Терапия-возможности применения гепаринов с низкой молекулярной массой в кардиологии

Резюме
В статье обсуждаются механизмы действия гепаринов с низкоймолекулярной массой или низкомолекулярные гепарины (НМГ), их отличияот нефракционированного гепарина, фармакокинетика НМГ и проблемыбезопасности и контроля при терапии гепарином. В контексте доказательноймедицины автором рассматриваются различные аспекты примененияНМГ в кардиологической клинике при острых коронарных синдромах(нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без изменения зубцаQ) и для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболизмалегочной артерии. Показана эффективность НМГ, а также обсуждаютсяаспекты безопасности и оптимальной продолжительности терапии гепарином.

Potentialities of using low molecular-weight heparins in cardiologyE.P.Panchenko
The A.L. Myasnikov Research Institute of CardiologyRussian Cardiological Scientific Production Complex, RF Ministryof Public HealthSummary
The article covers the mechanismsof action of low molecular-weight heparin (LMWH), their differencesfrom non-fractionated heparin, LMWH pharmacokinetics, and problemsof safety and control in heparin therapy.
From the standpoint of evidence based medicine,the author considers diverse aspects of LMWH application in therapeuticsclinic in acute coronary syndromes (unstable angina and non-Qmyocardial infarction) and for prevention and treatment of deepvenous thrombosis and pulmonary thromboembolism. The efficacyof LMWH is presented, and aspects of the safety and optimum durationof heparin therapy are under discussion.

Гепарины с низкоймолекулярной массой или низкомолекулярные гепарины (НМГ) являютсяфрагментами нефракционированного гепарина (НФГ), получаемыми путемхимической или ферментативной деполимеризации, и составляют примерно1/3 размера его молекулы. Молекулярная масса НМГ в среднем составляет4000-5000 дальтон [31]. Уменьшение размеров молекулы НФГ результатируетсяв изменении антикоагулянтных свойств, биодоступности, фармакокинетикии действии на тромбоциты. Как и НФГ, НМГ, связываясь с АТIII,способствует открытию его реактивного центра, что достаточно дляинактивации Ха-фактора свертывания крови. Однако длины цепочкисахарных остатков у НМГ недостаточно, чтобы связаться еще с тромбином.Поэтому НМГ в отличие от НФГ обладают преимущественно анти-Ха-факторомактивности (рис. 9, глава 2). Соотношение: анти-тромбин/анти-Ха-факторактивности у НФГ составляет 1/1, а у разных НМГ от 1/1,5 до 1/4.
Уменьшение молекулярной массы у НМГ способствует улучшениюего фармакокинетических характеристик [30,31]. Прежде всего НМГменее "жадно", чем гепарин, связывается с белками плазмы, чтообеспечивает лучшую биодоступность его небольших доз и быструювсасываемость из подкожных депо. НМГ теряет способность связыватьсяс эндотелиальными клетками, что обеспечивает больший период полужизнив плазме. НМГ не связывается с макрофагами, поэтому из организмавыводится в основном почками, что может привести к увеличениюего концентрации в крови у больных с хронической почечной недостаточностью.НМГ имеет меньшую афинность к фактору фон-Виллебранта, что способствуетуменьшению его влияния на тромбоциты и развитие тромбоцитопений,а следовательно, уменьшению частоты геморрагических осложненийпри его применении.
Контроль затерапией НМГ может осуществляться по определению анти-Ха-фактораактивности, однако это не является обязательным. Перед началомтерапии НМГ врачу необходимо определить количество тромбоцитов,а также убедиться в отсутствии патологии со стороны системы свертываниякрови, исследовав содержание фибриногена, показатели активированногочастичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбина, а такжерасспросить больного о возможных эпизодах геморрагий в анамнезеи заболеваниях, течение которых может осложниться кровотечением.Дозу НМГ рассчитывают с учетом массы тела больного, препарат вводятв подкожную клетчатку живота каждые 12 ч.
