Онкология-

Г. Микич

Нидерланды

источник RosOncoWeb.Ru

Опухоли почки составляют приблизительно 2-3% от всех злокачественныхновообразований у взрослых. В 85% случаев опухоль развивается изэпителия проксимальных канальцев и имеет строение почечноклеточногорака. В мире просматривается тенденция к увеличению заболеваемостиэтой патологией. В то время как 5-летняя выживаемость для всех больныхраком почки составляет в среднем 60%, 2-х летняя выживаемость пациентовдиссеминированным почечноклеточным раком по разным данным колеблетсяот 0% до 20% (1).

У 20% больных рак почки диагностируется уже в диссеминированнойстадии, и у 25% опухолевый процесс имеет местно-распространенныйхарактер. Поскольку у трети больных отдаленные метастазы развиваютсяв различные сроки после радикальной нефрэктомии, то диссеминированныйпроцесс в итоге имеет место у 50% заболевших, и в этих случаяхлечебный подход должен быть комплексным. Радикальная нефрэктомияпо-прежнему является основным методом лечения при отсутствии упациентов отдаленных проявлений болезни. В тоже время, место хирургическогоподхода у больных на этапе диссеминации еще предстоит уточнить.

Теоретические предпосылки

Общеизвестно, что выполнение паллиативной нефрэктомии при распространенныхформах почечноклеточного рака не приводит к излечению, и причинойсмерти больных, как правило, является не наличие и рост первичнойопухоли, а прогрессирующее течение метастатического процесса.Поэтому целесообразность выполнения нефрэктомии на этапе диссеминацииможет рассматриваться только с позиции возможного увеличения продолжительностии улучшения качества жизни больных.

Существует ряд аргументов, которые, с одной стороны, оправдываютпроведение паллиативной нефрэктомии при метастатическом почечно-клеточномраке, а с другой - указывают на ее возможные слабые стороны.

Предполагается, что нефрэктомия приводит к уменьшению опухолевоймассы, которая является потенциальным источником метастазирования.В дополнение к этому после удаления первичного очага не исключаетсявозможность спонтанной регрессии отдаленных метастазов. Этот феноменможет наблюдаться приблизительно в 0,7% случаев (2-3). С другойстороны, хирургическое вмешательство сопряжено с определеннымриском развития послеоперационных осложнений и летальностью (1-5%).Кроме того, спонтанные регрессии метастазов могут наблюдатьсяи у больных с не удаленной первичной опухолью.

Некоторые исследователи указывают также на возможность повышениянепосредственной эффективности системной терапии и усиления противоопухолевогоиммунного ответа после проведения паллиативной нефрэктомии (4).Так в одном из ретроспективных исследований при проведении иммунотерапиибольным, которым на первом этапе была выполнена нефрэктомия, частотазарегистрированных объективных эффектов достигла 32%. Этот жепоказатель в группе, в которой был использован аналогичный режим,но первичная опухоль оставалась in situ, соответствовал всего4,7% (5). В то же время рассматривать более высокую активностьиммунотерапии как следствие "биологического эффекта",обусловленного удалением первичной опухоли, было бы неправильно,т.к. пациентам в неудовлетворительном соматическом состоянии паллиативнаянефрэктомия выполнялась реже и они исходно представляли собойнеблагоприятную прогностическую группу.

Другая цель нефрэктомии при метастатическом раке почки - улучшениекачества жизни больных за счет уменьшения и/или профилактики симптомов,связанных с наличием первичного образования (боль, гематурия,артериальная гепертензия) (7). Однако в этих случаях могут успешноиспользоваться и менее инвазивные процедуры, такие как эмболизацияи лучевая терапия. Более того, болевой синдром может быть обусловленврастанием опухоли в окружающую клетчатку и ткани, что значительноусложняет хирургическое вмешательство, а иногда делает его бессмысленным.

Следует отметить, что на протяжении многих лет мы не располагалиданными проспективных рандомизированных исследований, которыемогли бы подтвердить или опровергнуть целесообразность нефрэктомииу диссеминированных больных. В настоящее время подведены итогиединственного многоцентрового исследования EORTC 30947, посвященногоэтой проблеме.

