Онкология-
Д.Носов
Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина РАМН
URL
Клиническое течение диссеминированного рака почки характеризуетсячрезвычайной вариабельностью и разнообразием, а порой и непредсказуемостью.Характерной особенностью этого заболевания является возможностьвозникновения полных спонтанных регрессий. Еще Everson и Coleв 1966 году (1), обобщая литературные данные о частоте спонтанныхрегрессий опухолей, отметили, что на долю почечноклеточного ракаприходится до 17% всех необъяснимых спонтанных регрессий. Хотяэто довольно редкое явление и для этой нозологии, наблюдаемоелишь в 0,3 - 3% (2-3) случаев, все же само существование этогофеномена заражает исследователей энтузиазмом в поиске новых подходовпри лечении диссеминированного рака почки.
Oliver et al. (4), анализируя причины возникновения обратногоразвития опухоли, обратил внимание, что 4 из 7 пациентов передначалом регрессии испытали на себе сильное стрессовое воздействие.Этот же автор описывает клинический случай развития полной спонтаннойрегрессии диссеминированного процесса у пациента во время егоперелета из Австралии в Англию, для проведения медицинской консультации.На основании этого была выдвинута гипотеза о возможном влияниинейроэндокринных и иммунологических факторов на течение этогозаболевания (5). В этой связи, вызывают интерес результаты мультицентровогорандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования,проведенного в 17 онкологических центрах Канады (6). Всего в этоисследование было включено 197 больных диссеминированным почечноклеточнымраком. В первой группе проводилась терапия g-интерфероном, вовторой группе пациенты получали плацебо. Общая эффективность терапиирекомбинантым g-интерфероном составила 4%. В тоже время у 6 (7%)больных, получавших плацебо, наблюдались полные и частичные ремиссии,которые авторы рассматривали как спонтанные.
Достоверно известно, что в развитии отдельных метастазов естьпериоды стабилизации и даже частичной регрессии, не связанныес каким-либо лечением. Подтверждением этого являются данные Oliver(2) о длительной стабилизации болезни у 20% пациентов, не получавшихлекарственную терапию. В связи с отсутствием точных иммунологическихи биологических маркеров, отражающих активность опухолевого процесса,на современном этапе невозможно выделить группу больных, у которыхдлительная стабилизация заболевания обусловлена естественным развитиемопухоли с периодами полной остановки ее роста. Как правило, уэтих больных отсутствуют какие-либо клинические проявления опухолевогопроцесса. Это является фактором, затрудняющим реальную оценкуэффективности проводимой лекарственной терапии. Поэтому, в последнеевремя, одним из требований для включения больных диссеминированнымраком почки в некоторые международные исследования является наличиепризнаков прогрессирования в течение 2 месяцев до начала лекарственноголечения.
Таким образом, биологическое поведение этого заболевания требуетот исследователей более осторожной оценки результатов проводимойтерапии.
В настоящее время продолжается поиск факторов, коррелирующихс прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов,как с локализованными формами почечноклеточного рака, так и послевыявления отдаленных метастазов. Elson et al. (7) проанализироваливыживаемость больных диссеминированным почечноклеточным раком,которым проводилась цитотоксическая химиотерапия между 1975 и1984 г. т.е. еще до активного внедрения в клиническую практикуиммуномодуляторов. По данным авторов ранее не леченные больныес хорошим исходным соматическим статусом, ограниченным числомметастазов, стабильным весом имели более благоприятный прогноз.Медиана выживаемости для этой категории больных составила 12,8месяцев. Одним из недостатков этого исследования является небольшаягруппа пациентов, подвергшихся иммунотерапевтическому лечению.
Другие авторы к благоприятным факторам прогноза относят такжеотсутствие первичной опухоли, длительный безрецидивный периодпосле выполнения радикальной нефрэктомии (>24 месяцев) и короткийинтервал между временем диагностирования заболевания и началомсистемного лечения (8-9).
Исследователи из Мемориал Слоан - Кеттеринг онкологического институтапроанализировали выживаемость 656 пациентов, получавших системнуюлекарственную терапию за период 1975 - 1996 г. (10). В результатена основании многофакторного анализа авторы выделили следующиеклинические параметры, которые достоверно коррелировали с низкойвыживаемостью больных метастатическим раком почки: 1) соматическийстатус по шкале Карновского менее 80%- 2) повышение более, чемв 1,5 раза уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)- 3) высокая концентрациякальция в сыворотке крови (более 10 мг/дл)- 4) уровень гемоглобинаменее 13 г/дл и 5) отсутствие в анамнезе нефрэктомии. Далее этифакторы риска были использованы для стратификации пациентов втри различные прогностические группы. Результаты анализа представленыв таблице 1. Выживаемость больных, у которых отсутствовали всефакторы, ассоциированные с плохим прогнозом, оказалась достоверноболее высокой. Следующим этапом авторы провели сравнительный анализпродолжительности жизни больных в зависимости от вида терапии.У пациентов, которым проводилась иммунотерапия с включением интерферона- альфа и/или интерлейкина-2 продолжительность жизни была вышепри медиане выживаемости 12,9 месяцев в сравнении с этим же показателем,составляющим 6,3 месяца у больных, получавших только химиотерапию.При анализе выживаемости в каждой прогностической группе медианавыживаемости для группы с благоприятным, умеренным и плохим прогнозомполучавших иммунотерапию составляла 26 месяцев, 12 месяцев и 6месяцев соответственно.
Таблица ? 1.
Прогностическое значение факторов риска у пациентов диссеминированнымраком почки и показатели выживаемости.
| Прогноз | Факторы риска | Число больных | 3-х летняя выживаемость | Медиана выживаемости |
|---|---|---|---|---|
| Плохой | 3 и более | 144 | 0% | 4 месяца |
| Умеренный | 1 или 2 | 348 | 7% | 10 месяцев |
| Благоприятный | Нет | 164 | 31% | 20 месяцев |
При сравнении продолжительности жизни больных, пролеченных запериоды 1975-1980, 1981-1990 и 1991-1996 г.г., выживаемость больных,получавших системное лечение в последний временной интервал былазначительно выше, чем больных леченных в 70-е и 80-е годы. Исследователисвязывают это с активным внедрением иммунотерапевтических подходовв лечении больных почечноклеточным раком. Для всей группы больных,включенных в исследование, медиана выживаемости составила 10 месяцев.
Таким образом, результаты последнего исследования существенноотличаются от тех, которые были представлены ранее Elson et al.в 1988 году, когда медиана общей выживаемости не превышала 5,6месяца (7). Тенденция к увеличению этого показателя может объясняться,в первую очередь, принятием иммунотерапии в качестве стандарталекарственного лечения больных почечноклеточным раком, а такжетем, что на современном этапе популяция больных почечноклеточнымраком, существенно отличается по своим клиническим характеристикамна момент диагностирования отдаленных метастазов и начала лечения.Данные изменения связывают с активным использованием более частогодинамического диспансерного наблюдения за больными после выполнениянефрэктомии и внедрением высокоинформативных диагностических методов.Соответственно увеличивается группа больных, у которых удаетсявыявить диссеминацию процесса на ранних стадиях заболевания принебольшой массе опухоли.
Другое перспективное направление в исследованиях - это идентификациябиологических факторов, позволяющих прогнозировать чувствительностьопухоли к иммунотерапии. В ряде работ предполагается, что исходныйуровень сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6) может иметь значениев отношении, как эффективности лечения, так и прогноза у больныхпочечноклеточным раком (12-13).
