae, Legionella, паразитирующих внутриклеточно,а также H.influenzae и M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазы,инактивирующих бета-лактамные антибиотики и снижающих их значениепри инфекциях дыхательных путей. Кларитромицин успешно применяетсяпри инфекциях верхних и нижних дыхательных путей различного происхождения,инфекциях кожи и мягких тканей, в отношении которых он проявляетравную активность с пенициллинами, цефалоспоринами и другими макролидами.
Кларитромицин успешно применяется при лечении больных с иммунодефицитом,инфицированных комплексом M.avium или Toxoplasma spp.
   Кларитромицин входит в большинство схем эрадикации Helicobacterpylori у больных с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки(обычно в сочетании с омепразолом и висмутом).
В настоящее время накоплен большой опыт клинического применениякларитромицина. Препарат может рассматриваться в качестве средства1-го ряда при лечении внебольничных инфекций верхних и нижнихдыхательных путей, неосложненных инфекций кожи и мягких тканейу детей в амбулаторных условиях [39]. Кларитромицин в сочетаниис омепразолом (или Н2-блокаторами) и висмутом является стандартнойсхемой эрадикации H.pylori. Возможно применение препарата дляпрофилактики коклюша у контактов. В качестве альтернативного средствакларитромицин применяется при урогенитальных инфекциях.   

Литература

   1. Chin N.X., Della-Latta P., Whittien S.et al. The in vitro activity of clarithromycin alone and in combinationwith 14 (R)hydroxy-metabolite against respiratory pathogens isolatedin 1993 [Abstract N109]. 2nd Intern. Conf. Macrolides, Azalides,Streptogramins, Venice, Italy, 1994.
2. Liebers D.M., Baltch A.L., Smith R.P. et al. Comparativein-vitro activities of A-56268 (TE-031) and erythromycin against306 clinical isolates. Antimicrob Chemother 1988- 21: 565-70.
3. Sawae Y., Kumagai Y., Ishimaru T. et al. Laboratory andclinical studies on TE-031 (A-56268). Chemotherapy (Tokyo) 1988-36 (Suppl. 3): 687-97.
4. Koga H., Inoue Y., Taira K. et al. Laboratory and clinicalstudies on TE-031 (A-56268). Chemotherapy (Tokyo) 1988- 36 (Suppl.3): 698-714.
5. Jones R.N., Tanaka S.K., Lartey P. New and "unusial"antimicrobial properties of clarithromycin. 2nd Intern. Conf.Macrolides, Azalides, Streptogramins [Abstract N110]. Venice,Italy, 1994.
6. Peters D.H., Clissold S.P. Clarithromycin. A review ofits antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeuticpotential. Drugs 1992- 44: 117-64.
7. Ridgway G.L., Mumtaz G., Fenelon L. The in vitro activityof clarithromycin and other macrolides against the type strainof Chlamydia pneumoniae (TWAR). J Antimicrob Сhemother 1991- 27(Suppl. A): 43-5.
8. Neu H.C. The development of macrolides:clarithromycin in perspective. J Antimicrob Chemother 1991- 27(Suppl. A): 1-9.
9. Suwa T., Ohtake T., Urano H. et al. Metabolic fate of TE-031(A-56268) (1X). Absorption and excretion in humans (HPLC method).Chemotherapy (Tokyo) 1988- 36: 933-40.
10. Gustavasan L., Craft J.C. Pharmacokinetic profile of clarithromycinsuspension for children: An overview. 2nd Intern. Conf. Macrolides,Azalides, Streptogramins [Abstract N187]. Venice, Italy, 1994.
11. Fraschini F., Scaglione F., Pintucci G. et al. The diffusionof clarithromycin and roxithromycin into nasal mucosa, tonsiland lung in humans. J Antimicrob Chemother 1991- 27 (Suppl. A):61-65.
12. Giamarellou H., Koratzanis G., Palaskas L. et al. Clarithromycinpharmacokinetics in the prostatic adenoma tissue in patients undergoingprostatectomy: a preliminary report. 2nd Intern. Conf. Macrolides,Azalides, Streptogramins [Abstract N203]. Venice, Italy,1994.
13. Guay D.R.P., Craft J.C. Overview of the pharmacology ofclarithromycin suspension in children and a comparison with thatin adults. Pediatr Infect Dis J 1993- 12 (Suppl. 3): 106-11.
14. Scaglione F., Demartin G., Fraschini F. Distribution ofclarithromycin to intracellular and extravascular sites of infectioni:an overview. 2nd Intern. Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins[Abstract N207]. Venice, Italy, 1994.
15. Wise R., Andrews J.M., Honeybourne D. et al. The penetrationof azalides and macrolides into therespiratory tract. 2nd Intern.Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins [Abstract N193]. Venice,Italy, 1994.
16. Siepman N., Pixton G., Notario G. Clarithromycin in thetreatment of S. pneumoniae infections. 2nd ntern. Conf. Macrolides,Azalides, Streptogramins [Abstract N260]. Venice, Italy, 1994.