Известно множествоНМГ: эноксапарин натриевая соль (клексан, ловенокс), надропаринкальциевая соль (фраксипарин), дальтепарин натриевая соль (фрагмин),ревипарин натриевая соль (кливарин), сандопарин (моно-эмболекс),тинзапарин натриевая соль (логипарин, иннохеп), ардепарин натриеваясоль (нормифло), парнапарин (флюксум). Первые четыре из них зарегистрированыв нашей стране. Несмотря на то, что все перечисленные препаратыотносятся к одному семейству НМГ, они отличаются друг от другапо физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам,что обусловлено различной технологией их производства.
Механизм действия НМГ связан с преимущественнойинактивацией Ха-фактора свертывания крови, т.е. на этапе каскадакоагуляции, предшествующего образованию тромбина - ключевого ферментасвертывания крови. Поэтому использование НМГ в ситуациях, сопровождающихсяактивацией каскада коагуляции, представляется оправданным.
На сегодняшний день в клинике эффективность НМГ, с точкизрения медицины, построенной на доказательствах, установлена прилечении острых коронарных синдромов (нестабильная стенокардияи инфаркт миокарда ИМ без зубца Q), а также при лечении и профилактикетромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии ветвей легочной артерии(ТЭЛА).
Острые коронарные синдромыИсследования, проведенные Telford и Wilson (1981), Therouxи соавт. (1988, 1993), показали, что внутривенное введение НФГ(при увеличении АЧТВ в 1,5-2 раза от нормы) при сравнении с плацебодостоверно снижает частоту развития ИМ, рефрактерной к лечениюстенокардии и сердечно-сосудистой смерти у больных нестабильнойстенокардией (НС).
Основные исследованияпо изучению эффективности НМГ в лечении ОКС были организованыпосле получения доказательств эффективности НФГ, поэтому известновсего 2 исследования с применением плацебо или группы сравнениябез гепарина (Gurfinkel и соавт., 1995 и FRISC,1996), показавшие преимущества надропарина и дальтепарина присравнении с плацебо в отношении частоты ИМ, сердечно-сосудистойсмерти и потребности в реваскуляризации миокарда у больных НС.Результаты метаанализа доступных исследований, касающихся эффективностиНФГ и НМГ в отношении ИМ и сердечно-сосудистой смерти в сравнениис плацебо у больных НС и ИМ без Q, проведенного Eikelboom и соавт.и опубликованного в журнале "Ланцет" в июне 2000 г., подтвердилибезусловную пользу от гепарина - применение короткого (до 7 дней)курса гепарина на фоне аспирина на 50% снижает частоту нефатальногоИМ и смерти, что выражается в предотвращении 29 указанных эпизодовна 1000 пролеченных больных.
Важным представляется вопрос о том, имеют ли НМГ преимуществаперед НФГ при лечении НС и ИМ без зубца Q? На сегодняшнийдень при НС и ИМ без Q с НФГ сравнены три НМГ: дальтепарин (исследованиеFRIC, 1997), надропарин (исследование FRAXIS, 1998) и эноксапарин(исследования ESSENCE, 1997 и TIMI 11B, 1999). Во всех исследованияхв качестве конечных точек оценивалась частота таких событий, каксердечно-сосудистая смерть, ИМ, рецидивы стенокардии. В исследованииTIMI 11B помимо перечисленных конечных точек также оцениваласьпотребность в срочной реваскуляризации миокарда, а в исследованииFRAXIS - частота рефрактерной к лечению стенокардии.