Этот цитокин, вырабатываемый Т-лимфоцитами и моноцитами в нормальныхусловиях, принимает участие в стимуляции пролиферации и продукцииинтерлейкина-2 (ИЛ-2) цитотоксическими лимфоцитами, а также врегуляции процессов дифференцировки В-клеток и мегакариоцитов(14). Предполагается, что ИЛ-6 способен продуцироваться как клеткамиздоровой ткани почки, так и опухолевыми клетками, стимулируя рости пролиферацию последних аутокринным и/или паракринным путем (15-16).В сыворотке здоровых доноров ИЛ-6 не определяется, в то времякак его уровень может быть повышен у больных почечноклеточнымраком в стадии диссеминации.
В 1992 году Blay et al. сообщил, что концентрация ИЛ-6 в сывороткекрови коррелирует с эффективностью терапии ИЛ-2 и выживаемостьюбольных распространенными формами почечноклеточного рака (17).Больные, у которых до начала терапии уровень ИЛ-6 был высокий(> 10 пг/мл), имели меньшие шансы ответить на лечение и худшийпрогноз.
Результаты аналогичного исследования, проведенного Rosenberget al. (18) контрастируют с вышеуказанными данными. Проведенныйавторами анализ показал роль ИЛ-6 лишь в развитии паранеопластическогосиндрома у больных метастатическим раком почки. При этом выживаемостьи эффективность терапии не зависела от его исходного уровня.
В настоящее время предпринимаются попытки использовать различныеиммунологические показатели в прогнозировании положительного лечебногоэффекта.
По данным Hernberg et al. (19), изменение соотношения CD4+/CD8+лимфоцитов периферической крови в процессе иммунотерапии больныхметастатическими формами почечноклеточного рака может иметь прогностическоезначение. Всего в исследование было включено 30 больных. В первойгруппе проводилась монохимиотерапия винбластином и частота объективногоэффекта составила 15% при медиане выживаемости 9 месяцев. Во второйгруппе проводилась комбинированная терапия с включением винбластинаи интерферона - альфа 2а. Частота полных и частичных регрессийдля этой группы составила 35% при медиане выживаемости 12 месяцев.
Авторы отметили, что изменение соотношения CD4+/CD8+ в процессетерапии имело существенное значение в отношении, как эффективности,так и прогноза только у пациентов, которым проводилось комбинированноелечение. Продолжительность жизни и частота положительных эффектовбыла статистически выше у больных, у которых соотношение CD4+/CD8+увеличивалось на фоне иммунотерапии. В то время как в другой группе,получавшей только химиотерапию, изменение этого показателя в туили иную сторону достоверно не влияло на эффективность леченияи выживаемость.
Исследователи предполагают, что изменение соотношения CD4+/CD8+,обусловленное воздействием иммуномодулирующих агентов, играетключевую роль в развитии противоопухолевого иммунного ответа,хотя и не является фактором, непосредственно определяющим степеньэтого ответа.
По данным Franzke et al. (20) достоверное улучшение показателейвыживаемости отмечается у тех пациентов, у которых на фоне иммунотерапииинтерлейкином-2 повышался уровень тиреоидных антител и/или развивалисьпризнаки аутоиммунного тиреоидита. Медиана выживаемости у этойгруппы больных составила 59 месяцев, в то время как для пациентовс нормальным уровнем антитиреоглобулина в сыворотке крови этотпоказатель был равен 29 месяцам (р<0,04).
Заслуживает внимания работа, представленная Bain et al. (21),в которой анализируется эффективность иммунотерапии 79 больныхдиссеминированным почечноклеточным раком в зависимости от преобладаниятой или иной фенотипической разновидности молекул главного комплексагистосовместимости (ГКС) у этих пациентов. Предпосылкой к этомуисследованию послужил тот факт, что цитотоксические Т-лимфоциты(ЦТЛ) и Т-хелперы распознают опухолевый антиген, представленныйна поверхности трансформированных опухолевых или специализированныхпрезентирующих клеток, только в комплексе с молекулой ГКС 1 или2 класса. Полиморфизм молекул ГКС может влиять, как на их способностьсвязываться со специфическими опухолевыми антигенами, так и наспособность презентировать последние ЦТЛ и Т-хелперам (22).
По данным авторов 11 из 18 больных (61%), леченных с эффектом,были положительными по HLA.A3 и/или A32 фенотипу. В то время какпринадлежность к другим HLA фенотипам статистически не ассоциироваласьс эффективностью терапии. Исследователи делают вывод, что некоторыевиды молекул ГКС обладают большей эффективностью в презентацииэндогенных опухолевых антигенов и, таким образом, в большей степениспособны стимулировать развитие клеточного иммунитета под влияниемИЛ-2 терапии.
С другой стороны, наличие этих фенотипических характеристик неявляется единственным параметром для выделения группы больныхпочечноклеточным раком, которые будут иметь эффект от иммунотерапии.Существует ряд других механизмов, ответственных за развитие иммуносупрессиии требующих дополнительного изучения: а) избыточная продукцияиммуносупрессивных цитокинов, б) нарушение процессов передачиТ-клеточных сигналов, в) недостаточная стимуляция ЦТЛ, обусловленнаяповреждением добавочных костимуляторных молекул на поверхностиантигенпрезентирующих клеток (23-24).
На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что на данномэтапе пока не существует абсолютных критериев, которые позволилибы прогнозировать эффективность терапии больных диссеминированнымпочечноклеточным раком.
Современные иммунотерапевтические подходы
В течение последних десятилетий отмечается постепенный рост заболеваемостираком почки. Число заболевших в мире ежегодно увеличивается на2% (25) и в 2000 году прогнозируемая смертность от этого заболеванияможет превысить 100 тыс. человек (26). Мужчины болеют в 2-3 разачаще, чем женщины и возрастной диапазон при этом заболевании можетколебаться от 15 до 70 лет, хотя в литературе описаны редкие случаиразвития рака почки и у детей (27).
Нефрэктомия остается основным методом лечения больных при отсутствиипризнаков диссеминации процесса. В тоже время у 33% больных ракпочки диагностируется впервые уже в диссеминированной стадии.Из оставшихся 67%, почти у половины больных развиваются отдаленныеметастазы в течение 5 лет после радикального хирургического лечения(28). Реже встречаются рецидивы через 10 и более лет после радикальнойнефрэктомии. На момент первичной диагностики в условиях опухолевойдиссеминации метастазы в легкие выявляются в 75%, метастазы влимфоузлы и мягкие ткани в 36%, метастазы в кости в 20%, метастазыв печень в 18%, кожные метастазы и поражение центральной нервнойсистемы менее 10% случаев (29). По данным de Kernion (30) 3 летняявыживаемость больных диссеминированным почечноклеточным ракомне превышает 5% и прогноз для этой категории больных неблагоприятный.Возможности хирургического подхода на этапе диссеминации процессакрайне ограничены. Лишь у части пациентов удается добиться продленияжизни за счет хирургического удаления солитарных метастазов, выявляемыхв отдаленные сроки после нефрэктомии. После радикальной операции5 летняя выживаемость этого небольшого контингента больных можетдостигать 23% (31).
Все это говорит о том, что проблема терапии больных с распространеннойформой этого заболевания занимает чрезвычайно важное место.
К сожалению, результаты лечения диссеминированного рака почкиостаются неудовлетворительными. Различные химиотерапевтическиепрепараты, комбинированная химиотерапия, так же как и сочетаниецитотоксических и гормональных препаратов - малоэффективны.