17. Stamler D., Craft J.C., Siepman N. Clarithromycin 250 mgBID for the treatment of H. influenzae infections. 2nd Intern.Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins [Abstract N261]. Venice,Italy, 1994.
18. O`Neill S.J., Millar E.D., Coles S.J. et al. Safety andefficacy of clarithromycin in the treatment of acute mild to moderaterespiratory tract infections. Irish Med J 1991- 84: 33-35.
19. Vogel F. Efficacy and tolerability of clarithromycin inthe short course treatment of acute respiratory tract infections.Drug Investig 1991- 3: 205-9.
20. Humphreys J.E., Coles S.J., Goodwin M. et al. Safety andefficacy of clarithromycin in over 10000 general practice patients.2nd Intern. Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins [AbstractN221]. Venice, Italy, 1994.
21. Sutti M., Raschi S., Inversi F. et al. Clarithromycin inthe treatment of community acquired pneumonia in young adult noncompromizedpatients. 2nd Intern. Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins[Abstract N277]. Venice, Italy, 1994.
22. Craft J.C., Siepman N., Palmer R. Clarithromycin in thetreatment of atypical community-aquired pneumonia. 2nd Intern.Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins [Abstract N280]. Venice,Italy, 1994.
23. Bates J.H. Chlamydia pneumoniae. Infections in Medicine1991- Suppl.: 18-22.
24. Cassell G.H. Mycoplasma pneumoniae. Infections in Medicine1991- Suppl.: 23-28.
25. Gupta S., Siepman N. Comparative safety and efficacy ofclarithromycin versus reference agents in the treatment of mildto moderate bacterial skin or skin structure infections. 1st Intern.Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins [Abstract]. Santa Fe,1992.
26. Craft J.C. Survival in AIDS patients treated with clarithromycinfor disseminated MAC infection. 2nd Intern. Conf. Macrolides,Azalides, Streptogramins [Abstract N293]. Venice, Italy, 1994.
27. Graft J.C., Henry D. Safety and efficacy of clarithromycinin the treatment of disseminated MAC infection. 2nd Intern. Conf.Macrolides, Azalides, Streptogramins [Abstract N295]. Venice,Italy, 1994.
28. Coulston D.R., Wood C. Clarithromycin for the preventionof Mycobacterium avium complex in patients with AIDS. 2nd Intern.Conf. Macrolides, Azalides, Streptogramins [Abstract N298]. Venice,Italy, 1994.
29. Sonnabend J.A., Smith R.P. Clarithromycin for Mycobacteriumavium complex prophylaxis in AIDS. 2nd Intern. Conf. Macrolides,Azalides, Streptogramins [Abstract N303]. Venice, Italy, 1994.
30. Fernandez-Martin J., Leport C., Morlat P. et al. Pyrimethamin-clarithromycincombination for therapy of acute Toxoplasma encephalitis in patientswith AIDS. Antimicrob Agents Chemother 1991- 35: 2049-52.
31. Pukander J.S., Jero J.P., Kaprio E.A., Sorri M.J. Clarithromycinvs. amoxicillin suspensions in the treatment of pediatric patientswith acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1993- 12: S118-21.
32. Gooch III W.M., Gan V., Corder W.T., et al. Clarithromycinand cefaclor suspensions in the treatment of acute otitis mediain children. Pediatr Infect Dis J 1993- 12: S128-33.
33. Mccarty J.M., Phillips A., Wiisanen R. Comparative safetyand efficacy of clarithromycin and amoxicillin/clavulanate inthe treatment of acute otitis media in children. Pediatr InfectDis J 1993- 12: S122-7.
34. Still J.G., Hubbard W.C., Poole J.M., et al. Comparisonof clarithromycin and penicillin VK suspensions in the treatmentof children with streptococcal pharyngitis and review of currentlyavailable alternative antibiotic therapies. Pediatr Infect DisJ 1993- 12: S134-41.
35. Tayama M., Ishioka T., Hosoda T. et al. Clinical experiencewith clarithromycin in the pediatric field. Jap J Antibiot 1989-42: 388.
36. Sato H., Narito A., Matsumoto K. et al. Pharmacokinetic,bacteriological and clinical studies in the pediatric field ofclarithromycin. Jap J Antibiot 1989- 42: 281-303.
37. Hebert A.A., Still J.G., Reuman P.D. Comparative safetyand efficacy of clarithromycin and cefadroxil suspensions in thetreatment of mild to moderate skin and skin structure infectionsin children. Pediatr Infect Dis J 1993- 12: S112-7.
38. Craft J.C., Siepman N. Overview of the safety profile ofclarithromycin suspension in pediatric patients. Pediatr InfectDis J 1993- 12: S142-7.
39. Klein J.O. Clarithromycin: where do we go from here? PediatrInfect Dis J 1993- 12: S148-51.