Исследования показали, что дальтепарин и надропарин сравнимыпо своим эффектам с НФГ. При изучении эноксапарина были полученырезультаты, указывающие на наличие некоторых преимуществ по сравнениюс НФГ - в исследовании ESSENSE в группе эноксапарина по сравнениюс НФГ снижение суммы таких событий, как смерть, ИМ и рецидив стенокардиик 14-му дню составило 16,2%, а в исследовании TIMI 11B суммарноеснижение частоты смерти, ИМ и потребности в АКIII в те же сроки- 14,9%. Объединенный метаанализ двух исследований, посвященныхэноксапарину (ESSENCE и TIMI 11B), проведенный в 1999 г., обнаружилснижение частоты сердечно-сосудистых осложнений в группе эноксапаринапо сравнению с НФГ на 20%.
Однако результаты более крупного метаанализа, объединившего5 исследований (12 171 больной), в которых сравнивались три НМГ(эноксапарин, надропарин, дальтепарин) и НФГ при НС и ИМ без Q,оказались менее впечатляющими - НМГ всего лишь на 12% (p = 0,34)по сравнению с НФГ снижал частоту смерти и ИМ. Пограничные подостоверности преимущества НМГ перед НФГ проявились лишь в отношениивлияния на рецидивы стенокардии - снижение составило 16% (p =0,05). Различий в частоте реваскуляризации миокарда обнаруженотакже не было.
Несмотря на то,что исследования FRIC, FRAXIS, ESSENCE, TIMI 11B были посвященыодному вопросу - сравнению эффективности НФГ и НМГ, они имелиотличия в дизайне. Прежде всего по срокам начала терапии от моментапоследнего приступа стенокардии - в исследовании с дальтепарином(FRIC) он составлял 72 ч, а в остальных 24 ч. Различались исследованияи по тяжести больных с ОКС, доля больных с ИМ без Q в исследованияхFRIC/FRAXIS/ESSENCE/TIMI 11B составила 16, 16, 21, 35% соответственно.Кроме того, в исследованиях FRAXIS и TIMI 11B помимо подкожноговведения использовалось дополнительное болюсное введение НМГ привключении в исследование. Различия в дизайне исследований создаетопределенные сложности при оценке результатов метаанализа.
Частота "больших" геморрагических осложнений (геморрагическиеинсульты, угрожающие жизни кровотечения, потребовавшие хирургическоговмешательства, переливания крови или вызвавшие смерть больного)при терапии НМГ не превышает частоты при терапии НФГ, однако "малые"или не угрожающие жизни больного геморрагии (гематомы и экхимозыв местах инъекций, эпизоды микро- и макрогематурии, кровотеченияиз десен, носа и т.п.) при использовании НМГ встречаются чаще.НМГ различаются по частоте "малых" геморрагий: при терапии дальтепариномих частота, по данным исследований FRIC, составляет 3,1%, притерапии эноксапарином их частота выше и, по данным ESSENCE, за30 дней наблюдения составила 11,9%, а по данным TIMI 11B, за 8дней наблюдения - 9,1% против 2,5% в группе НФГ.
Как долго нужно применять НМГ при НС и ИМ без Q?Анализ большинства исследований не подтвердил преимуществ длительной(более 5-7 дней) терапии НМГ. В исследовании FRAXIS продлениетерапии до 14 дней не снизило частоты сердечно-сосудистых осложнений,так же как и более длительная (до 43-45 дней) терапия эноксапарином(TIMI 11B) и дальтепарином (FRIC). Однако, как показали практическивсе исследования, увеличение периода гепаринотерапии сопровождаетсяувеличением частоты геморрагических осложнений, в том числе и"больших".
Какой из НМГимеет преимущества в лечении НС и ИМ без Q? В настоящее времямотивированного ответа на этот вопрос нет, что связано с отсутствиемспециально спланированных исследований по сравнению различныхНМГ. Доступные для анализа исследования имеют различия в дизайне,характеристике включенных больных, схемах введения НМГ, длительноститерапии НМГ, что не позволяет использовать их результаты для сравненияразличных НМГ. Кроме того, НМГ различаются по своим антикоагулянтнымсвойствам.