Yagoda et al. (32) суммировал результаты 83 клинических исследований,проведенных в рамках 2 фазы в различных лечебных учреждениях впромежутке с 1983 по 1993 годы. В целом более 30 цитостатическихпрепаратов как в монорежиме, так и в комбинациях, было тестированоу 4093 больных метастатическим раком почки. Данные этого анализапо отдельным группам препаратов представлены в таблице ? 2. Результатылечения оказались более чем скромные. Общая эффективность алкилирующихагентов, антрациклинов, пуриновых производных и антифолатов непревышает 4%.
Таблица ? 2.
Результаты химиотерапевтического лечения больных диссеминированнымраком почки (По A. Yagoda, et al., Seminars in Oncology, 22: 42-60,1995)
| Химотерапевтические препараты | Число больных | Средняя эффективность | |
|---|---|---|---|
| Препараты растительного происхождения | Винбластин | 250 | 6,4% |
| Этопозид, тенипозид | 95 | 4% | |
| Виндезин | 60 | 0% | |
| Навельбин | 38 | 1% | |
| Таксол, Таксотер | 51 | 4% | |
| Антрациклины и антрацендионы | Адриамицин, эпирубицин, бисантрон, митоксантрон | 808 | 2,9% |
| Алкилирующие агенты | Ифосфамид, циклофосфан, мелфалан, производные нитрозомочевины | 584 | 2,6% |
| Пиримидины | 5-фторурацил, фтордиоксиуридин, гемцитабин, азацитидин | 760 | 12% |
Полагают, что резистентность опухоли к цитостатикам, в первуюочередь, обусловлена активностью гена множественной лекарственнойустойчивости (MDR) и высокой экспрессией гликопротеина P-170 наповерхности мембран клеток почечной паренхимы, отвечающего завыведение цитотоксических агентов и их активных метаболитов изклетки (33). В настоящее время поиск путей повышения эффективностихимиотерапии ведется в двух направлениях: 1) разработка новыхцитотоксических препаратов, обладающих слабым сродством к Р-гликопротеинуи соответственно высокой способностью аккумилироваться внутриопухолевых клеток- 2) использование цитостатиков в комбинациис препаратами, блокирующими экстрацеллюлярный транспорт химиотерапевтическихагентов за счет конкурентного связывания гликопротеина. На настоящемэтапе результаты использования таких комбинаций ограничиваютсялишь данными исследований, проводимыми в рамках 1 фазы.
Следует отметить, что в некоторых работах уже описаны единичныеэффекты от комбинации винбластина и аналога циклоспорина D (PSC833), подавляющего активность Р-170 протеина, у больных метастатическимраком почки (34). В другом исследовании Punt et al. приводят данныео применении доксорубицина в сочетании с производным триазинаминопиперидина(S9788) у 38 больных диссеминированным раком почки и раком толстойкишки в рамках 1 фазы клинического изучения (35). Авторы отметилизначительное увеличение частоты гематологических и кардиотоксическихосложнений у больных, получавших комбинированное лечение. Конечноже, только более масштабные исследования смогут продемонстрироватьцелесообразность этого химотерапевтического подхода.
Другим возможным объяснением устойчивости этого вида опухолик химиотерапии являются такие кинетические особенности ее роста,как слабая пролиферативная активность и относительно большое времяудвоения. Принимая это во внимание, некоторые исследователи пыталисьпреодолеть химиорезистентность почечноклеточного рака за счетподдержания постоянных концентраций цитостатиков путем длительныхвнутривенных инфузий препаратов и использования циркадного ритмаих введений.
В исследовании Hrushesky et al. (36) больные получали 0.15 мг/кг/суткифтордиоксиуридина (FUDR) в виде постоянных инфузий в течение 14дней. Причем, большую часть (68%) суточной дозы вводили в промежуткеот 15 до 21 часа. Полные и частичные ремиссии зарегистрированыу 13 (23%) из 56 пациентов. При одинаковой эффективности в сравнениисо стандартным режимом непрерывных инфузий тех же доз препарата,токсичность циркадного метода введения FUDR оказалась значительнониже. Однако последующие попытки воспроизвести эти результатыне имели успеха. В большинстве исследований эффективность FUDRне превышала 14% (36-39) и к настоящему моменту использованиепиримидинов (5-FU, FUDR) ограничивается лишь попытками усилитьстандартные иммунотерапевтические комбинации.
Все вышеизложенные данные демонстрируют, что общие принципы химиотерапии,которые используются при лечении опухолей других локализаций,оказались неприменимыми при раке почки.
Некоторые надежды были связаны с открытием рецепторов прогестеронови эстрогенов в опухолевой ткани. Предполагалось, что применениегормональных препаратов, в частности прогестинов и антиэстрогенов,позволит улучшить результаты лечения больных диссеминированнымраком почки. Однако, положительный лечебный эффект регистрируетсятолько у 2-5% больных и не зависит от уровня рецепторов стероидныхгормонов в первичной опухоли (28,41).
Shomburg et al. при лечении 62 больных высокими дозами тамоксифена(100 мг/м2 в сутки) отметил только один (2%) случай частичнойремиссии (41). В других исследованиях частота объективных эффектовпри назначении высоких доз антиэстрогенов колеблется от 5% до12%, составляя в среднем 6,9% (32). В целом большинство исследователейпризнают этот вид терапии почечноклеточного рака малоэффективным.
Рак почки рассматривается как иммуногенная опухоль, и иммунотерапияна протяжении почти двух последних десятилетий прочно занимаетведущие позиции в лечении распространенных форм этого заболевания.Выделяют следующие иммунотерапевтические подходы, часть из которыхуже нашла свое место в клинической практике: 1) неспецифическаяиммунотерапия с использованием цитокинов (интерфероны, интерлейкины)и других модификаторов биологических реакций- 2) адоптивная клеточнаяиммунотерапия с применением аутолимфоцитов (ALT), лимфокинактивированныхкиллеров (LAK), туморинфильтрирую-щих лимфоцитов (TIL)- 3) специфическаяиммунотерапия, включающая в себя вакцинотерапию и терапию моноклональнымиантителами- 4) генная терапия.
На сегодняшний день неспецифическая иммунотерапия с использованиеминтерферонов и интерлейкина-2 представляется в клиническом отношениинаиболее изученным из этих подходов, который во многом по этойпричине получил широкое распространение в качестве метода лечениядиссеминированного рака почки.
Все интерфероны являются гликопротеинами с различной молекулярноймассой, которые объединены в три класса в зависимости от их структурыи биологических свойств:
интерфероны-a вырабатываются макрофагами и В-лимфоцитами.
интерферон-b продуцируется фибробластами и клетками эпителиоидноготипа.
интерферон-g синтезируются Т-лимфоцитами.
Основные эффекты интерферонов можно подразделить на противовирусные,антимикробные, антипролиферативные и иммуномодулирующие. Причемантипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты, несомненно,являются основными в противоопухолевом действии этих цитокинов.Хотя точный механизм этого действия остается до конца неясными к настоящему времени, ключевую роль в его реализации играютследующие пути:
повышение макрофагальной активности (интерферон-g), активностиNK и цитотоксических лимфоцитов (интерфероны-a и -b), усилениеэкспрессии антигенов ГКС 1 класса (интерфероны-a и -b) и 2 класса(интерферон-g) на клеточных мембранах лимфоидных элементов и опухолевыхклеток, регуляция взаимодействия с другими цитокинами в процессеформирования противоопухолевого иммунитета.
