Конечные точки клинических исследований

Основной результат исследования должен быть схож с предполагавшимся в его начале. Если предполагаемый и реальный результаты не совпадают, возникают искаженные и преувеличенные выводы, попытки прогнозирования положительных результатов на последующих этапах, выделение подгрупп пациентов с положительными результатами из общей массы обследованных или выделение отдельных факторов из первично многофакторных исследований. Именно поэтому выбор конечной точки клинического исследования следует проводить очень взвешенно, а дизайн исследования и его мощность составлять, исходя из нее. Все побочные данные могут лишь дополнять основной результат, подтверждающий или опровергающий начальную теорию, либо служить базой для создания новых гипотез. В исследовании ELITE I проводили сравнение каптоприла и лозартана у пациентов с СН.

Первоначально конечной точкой было изучение толерантности пациентов с концентрацией креатинина в крови 26,5 ммоль/л или более во время лечения. В разделе "Интерпретация полученных данных" было заявлено следующее: "В данном исследовании у пожилых пациентов с признаками СН был обнаружен неожиданно низкий уровень смертности при применении лозартана по сравнению с назначением каптоприла". Хотя различия во влиянии на функцию почек отсутствовали, лозартан в целом пациенты переносили лучше, и число больных, отказавшихся продолжать лечение лозартаном, было меньше.

Таким образом, снижение смертности было заявлено авторами в качестве конечного результата исследования, хотя оценку различия влияния лозартана и каптоприла на показатели смертности при большей выборке пациентов с явлениями СН планировалось провести на следующей стадии исследования - ELITE II. К настоящему времени известно, что в последнем случае различия отсутствовали. Это наглядно иллюстрирует, что нельзя доверять данным, внезапно полученным в результате исследования, не имевшего своей целью их получение.

Многие исследования первоначально ставят не одну, а несколько конечных целей. Авторы заявляют, что "рассматриваемая ими теория считается обоснованной, если справедливо хотя бы одно из ряда утверждений". Постановка множества целей - обычный метод решения проблемы множественных результатов, который не требует большой выборки пациентов для подтверждения и поэтому не заявляется в качестве главной цели исследования. Считают, что лечение одинаково влияет на все рассматриваемые факторы, но иногда это утверждение несправедливо, что обусловливает сложность оценки результатов таких исследований.

В результате многокомпонентного исследования ValHeFT, сравнивавшего эффекты валсартана и плацебо у пациентов с СН, было установлено, что "валсартан существенно снижает многофакторный риск прогрессирования заболевания и смертности", в то время как на самом деле снижение смертности было обусловлено не использованием валсартана, а госпитализацией больных. Общая смертность была одинаковой в двух группах больных. В рамках исследованных факторов показатели у пациентов, получавших валсартан, были на 13,2% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо (относительный риск 0,87- 97,5% ДИ 0,77-0,97- p=0,009), преимущественно в связи с низким числом пациентов, госпитализированных из-за СН: 455 (18,2%) в группе плацебо, 346 (13,8%) - в группе валсартана (p &lsaquo-0,001).

Еще один неверный путь изложения результатов многокомпонентных исследований - предположение о том, что результат в большей степени зависит от отдельных компонентов, чем от суммы факторов. Подходящий пример - исследование CURE, изучавшее влияние клопидогрела на компоненты ОКС, где конечными точками были острый ИМ, определяемый по концентрации тропонина Т, инсульт и сердечно-сосудистая смерть. Было показано, что применение клопидогрела приводило к снижению риска возникновения ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 18%.

Оказалось, что препарат оказывал эффект только на риск развития ИМ (абсолютное снижение риска - 1,5, количество больных, которых необходимо пролечить, - 67 человек в год), не влияя на инсульт и сердечно-сосудистую смертность. Соединение всех трех конечных точек в один вывод повлекло за собой неверную трактовку результатов, выражающуюся в том, что клопидогрел снижает риск возникновения ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти, хотя на самом деле - ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти. Возможно, клопидогрел также снижает эти риски, но данных об этом предоставлено не было.

Также считают нецелесообразным соединять в одном выводе безопасность и эффективность действия (например, признаки тромбоза и кровотечения при исследовании антитромботических препаратов). Такие данные следует оценивать отдельно, что позволяет подчеркнуть риск и положительные эффекты.

В представленных выше примерах цель исследований состояла в оценке так называемых реальных конечных точек, таких как смерть или серьезные сердечно-сосудистые катастрофы, но не во всех испытаниях используют именно эти показатели. Суррогатные цели проще измерить. Они, предположительно, имеют большее прогностическое значение для реальной клинической практики (например, АД, концентрация ХС в крови, толщина комплекса "интима-медиа" сонных артерий, число ЭС или снижение сегмента ST по данным ХМ). Так как корреляция между суррогатными факторами и действительными конечными точками не всегда однозначна, к оценке результатов таких исследований следует подходить с особым вниманием. В исследовании CAST был изучен эффект применения антиаритмических препаратов I класса у больных с ИМ. Хотя предыдущие исследования показали, что прием этих ЛС снижает риск возникновения ЖЭС после перенесенного ИМ, а другие исследования показали связь между ЖЭС и неблагоприятным исходом, до исследования CAST четких данных о корреляции между приемом указанных средств и показателями смертности не было.

Исследование CAST показало, что, вопреки подавлению аритмии, показатель смертности при наблюдении в течение 10 мес составил 8,3% у больных, получавших антиаритмические препараты, и 3,5% - у получавших плацебо, что кардинально противоречило результатам ранее проведенных исследований. Таким образом, на основании суррогатных показателей нельзя проводить лицензирование ЛС и изменять клинические подходы. Единственным исключением из правила служат показатели АД и концентрация ХС в крови.

Faiez Zannad, Pascal Bousquet и Laurent Monassier

Клиническая фармакология сердечно-сосудистых препаратов