Таким образом, НМГ показали не меньшую, чем НФГ, эффективностьв отношении снижения риска развития смерти и ИМ у больных с НСи ИМ без Q. Преимущества НМГ перед НФГ установлены в отношенииразвития рецидивов стенокардии и у больных с высоким риском. Длительностьлечения НМГ может быть ограничена 7 днями, увеличение длительностилечения может быть оправдано при рецидивах стенокардии, в случаеневозможности проведения или ожидания процедуры реваскуляризациимиокарда. НМГ в отличие от НФГ вводят подкожно, поэтому они удобныдля больного и персонала, не требуют специального лабораторногоконтроля и коррекции дозы в процессе лечения. Однако данных крупныхисследований по сравнению отношения цена/эффективность у НФГ иНМГ пока нет.

Лечение и профилактика тромбозовглубоких вен и тромбоэмболии ветвей

легочной артерии Частота обнаруженияТГВ, по данным международного консенсуса по профилактике ТГВ иТЭЛА, составляет при инсульте 56%, ИМ 22% и 17% при заболеванияхобщетерапевтического профиля. Заболеваемость ТГВ связана с возрастом,у больных терапевтического профиля старше 65 лет его частота составляет9%.
К факторам, увеличивающимриск развития ТГВ и ТЭЛА, относят наличие у больного ожирения,злокачественных новообразований, эпизодов венозных тромбозов ванамнезе, наличие варикозной болезни нижних конечностей, беременности,терапию эстрогенами, оральными контрацептивами и тромбофилию -патологию со стороны гемостаза. Врачу следует заподозрить тромбофилиюв случае возникновения у лиц моложе 50 лет повторных беспричинныхтромбоэмболий, особенно при наличии семейного анамнеза ТГВ и ТЭЛА.В этих случаях врожденные нарушения в системе свертывания кровимогут быть связаны с дефицитом антитромбина III, протеинов C,S, плазминогена, устойчивостью к активированному протеину С (мутацияаргинина-506 в V факторе повышает устойчивость последнего к активированномупротеину С), гипергомоцистеинемией или повышенным титром антителк кардиолипину.
Вопросы профилактикиТГВ и связанной с ним ТЭЛА у терапевтических стационарных больных,с точки зрения медицины доказательств, изучены в меньшей степени,нежели у хирургических больных, подвергающихся оперативному лечению.
До недавнего временибыли известны единичные исследования, в которых пытались изучитьроль гепаринов в профилактике ТГВ и ТЭЛА у стационарных терапевтическихбольных.
В 1982 г. былиопубликованы результаты исследования, организованного в Израилеи включившего 1358 больных терапевтического профиля старше 40лет, госпитализируемых в отделение скорой помощи или в палатуинтенсивной терапии. Назначение НФГ по 5000 ед. 2 раза в деньснижало смертность на 31%. Влияние гепарина на показатели смертностипроявлялось с первого дня лечения и сохранялось на протяжениивсего срока пребывания в стационаре (Halkin и соавт., 1982).
Небольшое, но рандомизированноеисследование, включившее 100 больных, госпитализированных в связис хронической сердечной недостаточностью (ХСН) или воспалительнымпроцессом в легких, также обнаружило 6-кратное снижение частотыТГВ в группе гепарина по сравнению с контролем - 4 и 26% соответственно(Belch и соавт., 1981).
Результаты ряданебольших исследований (Keller и соавт., 1995- Harenberg и соавт.,1990- Bergmann и соавт., 1996) указывают на целесообразность примененияНМГ (эноксапарина и надропарина) с целью профилактики ТГВ и ТЭЛАу различных категорий терапевтических больных.
Однако известны исследования (Gardlund B. for the heparinprophylaxis study group, 1996), не подтвердившие эффективностьгепаринопрофилактики (5000 ед. подкожно 2 раза в день) в отношениифатальных ТЭЛА у больных с острыми инфекциями, хотя ТЭЛА в группегепарина все же было меньше.