прямое антипролиферативное действие в отношении опухолевых клеток.
ингибирование ангиогенеза.
регуляции процессов клеточной дифференцировки (интерфероны-a и-b).
Интерлейкины - следующая группа цитокинов, включающая в себя более15 разновидностей. В онкологической клинической практике наибольшеезначение из них имеет интерлейкин-2 (ИЛ-2). Вот уже более 10 летэтот цитокин активно изучается в качестве противоопухолевого агентау больных диссеминированным раком почки. Синтез ИЛ-2 осуществляетсяТ-лимфоцитами, преимущественно Т-хелперами (CD4+) после активациипоследних. Иммуномодулирующие эффекты ИЛ-2 сводятся к стимулированиюклональной пролиферации антиген специфических Т-клеток, усилениюцитотоксической активности Т-лимфоцитов, NK и моноцитов- регуляцияпродукции интерферона-g, пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.
Опыт применения интерферона-b и -g при почечноклеточном ракенебольшой и по эффективности они уступают интерферонам-a. Данныенебольших неконтролируемых исследований применения b- и g-интерфероновсвидетельствуют, что частота лечебных эффектов составляет в среднем7% и 4% соответственно (6,42-44). Как правило, интерфероны этихклассов не используются в стандартных иммунотерапевтических комбинациях.
К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт примененияинтерферонов-a2 в монорежиме для лечения больных почечноклеточнымраком. В 1983 году Quesada et al. (45) сообщили результаты первогоклинического исследования, в котором изучалась эффективность лейкоцитарногоинтерферона-a в дозе 3 млн. МЕ/день у 50 больных диссеминированнымраком почки, при этом частичные и полные ремиссии были зарегистрированыу 26%. Дальнейшие исследования показали, что использование интерферона-aв меньших разовых дозах менее эффективно, а увеличение разовойдозы этого цитокина более 10 млн. МЕ не сопровождалось повышениемпротивоопухолевой активности и не давало никаких преимуществ (46).Подкожный или внутримышечный путь введения ИФ оказался предпочтительнейвнутривенных инфузий, так как обеспечивал более длительное поддержаниетерапевтических концентраций препарата в организме больных (47).
Рекомбинантный ИФ-a2 при метастатическом раке почки оценивалсяво многих международных клинических исследованиях, результатыкоторых представлены в таблице ? 3. Эффективность различных режимовколеблется от 5% до 26%, составляя в среднем 10%. Menasian etal. (48) проанализировал отдаленные результаты лечения интерфероном-альфа2а159 больных, включенных в 3 клинических исследования. При этомобщая эффективность ИФg-2 составила 11%, средняя продолжительностьположительного лечебного эффекта - 11,4 месяца и медиана общейвыживаемости - 12,2 месяца.
Таблица ? 3.
Эффективность рекомбинантного интерферона-a2 при метастатическомраке почки.
| Автор | Дозы препарата (млн. МЕ) | Схема лечения | Число больных | Полные и частичные ремиссии (%) |
|---|---|---|---|---|
| Einzig et al. (49) | 3-36 | 1 раз/сутки | 62 | 7 (11%) |
| Schnall et al. (50) | 3-36 | 1 раз/сутки | 22 | 1 (5%) |
| Umeda et al. (51) | 6-10 | 3-5 раз/неделю | 45 | 8 (18%) |
| Muss et al. (52) | 3-5 | 3 раза/неделю | 51 | 5 (10%) |
| Figlin et al. (53) | 3-36 | 1-5 дни | 19 | 5 (26%) |
| Otto et al. (54) | 1 | 3 раза/неделю | 42 | 7 (17%) |
| Fossa et al. (55) | 18 | 3 раза/неделю | 53 | 6 (11%) |
| Negrier et al. (56) | 18 | 3 раза/неделю | 147 | 11 (7%) |
| Motzer et al. (11) | 3-6-9 | 1 раз/сутки | 145 | 9 (6% ) |
По мнению большинства исследователей, различные показатели эффективностимонотерапии интерфероном-альфа в большей степени отражают клиническиехарактеристики больных на момент начала лечения. Так в некоторыхисследованиях частота объективных эффектов у больных с хорошимисходным соматическим статусом и длительным безрецидивным периодомпосле выполнения нефрэктомии достигала 30% при продолжительностиремиссий у отдельных пациентов более 27 месяцев (58-59).
Таким образом, применение интерферона-альфа позволило несколькоулучшить результаты лечения и добиться длительных ремиссий у небольшойгруппы больных почечноклеточным раком и в тоже время продемонстрировалоцелесообразность использования иммунотерапевтичеких подходов приэтом заболевании, которые стали активно изучаться и внедрятьсяв онкологическую практику.
Введение в клиническую практику ИЛ-2 еще раз доказывает преимуществоиммунотерапии над другими направлениями при диссеминированномраке почки. В настоящее время не сформировано единого мнения вотношении дозовых режимов и способов введения этого цитокина.
Fyfe et al. (60) в 1995 году обобщили непосредственные и отдаленныерезультаты лечения 255 больных почечноклеточным раком с использованиемболюсных внутривенных инфузий ИЛ-2. Предварительные данные этихисследований, проведенных в рамках 2 фазы в 21 лечебном учреждении,позволили рекомендовать ИЛ-2 для практического применения в СШАв 1992 году. Интрелейкин-2 вводился всем больным в дозе 600,000-720,000МЕ/кг в виде внутривенных 15 минутных инфузий каждые 8 часов втечение 5 дней. Аналогичный цикл повторялся через 5-9 дней и интервалмежду курсами составлял 1,5-2,5 месяца. Полные и частичные ремиссиибыли зарегистрированы у 12 (5%) и 24 (9%) пациентов соответственно,причем эффекты отмечались, как со стороны первичной опухоли, таки пораженных висцеральных органов. Общая эффективность этого режимасоставила 14%, медиана продолжительности ремиссий - 20,3 месяца,медиана выживаемости для всей группы - 16,3 месяца. При этом медианапродолжительности полных эффектов не была достигнута, в то времякак для частичных ремиссий этот показатель составил 25,3 месяца.Причем у 8 больных с полной регрессией продолжал сохраняться лечебныйэффект от 6+ до 65+ месяцев. Этот режим терапии сопровождалсявысокой токсичностью, основными проявлениями которой были выраженнаялихорадка, гипотония, нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность,лейкопения и тромбоцитопения. В итоге у 4% пациентов это привелок летальному исходу и более чем у 50% требовались дополнительныелечебные мероприятия, включая реанимационные, по коррекции артериальногодавления. Принимая во внимание, что для 96% больных исходный статуспо шкале ECOG был менее 2, т.е. абсолютное большинство пациентовбыли соматически сохранными и составляли группу с относительноблагоприятным прогнозом, токсичность режима высокодозных инфузийИЛ-2 представляется крайне высокой.
Yang et al. (61) провели рандомизированное исследование, в которомсравнивались различные дозовые режимы болюсных инфузий этого цитокина.В первой группе больные (N=116) получали высокие дозы ИЛ-2 (720,000МЕ/кг), во второй группе (N=112) - низкие дозы ИЛ-2 (72,000 МЕ/кг)по той же схеме, что и в предыдущем исследовании (Fyfe et al.).Несмотря на то, что объективные эффекты были зарегистрированыв 22 (19%) и в 11 случаях (10%) соответственно для первой и второйгруппы, статистически эти показатели слабо отличались (р=0.059).Так же не было выявлено преимуществ высокодозной терапии ИЛ-2,как в отношении продолжительности ремиссий, так и общей выживаемости.По этой причине авторы решили продолжить набор больных в это исследование.В тоже время использование низких доз ИЛ-2 ассоциировалось созначительно меньшей токсичностью и соответственно с лучшей переносимостьюв сравнении с высокодозным режимом.