Возможности лечения

При метастатических формах почечно-клеточного рака могут бытьиспользованы следующие подходы:

1) только нефрэктомия и/или метастазэктомия;
2) циторедуктивная операция с последующей иммунотерапией;
3) иммунотерапия и, в случае эффекта, - паллиативная нефрэктомия;
4) только иммунотерапия.

Хирургический подход без системного лечения, к сожалению, можноиспользовать в очень редких случаях, поскольку чаще приходитсянаблюдать множественное метастатическое поражение органов и тканей.Однако при наличии солитарных метастазов, хирургическое удалениепоследних может улучшить показатели выживаемости. Так, 5-летняявыживаемость в группе из 141 больного, которым была выполненаметастазэктомия, составила 44% (6). В других группах, где хирургическоевмешательство было нерадикальным или не проводилось вообще, 5-летняявыживаемость составила 14% и 11% соответственно. Проведенный многофакторныйанализ показал, что благоприятными прогностическими факторамина момент первичного диагностирования отдаленных метастазов являются:

a) ограниченная одним органом распространенность процесса;
b) б) продолжительный безрецидивный интервал после радикальнойнефрэктомии (>12 мес.);
c) радикальность операции,
d) метахронное метастазирование.
Ограниченное число больных и ретроспективный анализ результатовявляются существенным недостатком проведенных исследований. Темне менее, отдельные пациенты, у которых может быть выполнена метастазэктомия,имеют хорошие шансы с точки зрения выживаемости.

Маловероятно, что нефрэктомия при диссеминированном процессебез последующего лечения, способствует увеличению продолжительностижизни больных. Существуют следующие теоретические обоснованиядля проведения операции перед началом терапии:

уменьшение опухолевой массы-
профилактика возможных осложнений последующего системного лечения;
использование обработанного опухолевого материала для полученияиммунокомпетентных клеток с целью их применения в процессе лечения;
улучшение общего состояния больного-
элиминация источника возможного кровотечения, дискомфорта и метастазирования;
резистентность первичной опухоли к проводимой терапии.
Недостатком этого подхода является, прежде всего, наличие вероятностироста метастазов и прогрессирования болезни в послеоперационномпериоде до начала лекарственного лечения, а также возможностьразвития осложнений при большом объеме хирургического вмешательства.Данные нерандомизированных исследований показывают, что в опытныхруках частота осложнений и летальность минимальны (7, 8). В тоже время от 38% до 77% больных так и не смогли получить системнуюиммунотерапию в связи с быстрым прогрессированием болезни (7,9). Безусловно, критерии отбора пациентов в этих случаях имелирешающее значение. При использовании строгих критериев, определяющихпоказания к выполнению паллиативной нефрэктомии, 87,3%-93% больныхимеют возможность в последующем получить адекватную иммунотерапию.Конечно же, пациенты с быстро прогрессирующим течением процесса,множественными висцеральными поражениями (печень, кости и контралатеральнаяпочка) и тяжелой сопутствующей патологией вряд ли могут рассматриватьсяв качестве кандидатов для нефрэктомии.

В настоящее время мы располагаем данными рандомизированных кооперированныхисследований (EORTC30947 и SWOG8949), которые демонстрируют преимуществохирургического лечения на первом этапе и последующей иммунотерапиейинтерфероном-? (10-12). В исследование EORTC включены всего 85пациентов с не удаленной первичной опухолью. В первой группе иммунотерапиюинтерфероном-? в дозе 5х106 Ед./м2 3 раза в неделю начинали втечение 4 недель после циторедуктивной операции, во второй - втечение дня после рандомизации без предварительного хирургическоголечения. Группы были хорошо сбалансированы по следующим показателям:общему состоянию по шкале ECOG (0,1), возрасту и др. Частота объективныхответов (полные + частичные регрессии) в обеих группах достоверноне отличалась (19% и 12%). Однако показатели безрецидивной и общейвыживаемости говорят в пользу комбинированного подхода. Медианавыживаемости в первой группе (нефрэктомия + иммунотерапия) достигла17 месяцев, во второй (без нефрэктомии) - всего 7 месяцев.