В сентябре 1999г. были опубликованы результаты исследования MEDENOX, целью которогобыло определить частоту ТГВ и ТЭЛА у стационарных терапевтическихбольных, а также эффективность профилактики их возникновения спомощью эноксапарина.
В исследованиебыло включено 1102 госпитализированных больных и находившихсяв стационаре по меньшей мере 6 дней, из них не более 3 дней напостельном режиме.
В исследованиевошли больные с ХСН III и IV классов по NYHA, острой или хроническойдыхательной недостаточностью (ХДН), а также больные с острым ревматизмом,воспалительными заболеваниями кишечника в сочетании по меньшеймере с одним из вышеперечисленных факторов риска ТГВ И ТЭЛА.
В сравнении с плацебо были изучены две дозы эноксапарина- 20 и 40 мг подкожно 1 раз в день. Большинство (84%) больныхполучали гепарин от 6 до 14 дней. ТГВ диагностировали с помощью"золотого стандарта" - двусторонней венографии в период с 6 по14-й день лечения, диагноз ТЭЛА документировали с помощью сцинтиграфиилегких, ангиопульмонографии или аутопсийного материала.
Было рандомизировано 1102 больных, половина из них имелане менее 2 причин для госпитализации: ХДН - 53,5%, ХСН - 34,5%,инфекционные заболевания - 53,1%, ревматизм - 9,1%, воспалительныезаболевания кишечника - 0,5%. Больше половины (66,7%) больныхимели не менее двух факторов риска ТГВ и ТЭЛА.
Частота ТГВ и ТЭЛАк 14-му дню была существенно ниже в группе больных, получавшихэноксапарин в дозе 40 мг/сут, и в группах плацебо, 20 мг эноксапарина,40 мг эноксапарина составила 14,9, 15,0, 5,5% соответственно,p1-3 = 0,0002. Частота проксимального ТГВ 4,9, 4,5, 1,7% соответственно,p1-3 = 0,037.
Снижение частотыТГВ/ТЭЛА в группе 40 мг эноксапарина по сравнению с плацебо сохранялосьна протяжении 3 мес наблюдения- 17,1, 17,5, 7% соответственно.
К 110-му дню наблюдениясмертность в группах составила 13,9, 14,7, 11,4% соответственно.Разница в показателях смертности оказалась недостоверной.
Частота всех геморрагическихосложнений у больных, лечившихся эноксапарином, была выше: плацебо,эноксапарин 20 мг, эноксапарин 40 мг - 8,6, 11,7, 12,6% соответственно,хотя разница была недостоверной.
Среди 31 случая развития тромбоцитопений 14 были связаныс периодом лечения, из них 8 отмечались в группе плацебо, 4 -в группе эноксапарин 20 мг и 2 - в группе эноксапарин 40 мг. Тромбоцитопенияассоциировалась с развитием эпизодов ТГВ/ТЭЛА. По частоте другихпобочных явлений группы не различались.Таблица. Лечебные дозы НМГ

НМГ	ЛечениеТГВ
	Массатела (кг)	Дозировка(мл 2 раза в день подкожно)
Надропарин(фраксипарин)	45	0,4
	55	0,5
	70	0,6
	80	0,7
	90	0,8
	100	0,9
Эноксапарин(клексан, ловенокс) Дальтепарин (фрагмин)	1мг на 1 кг массы тела каждые 12 ч подкожно 10 дней. При переходена оральныеантикоагулянты терапию продолжают до МНО = 2,0100-120 а-Ха МЕна 1 кг массы тела подкожно каждые 12 ч или внутривенно капельновтечение 5 дней.

Исследование MEDENOXустановило, что терапия эноксапарином в дозе 40 мг в сутки подкожнона протяжении 6-14 дней позволяет на 63% снизить риск развитияТГВ/ТЭЛА у госпитализированных терапевтических больных. Эффектпрофилактики сохраняется на протяжении 3 мес наблюдения.