В попытках уменьшить токсичность терапии ИЛ-2 некоторые исследователииспользовали метод длительных внутривенных инфузий и подкожныйспособ введения препарата.
Gold et al. (62) приводят данные о результатах лечения 47 больныхдлительными высокодозными инфузиями рекомбинантного ИЛ-2. Общаяэффективность этого режима составила 13%. При умеренной токсичностивсе же сохранялась необходимость динамического наблюдения за пациентамив условиях реанимационного отделения и в 9 (18%) случаях требовалосьпроведение интенсивной терапии. И хотя у 2 больных сохраняетсяполная ремиссия уже более 3 лет, медиана общей выживаемости составилавсего 14 месяцев. Полученные авторами результаты согласуются сданными других исследований, в которых частота объективных эффектовпри этом методе введения ИЛ-2 не превышает 15% (63-65).
Обоснованием для применения подкожного способа введения ИЛ-2послужили данные исследований его фармакокинетических параметров,которые продемонстрировали удлинение периода полужизни ИЛ-2 до6-10 часов. Этот метод введения представляется более рациональным,потому что обладает существенно меньшей токсичностью и может бытьприменен к больным метастатическим раком почки с различными сопутствующимизаболеваниями, что значительно упрощает процесс лечения.
Buter et al. (66) изучил режим подкожного введения ИЛ-2 у 47больных метастатическим почечноклеточным раком, которые получалиэтот препарат в дозе 18 млн. МЕ/м2 с 1-5 дни и 9 млн. МЕ/м2 с8-12 дни на протяжении 6 недель. Частота объективных эффектовсоставила 19%, продолжительность лечебного эффекта - 11 месяцев,медиана общей выживаемости - 12 месяцев. Причем в случае достиженияполных ремиссий длительность их достигала 29 и 35+ месяцев. Авторыотметили высокую эффективность этого иммунотерапевтического режима,который проводился амбулаторно т.к. не вызывал серьезных побочныхреакций.
Анализируя данные 9 исследований, проведенных в разных онкологическихклиниках до 1997 года, R.Bukowski (67) получил следующие результаты:общая эффективность подкожного применения ИЛ-2 у 190 больных составила18%, средняя продолжительность лечебного эффекта варьировала от9 до 31 месяцев. Этот же автор, обобщив результаты исследований,в которых ИЛ-2 применялся как в виде болюсных, так и непрерывныхвнутривенных инфузий отметил сопоставимую эффективность этих режимовв лечении метастатических форм почеченоклеточного рака. Данныесуммарного анализа представлены в таблице ? 4.
Таблица ? 4.
Эффективность монотерапии ИЛ-2 у больных диссеминированным почечноклеточнымраком.
(По R. Bukowski, Natural history and therapy of metastatic RCC,Cancer 1997- 80:1198-220.)
| Метод введения ИЛ-2 | Количество больных | Полные ремиссии (%) | Частичные ремиссии (%) | Общая эффективность |
|---|---|---|---|---|
| Болюсное введение | 733 | 38 (5,2%) | 83 (11,3%) | 16,5% |
| Длительная вунтривенная инфузия | 791 | 21 (2,7%) | 86 (10,9%) | 13,5% |
| Подкожное введение | 190 | 6 (3,2%) | 29 (15,3%) | 18,5% |
| Общее количество больных | 1714 | 65 (3,8%) | 198 (11,6%) | 15,4% |
Таким образом, с точки зрения противоопухолевой активности существенныхразличий между способами введения ИЛ-2 не наблюдается. Однакоподкожный метод введения выглядит более предпочтительным в видуего лучшей переносимости.
В последние годы в большинстве исследований активно изучаетсякомбинация интерферона-альфа и интерлейкина-2 в лечении диссеминированногопочечноклеточного рака. Теоретической предпосылкой к этому послужилиданные предклинических испытаний, которые продемонстрировали синергизмв противоопухолевом действии этих двух цитокинов, хотя точныймеханизм его остается до конца не изученным.
На основании данных суммарного анализа ряда исследований, в которых225 пациентам метастатическим почечноклеточным раком проводиласьмонотерапия ИЛ-2 в виде непрерывных внутривенных инфузий и 200больным осуществлялось подкожное введение комбинации ИЛ-2 с интерфероном-альфа,Palmer et al. (64) предположили, что сочетание двух цитокиновне уступает по своей эффективности и отдаленным результатам монотерапииИЛ-2 и, в тоже время, не вызывает серьезных побочных эффектов.В первой группе общая эффективность иммунотерапии составила 15%при общей выживаемости 9 месяцев, во второй группе - 20% и 13месяцев соответственно (р>0.05).
К сожалению, масштабных рандомизированных исследований, в которыхпроводится прямое сравнение комбинации ИЛ-2 и ИФН-альфа с однокомпонентнымирежимами этих же цитокинов не так много. Предварительные данныемногоцентрового проспективного исследования, которое было выполненово Франции в рамках 3 фазы, свидетельствуют о предпочтительностикомбинированной терапии в лечении метастатического рака почки(56). В первой группе больным (n=147) проводилась монотерапияИФН-альфа 18 млн.МЕ 3 раза в неделю с 1-17 дни, во второй группе(n=138) - монотерапия в виде длительных непрерывных инфузий ИЛ-2в дозе 18млн.МЕ/м2 с 1-5 и 12-15 дни и в третьей группе (n=140)- аналогичный режим ИЛ-2 в комбинации с ИФН-альфа 6 млн.МЕ 3 разав неделю. Однокомпонентные режимы показали почти одинаковую общуюэффективность, которая статистически не отличалась, и в первойгруппе составляла 7,5%, во второй группе - 6,5%. В то время какдля больных, получавших комбинированную иммунотерапию этот показательоказался равен 18,6%.
Одновременно авторы попытались определить целесообразность использованияИЛ-2 или ИФН в качестве терапии второй линии у больных с прогрессированиемболезни, регистрируемым сразу или через какое-то время после окончаниялечения каким-либо из цитокинов. Для этого больным, которым проводиласьмонотерапия ИЛ-2, в дальнейшем после прогрессирования назначалиИФН и наоборот. Всего у 4 (3,6%) из 111 больных, включенных вэтот анализ, отмечены частичные ремиссии продолжительностью от3 до 24 месяцев. Причем у больных, с признаками прогрессированиязаболевания непосредственно на фоне лечения ИФН, не наблюдалосьни одного объективного лечебного эффекта после замены его на ИЛ-2.Только у одного больного, получавшего без эффекта ИЛ-2, зарегистрированачастичная ремиссия после использования ИФН в качестве терапиивторой линии.
Все это говорит о том, что в целом проведение второй линии иммунотерапииИЛ-2 или ИФН-альфа у больных диссеминированным раком почки практическинеэффективно, хотя и позволяет добиться положительного эффектау отдельных больных, ранее ответивших на лечение интерфероном-альфа.
Позднее, эти же авторы, используя подкожный способ введения обоихцитокинов по той же схеме, что и в предыдущем исследовании сообщилилишь о 7% общей эффективности этой комбинации при лечении 67 больных(69). Исследователи рассматривают изменение метода введения ИЛ-2в этой иммунотерапевтической комбинации в качестве основной причиныее низкой эффективности.