Другой не менее важный вопрос, который требует своего разрешения,касается последовательности иммунотерапевтичекого и хирургическогометодов в комбинированном лечении диссеминированного рака почки.Некоторые исследователи придерживаются мнения, что на первом этапенеобходимо начинать иммунотерапию, а паллиативную нефрэктомиюследует выполнять только в случае эффективности системного лечения,которое по существу является основным методом, позволяющим достичьремиссий у части больных метастатическим раком почки (13). Однакорандомизированных исследований, посвященных этому вопросу, покане проводилось.

И хотя на сегодняшний день иммунотерапия представляется оправданнымметодом лечения диссеминированного рака почки, поскольку приводитв 2%-39% случаев к полным и частичным ремиссиям, по-прежнему ведетсядискуссия относительно влияния этого метода лечения на продолжительностьжизни больных (14). В большинстве исследований приводятся данныеоб эффективности иммунотерапии у больных либо с рецидивом болезнипосле ранее выполненной радикальной нефрэктомии, либо после удаленияпервичной опухоли уже на этапе диссеминации. За исключением пациентовс хорошим соматическим статусом (10), роль иммунотерапии при лечениибольных с наличием первичного образования in situ (без нефрэктомии)требует уточнения в проспективных и рандомизированных исследованиях(15).

Таким образом, только иммунотерапевтический или хирургическийподходы могут быть использованы у ограниченного числа больных.В настоящее время при лечении диссеминированного почечноклеточногорака более целесообразна комбинированная модель терапии, включающаяв себя как лекарственный, так и хирургический методы.

Список литературы:

1. Sheltema JMW, Mickisch GH. Management of metastatic renalcell carcinoma: Role of nephrectomy, immunotherapy, failure ofchemotherapy and drug resistance. Eur Urol Update Series 1997-6:27-33.

2. .De Riese W. Et al.: Metastatic renal cell carcinoma: spontaneousregression, long term survival and late recurrence. Int Urol Nephrol1991- 23: 3-25.

3. Oliver RTD. Surveillance as a possible option for managementof metastatic renal cell carcinoma. Semin Urol 1989- 149-152.

4. Franclin JR et al. Renal cell carcinoma: basic biology andclinical behavior. Semin Urol Oncol 1996- 14: 208-215.

5. Joffe JK et al. A phase II study of interferon-alpha, interleukin-2and 5-FU in advanced renal cell carcinoma: Clinical data and laboratoryevidence of protease activation. Br J Urol 1996- 77: 638-649.

6. Kavolius JP et al. Resection of metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol 1998- 16: 2261-2266.

7. Walther MM et al. Cytoreductive surgery before high dose interleukin-2based therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma.J Urol 1997- 158: 1675-1678.

8. Tigrani VS et al. Potential role of nephrectomy in the treatmentof metastatic renal cell carcinoma: a retrospective analysis.Urology 2000- 55: 36-40.

9. Benett RT et al. Cytoreductive surgery for stage IV renalcell carcinoma. J Urol 1995- 154: 32-34.

10. 10.Mickisch GN, Garin A. et al. Value of tumorenephrectomyin conjunction with immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma:results of a randomized phase III trial (EORTC30947). Eur Urol2000- 37 (suppl 2): 55.

11. Mickisch GN, Garin A. et al. Tumornephrectomy plus interferon-alphais superior to interferon-alpha alone in metastatic renal cellcarcinoma. J Urol 2000- 163 (supp): 176.

12. Flanigan RC et al. Cytoreductive tumor-nephrectomy in metastaticrenal cancer: the results of Southwest Oncology Group trial 8949.J Urol 2000- 163 (suppl)- 154.

13. Rackley R et al. The impact of adjuvant nephrectomy on multimodalitytreatment of metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1994- 152:1399-1403.

14. Motzer RG et al. Effect of cytokine therapy on survival forpatients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2000-18: 1928-1935.

15. Wagner JR et al. Interleukin-2 based immunotherapy for metastaticrenal cell carcinoma with kidney in plaсe. J Urol 1999- 162: 43-45.