Исходя из имеющихся доступных результатов исследований,посвященных профилактике ТГВ и ТЭЛА у терапевтических больных,следует подчеркнуть, что этот вопрос изучен в меньшей степени,нежели у больных, подвергающихся хирургическому вмешательству,что связано с разнородностью терапевтической патологии, различиемдизайнов исследований и разных критериев диагностики ТГВ и ТЭЛА.Тем не менее, опираясь на результаты приведенных выше исследований,при отсутствии противопоказаний профилактику ТГВ и ТЭЛА с помощьюНМГ и НФГ целесообразно проводить терапевтическим иммобилизованнымбольным старше 75 лет, с ХСН (III, IV класс по NYHA), ХДН на фонеобострений хронических воспалительных заболеваний легких, а такжедругим терапевтическим больным, требующим постельного режима напротяжении не менее 3 дней и имеющим не менее 1-2 факторов рискаразвития ТГВ и ТЭЛА. В качестве возможных препаратов гепаринаможет рассматриваться эноксапарин 40 мг подкожно 1 раз в день,надропарин 0,3 мл подкожно 1 раз в день, НФГ 5000 ед. подкожно2-3 раза в день).
В данной статьемы не планировали касаться подробно вопросов терапии ТГВ, темне менее, понимая большую практическую значимость этого вопроса,следует подчеркнуть, что применение НФГ в течение 10-14 дней споследующей 3-месячной терапией оральными антикоагулянтами у больныхс ТГВ и ТЭЛА стало рутинным в клинической практике. Распространенасхема внутривенного введения НФГ больным с ТГВ: 5000 ед. болюсомс дальнейшей инфузией со скоростью 1000 ед. в 1 ч. При этом скоростьвведения контролируется по уровню АЧТВ, которое определяют через6 ч от начала инфузии, стремясь к увеличению показателя в 1,5-2,5раза от исходного. На сегодняшний день гепарин является основнымлекарством в лечении ТГВ.
При лечении ТГВвозможно и подкожное введение гепарина, особенно в ситуациях,когда невозможно обеспечить постоянную адекватную внутривеннуюинфузию. После внутривенного болюсного введения 5000 ед. больномуподкожно вводят гепарин в суточной дозе 500 ед. на 1 кг массытела, при этом дозу делят пополам и вводят каждые 12 ч.
Как уже упоминалось,НМГ имеют определенные преимущества, особенно при подкожном способевведения, не требуют лабораторного контроля и поэтому стали широкоприменяться не только в профилактике, но и лечении ТГВ. В 1996г. появились результаты метаанализа (Siragusa и соавт.,1996),задачей которого было объединить исследования по сравнительнойэффективности и безопасности НМГ и стандартного гепарина у больныхс ТГВ и ТЭЛА. В метаанализ было включено 13 исследований, различающихсяпо методу оценки исходов терапии, а также по используемым препаратамНМГ. В 3 исследованиях, где исходы оценивались слепым методом,метаанализ показал преимущества НМГ по сравнению со стандартнымгепарином в отношении частоты рецидивов ТЭЛА, смерти и тяжелыхгеморрагических осложнений. Тем не менее не следует забывать,что цель метаанализа - выявление определенных тенденций, которыедолжны проверяться в больших, соответствующим образом спланированныхисследованиях. Дозы НМГ, рекомендуемые для лечения ТГВ, представленыв таблице.
Эффективность гепаринав профилактике и лечении венозных тромбозов считается установленной.НМГ не менее эффективны в профилактике ТГВ, чем НФГ, при этом"большие" геморрагические осложнения встречаются реже, чем прииспользовании стандартного гепарина. НМГ имеют некоторые преимуществапри лечении ТГВ. Кроме того, возможность подкожного введения НМГи отсутствие необходимости специального лабораторного контроляделают возможным его применение в амбулаторных условиях. Единственнымнедостатком НМГ является стоимость, превышающая на сегодняшнийдень стоимость стандартного гепарина.