В последнее время активно изучается возможность усиления противоопухолевойактивности, как цитокинов, так и химотерапевтических агентов,в первую очередь 5-фторурацила (5-ФУ), за счет их совместногоиспользования в комбинированном лечении распространенных формпочечноклеточного рака. И хотя по данным одного из ранних исследованийне было зарегистрировано ни одного клинического эффекта при добавлении5-ФУ к интерферону-альфа-2А (70), Atzpodien et al. (71) изучиликомбинацию ИЛ-2, ИФН и 5-ФУ у 276 больных распространенным ракомпочки. Все больные получали терапию в амбулаторных условиях последующей схеме: интерлейкин-2 назначался подкожно в дозе 10 млн.МЕ/м2 с 3 по 5 дни в 1 и 4 недели и по 5 млн. МЕ/м2 в 1,3, 5 днис 2 по 3 недели- интерферон-альфа2А в дозе 6 млн. МЕ/м2 в 1 деньв 1 и 4 недели и 1,3,5 дни с 2 - 3 недели, далее по 9 млн. МЕ/м2в 1,3,5 дни с 5-8 недели- болюсная инфузия 5-фторурацил 1000 мг/м2в 1 день с 5-8 недели. Общая эффективность этого режима представляетсявысокой - 33%. Очень важно, что и отдаленные результаты терапиитакже оказались необычно высокими. Так пятилетняя выживаемостьдля группы с относительно благоприятным прогнозом (n=53) составила40%, для группы с умеренным (n=132) и плохим прогнозом (n=61)- 11% и 0% соответственно. Продолжительность полных и частичныхремиссий у 5% больных была более 5 лет. Allen et al. (72), используяаналогичную иммунотерапевтическую схему, заменили болюсный способвведения 5-фторурацила на режим постоянных длительных инфузий200 мг/м2/сутки с 5-9 недели. В полном объеме комбинированнаяиммунохимиотерапия была проведена у 42 из 55 больных, которыев основном представляли прогностически неблагоприятную группув связи с большой степенью распространения болезни (85% всех больных)и коротким (менее 2 лет) безрецидивным периодом (75%). Частотаобъективных эффектов составила 38%. Результаты этих исследованийпредставлены в таблице ? 5.
Таблица ? 5.
Эффективность комбинированной иммунохимиотерапии и отдаленныерезультаты лечения больных диссеминированным раком почки.
| Автор | Число больных | Частота полных ремиссий | Частота частичных ремиссий | Общая эффек- тивность (%) | Медиана выжива- емости | 5-летняя выжива- емость (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Atzpodien et al. (71) | 246 | 26 (11%) | 54 (22%) | 80 (33%) | 21 мес. | 14 |
| Allen et al. (72) | 42 | 3 (8%) | 13 (30%) | 16 (38%) | 11 мес. | Не установ- лена |
В настоящее время особую актуальность приобретает вопрос совершенствованияиммунотерапевтических комбинаций за счет использования новых лекарственныхсредств, способных модулировать противоопухолевое действие цитокинов.Данные доклинических испытаний продемонстрировали возможную эффективность13-цис-ретиноевой кислоты (Изотретиноин, Роаккутан), которая являетсястереоизомером натурального метаболита витамина группы А (транс-ретиноевойкислоты), в лечении солидных опухолей.
В физиологических условиях ретиноиды играют ключевую роль в эмбриогенезе,регулируя нормальную дифференцировку клеток в процессе формированияорганов зародыша. Противоопухолевый эффект ретиноидов реализуетсяпредположительно за счет следующих механизмов их действия на трансформированныеклетки: 1) прямое стимулирование дифференцировки, 2) антипролиферативноедействие, 3) индукция апоптоза. Исследователями было отмечено,что 13-цис-ретиноевая кислота усиливает in vitro антипролиферативноедействие интерферонов только на те клеточные линии, которые чувствительныек ним. Другим возможным объяснением синергизма действия являетсяподавление экспрессии рецепторов к интерлейкину-6, являющегосяфактором роста для ряда клеточных линий in vitro.
Сочетание интерферонов и Роаккутана уже зарекомендовало себяв лечении таких новообразований как рак кожи и рак шейки матки(75). Доказана активность транс-ретиноевой кислоты при остромпромиелоцитарном лейкозе (76). Определенные надежды связаны ис внедрением производных ретиноевой кислоты в комбинированнуюиммунотерапию рака почки.
Motzer et al. (77) впервые сообщили о высокой общей эффективностикомбинации интерферона-альфа и 13-цис-ретиноевой кислоты при диссеминированномраке почки. Полные регрессии наблюдались у 3 (7%) и частичные- у 10 (23%) из 43 больных, которым проводилось иммунотерапияИФН-альфа 9 млн. МЕ/м2 в сутки в комбинации с Роаккутаном 1 мгкгв сутки. Медиана продолжительности лечебных эффектов соответствовала22 месяцам. Эти достаточно впечатляющие предварительные результатыпривели к необходимости проведения Восточной Кооперированной ОнкологическойГруппой (ECOG) 3 фазы сравнительного рандомизированного исследования,которое так и не выявило преимуществ комбинированной терапии ИФН-альфа+13-цис-ретиноеваякислота перед монотерапией интерфероном в отношении продолжительностилечебных эффектов и общей выживаемости у 284 больных, несмотряна то, что в первой группе (n=139) частота объективных эффектовсоставляла 11% в сравнении с 6% во второй группе (n=145) при медианеобщей выживаемости для всех больных 15 месяцев. Обращает на себявнимание также неожиданно низкая эффективность монотерапии интерферономв этом исследовании (11).
В другом проспективном рандомизированном исследовании, результатыкоторого были доложены в 1999 году Atzpodien et al. (78) , сравнивалисьэффективность и отдаленные результаты лечения с использованиемтрех иммунотерапевтических режимов у 225 больных метастатическимраком почки. В первой группе больные получали комбинацию интерферона-альфаи винбластина, во второй - трехкомпонентную комбинацию ИЛ-2+ИФН-альфа+5-ФУ,в третьей группе - аналогичный трехкомпонентный режим с добавлением13-цис-ретиноевой кислоты. Общая выживаемость для всех больныхсоставила 34 месяца. Наибольшее количество ремиссий (31%) и достоверноболее высокие показатели выживаемости (медиана еще не достигнута)зарегистрированы в третьей группе. Эти данные позволяют авторампредполагать, что именно 13-цис-ретиноевая кислота способствовалаусилению противоопухолевой активности иммунтерапевтической комбинации.Возможно, что результаты сравнительного рандомизированного исследованияв рамках 3 фазы, проводимого в настоящее время EORTC в ведущихевропейских онкологических центрах, внесут дополнительную ясностьв вопрос целесообразности включения 13-цис-ретиноевой кислотыв иммунотерапевтические режимы.
Таким образом, в тактике лечения диссеминированного почечноклеточногорака остается еще очень много нерешенных вопросов. Порой складываетсявпечатление, что последующие исследования не могут подтвердитьрезультаты предыдущих в отношении предпочтительности той или инойсхемы иммунотерапии.
Данные небольшого проспективного рандомизированного исследования,которое было проведено в 7 центрах Швеции, в очередной раз говорятнам о том, что пока нет единого мнения не только в вопросе выбораоптимальной иммунотерапевтической комбинации, но также и видалекарственного лечения при этом заболевании (79). Основной цельюисследования был анализ выживаемости 128 пациентов, которые былирандомизированы в две группы в зависимости от вида проводимойтерапии. В первой группе (n=65) больные получали комбинированнуютерапию с включением ИЛ-2, лейкоцитарного ИФН-альфа и тамоксифена.Во второй группе (n=63) проводилась только гормонотерапия тамоксифеном40 мг/сутки до прогрессирования болезни. Частота полных ремиссийв первой группе была выше и составляла 8%, в то время как во второйгруппе всего 3 %. Несмотря на это, выживаемость между группами,рассчитываемая как от момента начала лечения, так и от моментапостановки первичного диагноза или от времени выявления первыхпризнаков диссеминации процесса достоверно не отличалась. В этойсвязи авторы ставят под сомнение целесообразность использованияиммунотерапии в качестве стандартного метода лечения для всехбольных диссеминированным раком почки. Токсичность терапии, экономическаяобоснованность и в первую очередь отсутствие четких параметров,которые помогли бы выбрать оптимальный режим лекарственного лечениядля конкретного больного, играют ключевую роль в рассуждении исследователейна эту тему. Также в этом исследовании приводятся данные относительноэкономических затрат связанных с лекарственным лечением: для каждогобольного стоимость комбинированной иммунотерапии составила - 27000USD, в то время как для гормонального лечения - всего 360 USD.
Oliver R. (5) предполагает, что одной из возможных причин такойсравнительно высокой эффективности иммунотерапии в исследованияхAtzpodien et al. (71,78) является более ранняя диагностика диссеминированныхформ рака почки в Германии, когда в большинстве случаев, у больныхотдаленные метастазы выявляются в ограниченном количестве и имеютнебольшой объем. В то время как в Англии многим "семейным"врачам приходится более 1 месяца ожидать проведения своим пациентамтакой диагностической процедуры как ультразвуковое исследование.Этот же автор, анализируя результаты последних клинических исследований,допускает проведение в рамках EORTC рандомизированного плацебоконтролируемого исследования для оценки эффективности трехкомпонентногоиммунотерапевтического режима, который был предложен Atzpodienet al. (71) и на данном этапе продемонстрировал наибольшую активностьпри почечноклеточном раке.
На основании вышеизложенного можно сделать вывод о необходимостидополнительного изучения особенностей клинического течения и биологическихфакторов прогноза при диссеминированном раке почки с целью совершенствованияметодов лекарственного лечения этого заболевания. Возможно, чтоинтенсивно разрабатываемые в последние годы более специфическиеиммунотерапевтические подходы, включающие вакцинотерапию и геннуютерапию, займут достойное место в лечении почечноклеточного рака.В литературе уже опубликованы предварительные результаты клиническогоприменения противоопухолевых вакцин у больных раком почки.
В исследовании Repmann et al. (80) адьювантная вакцинотерапияаутологичными иррадиированными опухолевыми клетками проводилась116 пациентам после выполнения радикальной нефрэктомии. Выживаемостьбольных в этой группе оказалась достоверно более высокой (р=0.0007)в сравнении с исторической контрольной группой из 106 больных,которые не получали специфической адьювантной терапии после удаленияпервичной опухоли в условиях этой же клиники с использованиеманалогичных хирургических подходов. При анализе продолжительностижизни в зависимости от стадии заболевания 2 летняя выживаемостьбольных II и III стадией по классификации Robson составляла 96%и 81% в первой группе, в то время как в контрольной группе этипоказатели соответствовали 71% и 53%. Токсичность вакцинотерапиибыла минимальной.
Доклинические исследования продемонстрировали возможность усиленияспецифического противоопухолевого иммунитета при вакцинации аутологичнымиопухолевыми клетками, которые приобрели способность вырабатыватьразличные цитокины путем введения ex vivo в геном этих клетоксоответствующих генов. В частности было отмечено, что генетическимодифицированные вакцины, продуцирующие гранулоцитарно-макрофагальныйколониестимулирующий фактор (GM-CSF), индуцируют формированиеиммунного ответа против слабоиммунногенных моделей опухолей. Предполагается,что этот цитокин действует локально и активирует антигенпрезентирующиеклетки (APC) в месте введение вакцины, которые, в свою очередь,представляют специфические опухолевые антигены Т-лимфоцитам (CD4+-CD8+) и стимулируют системный противоопухолеый ответ. Одновременнос этим достаточно сложным в техническом отношении подходом отрабатываетсяметодика прямого интратуморального введения генов in vivo, кодирующихсинтез определенных цитокинов (IL-2- GM-CSF) или стимуляторныхмолекул (HLA-B7). Данные исследований I фазы, доказывают, чтоэтот вид генной терапии является безопасным и его эффективностьпри раке почки будет оценена в последующих работах (81).
Simons et al. (82) в рамках I фазы изучили токсичность и различныедозовые режимы вакцинации на основе генетически модифицированныхиррадиированных опухолевых клеток у больных метастатическим почечноклеточнымраком. В исследование было включено 16 больных, которым на первомэтапе выполнялась паллиативная нефрэктомия с целью получения достаточногоколичества опухолевых клеток для приготовления аутологичных вакцин.У 7 пациентов клетки опухоли были трансфектированы геном GM-CSFex vivo с помощью ретровирусного вектора MFG и у 9 больных длявакцинации использовались нетрансфектированные опухолевые клетки.Для оценки иммунного статуса дополнительно определялись показателиреакции гиперчувствительности замедленного типа. В процессе вакцинациинаиболее выраженная реакция гиперчувствительности наблюдаласьу 1 из пациентов первой группы. В дальнейшем именно у этого больногобыла зафиксирована частичная регрессия множественных метастазовв легких. Важно, что вакцинотерапия обладала хорошей переносимостьюи не вызывала серьезных побочных эффектов.
В настоящее время изучается возможность использования дендритныхклеток (DC) в вакцинотерапии больных почечноклеточным раком. DCявляются "профессиональными" антигенпрезентирующимиклетками, которые представляют опухолевый антиген в контекстес молекулой MHC I класса цитотоксическим лимфоцитам (CTL) и активирутпоследние благодаря наличию на своей поверхности костимуляторныхмолекул семейства В-7 (CD80, CD86). На данном этапе этот подходпредставляется перспективным и удобным т.к. DC можно выделятьиз мононуклеаров периферической крови и генерировать в достаточномколичестве в присутствии GM-CSF и IL-4. Учитывая отсутствие идентифицированныхспецифических опухолевых антигенов при почечноклеточном раке,DC могут быть трансфектированы mRNA или обработаны лизатом опухолевыхклеток (83). И хотя подобная модель вакцин только изучается врамках I фазы клинических исследований, на сегодняшний день ужеесть сообщения о полных и частичных ремиссиях при другой иммуногеннойопухоли - диссеминированной меланоме (84).
Таким образом, постепенно открываются новые перспективы в клиническойонкологии. Следует надеяться, что некоторые из описываемых вышеподходов при диссеминированном раке почки будут более успешнымив сравнении с теми, которые уже имеются в арсенале практическихврачей-онкологов в настоящее время.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Everson TC, Cole WH. Spontaneous regression of cancer. Philadelphia,Saunders, 1966.
2. Oliver RTD: Unexplained spontaneous regression and its relevanceto the clinical behavior of renal cell carcinoma and its responseto interferon, abstract 383. Proc Am Soc Clin Oncol 6:98, 1987.
3. Fairlamb DJ. Spontaneous regression of metastases of renalcell carcinoma. Cancer 1981- 47:2102-2106.
4. Maldazys JD, deKernion JB. Prognostic factor in metastaticrenal carcinoma. J Urol 1986-136:376-9.
5. Oliver RTD: Are cytokine response in renal cell cancer theproduct of placebo effect of treatment or true biotherapy? Whattrials are needed now? British Journal of Cancer 1998- 77 (8),1318-1320.
6. Fradet Y, Davis I, Venner P,Saad F et al. Placebo associatedremissions in a multicentral randomized double blind trial ofinterferon gamma 1b for the treatment of metastatic renal cellcarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1187, 1997.
7. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Prognostic factors for survivalin patients with reccurent or metastatic renal cell carcinoma.Cancer Research 1988- 48: 7310-7313.
8. Palmer P, Vinke J, Philip T et al. Prognostic factors forsurvival in patients with advanced renal cell carcinoma treatedwith recombinant interleukin-2. Annals of Oncology 1992- 3: 475-480.
9. Palmer P, Vinke J, Evers P et al. Continuous infusion of recombinantinterleukin-2 with or without autologous lymphokine activatedkiller cells for the treatment of advanced renal cell carcinoma.European Journal of Cancer 1992- 28: 1038-1044.
10. Motzer RJ, Masumdar M, Bacic J et al. Survival and prognosticstratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma.J Clin Oncology, Vol 17, ?8: 2530-2540, 1999.
11. Motzer RJ, Murphy BA, Masumdar M, et al.: Randomized phase3 trial of interferon alfa - 2a versus IFN plus 13-cis-retinoicacid (CRA) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).Proc Am Soc Clin Oncol 18:330a, 1999.
12. Tartour, E., Blay, J. Y., Dorval, T., et al. Predictors ofclinical response to interleukin-2 based immunotherapy in melanomapatients: a French multiinstitutional study. J. Clin. Oncol.,14: 1697, 1996.
13. Lissoni, P., Barni, S., Ardizzoia, A., et al. Correlationbetween pretreatment serum serum levels of neopterin and responseto IL-2 immunotherapy in cancer patients. J. Biol. Reg. HomeostasisAgents, 9: 21, 1995.
14. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенныеиммуномодуляторы: 78-80, 1992.
15. Takenawa, J., Kaneko, Y., Fukumoto, M., Fukatsu, A., et al.Enhanced expression of interleukin-6 in primary human renal cellcarcinomas. J. Nat. Cancer Inst., 83: 1668, 1991.
16. Koo, A. S., Armstrong, C., Bochner, B., Shimabukuro, T.,et al. Interleukin-6 and renal cell cancer: production, regulationand growth effects. Cancer Immunol. Immunother., 35: 97, 1992.
17. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., Attali, S. et al.:Serum level of interleukin 6 as a prognosis factor in metastaticrenal cell carcinoma. Cancer Research 52: 3317, 1992.
18. Walther M, Johnson B, Culley D, Shah R, Weber J, Venzon D,Yang JC, Linehan WM and Rosenberg SA. Serum interleukin-6 levelsin metastatic renal cell carcinoma before treatment with interleukin-2correlates with paraneoplastic syndromes but not patients survival.Journal of Urology, 159: 718-722, 1998.
19. Hernberg M., Muhonen T., Pyrhonen S. Can the CD4+/CD8+ ratiopredict the outcome of interferon-a therapy for renal cell carcinoma?Annals of Oncology 8: 71-77, 1997.
20. Franzke A, Probst M, Buer J, et al. Interleukin-2 and interferon-alphainduced autoimmunity is associated with long-term survival inpatients with metastatic renal cell carcinoma. Proc Am Soc ClinOncol 16: 1540, 1997.
21. Bain C, Merrouche Y, Puisieux I, Negrier S, et al. Correlationbetween clinical response to interleukin 2 ahd HLA phenotypesin patients with metastatic renal cell carcinoma. British Journalof Cancer 75: 283-286, 1997.
22. Marincola FM, Shamamian P, Rivoltini L, Salgaller M, et al.HLA associations in the antitumor response against malignant melanoma.J Immunotherapy 18: 242-252, 1995.
23. Bain C, Merouche Y, Puisieux I, Duc A, et al. B7.1 gene transductionof human renal cell carcinoma cell lines restores the proliferativeresponse and cytotoxic function of allogenic T cells. Int J Cancer67: 769-776, 1996.
24. Finke JH, Fea AH, Stanley J, et al. Loss of T-cell receptorchain and p56 in T-cells infiltrating human renal cell carcinoma.Cancer Research 53: 5613-5616, 1993.
25. Boring CC, Squires TS, Tong T, Montgomery S. Cancer statistics:1994. CA Cancer J Clin. 1994-44:7-26.
26. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Renal cell carcinoma reviewarticle. N Engl J Med 1996-12:865-75.
27. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D, et al. Cancer of kidneyand ureter. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:Principlesand practice of Oncology. 4th edition. Philadelphia: JB Lippincott,1023-1051, 1993.
28. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D. Cancer of the kidneyand ureter. Cancer: principles and practice of oncology. Philadelphia:J. B. Lippincott Co, 1993:1023-51.
29. Maldazys JD, de Kernion JB. Prognostic factors in metastaticrenal cell carcinoma. J Urology 136: 376-379, 1986.
30. de Kernion JB, Ramming KP, Smith RB. The natural historyof metastatic renal cell carcinoma: a computer analysis. J Urol120:148-152, 1978.
31. Dea MJ, Zincke H, Utz DC, Bernatz PE. The treatment of RCCwith solitary metastasis. J Urology 120: 540-542, 1978.
32. Yagoda A. Phase 11 cytotoxic chemotherapy trials in RCC:1983-1988.Prog Clin Biol Res 1990-350:227-41.
33. Kakehi, Y., Kanamuru, H., Yoshida, O., Ohkubo, H., et al.Measurement of multidrug-resistance messenger RNA in urogenitalcancers- elevated expression in renal cell carcinoma is associatedwith intrinsic drug resistance. J Urology 139: 862-865, 1988.
34. Lemon S, Meadows B, Fojo A, Goldspiel B, et al. A phase Istudy of infusional vinblastine with p-glycoprotein antogonistPSC 833 in patients with metastatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol14: 479, 1995.
35. Punt CJ, Voest EE, Tueni E, et al. Phase IB study of doxorubicinin combination with the multidrug resistance agent S9788 in advancedcolorectal and renal cell cancer. Br J Cancer 76(10): 1376-1381,1997.
36. Hrushesky WJM, von Roemeling R, Lanning RM, Rabatin JT. Circadian-shapedinfusions of floxuridine for progressive metastaic RCC. J ClinOncology 8: 1504-1513, 1990.
37. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, et al. Circadianinfusion of floxuridine in patients with metastatic renal cellcarcinoma. J Urology 146: 709-713, 1991.
38. Sampaio C, Olencki T, Murthy G, Budd GT, et al. Phase IItrial of circadian infusion of the antimetabolite floxuridinein patients with metastatic RCC. J Inf Chemotherapy 4: 100-103,1994.
39. Damascelli B, Marchiano A, Spreafico C, et al. Circadiancontinuous chemotherapy of renal cell carcinoma with implantableprogpammable infusion pump. Cancer 66: 237-241, 1990.
40. Conroy T, Geoffrois L, Guillemin F, et al. Simplified chronomodulatedcontinuous infusion of floxuridine in patients with metastaticrenal cell cancer. Cancer 72: 2190-2197, 1993.
41. Shomburg A, Kirchner H, Fenner M, et al. Lack of therapeuticefficacy of tamoxifen in advance
Онкология-