Дополнительная антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия при инфаркте миокарда

Видео: Профессор Обрезан А.Г.:Современные рекомендации 2012 по диагностике и лечению Фибрилляции предсердий

Независимые и дополнительные благоприятные эффекты ацетилсалициловой кислоты описаны выше.

Таблица 1.6

Точно неизвестно, способствует ли ацетилсалициловая кислота фибринолизу, предотвращению реокклюзии или ограничению микрососудистых эффектов активации тромбоцитов. В исследованиях поздней реокклюзии ацетилсалициловая кислота была более эффективным средством в предотвращении последующих клинических событий, чем в поддержке проходимости коронарной артерии. Сначала пациент должен разжевать первую дозу 150–325 мг (не применять ацетилсалициловую кислоту в защитной оболочке!), затем ежедневно применять более низкую дозу (125–175 мг)перорально. Если пероральный прием невозможен, ацетилсалициловую кислоту можно ввести внутривенно (250 мг). В случае ее непереносимости показано назначение клопидогрела. При комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой доза последней может составлять 75–100 мг.

Агрегация и адгезия тромбоцитов подавлялась ацетилсалициловой кислотой лишь частично, прогресс был достигнут благодаря разработке ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa, которые блокируют конечный этап агрегации тромбоцитов и их адгезию к участкам поврежденного эндотелия. Ангиографические исследования доказали способность этих препаратов вместе с половинной дозой фибринолитиков и уменьшенной дозой гепарина улучшать коронарный кровоток подобно полной дозе фибринолитиков, но с более полной тканевой реперфузией. Применение этих препаратов в двух больших исследованиях не снижало летальность в течение 30 дней и количество внутричерепных кровотечений, хотя уменьшало количество рецидивов инфарктов. Также на фоне их применения отмечено увеличение количества немозговых кровотечений (преимущественно спонтанных), особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому не рекомендуют рутинное применение уменьшенной дозы фибринолитического средства вместе с абсиксимабом или другими парентеральными ингибиторами гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/ IIIa. Необходима дальнейшая оценка возможных благоприятных эффектов такой комбинированной терапии у пациентов отдельных подгрупп, например у больных с наивысшей степенью риска или планируемым выполнением ЧТКА.

В последние годы подтвердили высказанную ранее теорию о том, что фибринолитические агенты (в первую очередь стрептокиназа) обладают собственной прокоагулянтной активностью вследствие активации высвобождения тромбина, глобального повреждения эндотелия с развитием его дисфункции. Было отмечено, что системная ТЛТ стрептокиназой повышает активность тромбина в 3 раза и производит протромбиногенные сдвиги в калликреин-кининовой системе. Это привело к необходимости разработки адъювантной терапии, которая могла бы компенсировать постфибрино-литический всплеск тромбиновой активности.

Эффективность применения гепарина изучали во многих исследованиях во время или после фибринолиза, особенно вместе с применением тканевого активатора плазминогена.

Таблица 1.7

Гепарин не улучшает результатов лизиса сгустка фибринолитиком, болюсное введение даже больших доз (до 300 МЕ/кг), по данным ангиографии, не приводит к увеличению частоты спонтанного открытия коронарной артерии. Тем не менее проходимость коронарной артерии через часы и дни после тромболитической терапии тканевым активатором плазминогена лучше при одновременном внутривенном применении гепарина. Длительное внутривенное назначение гепарина не позволяло предотвратить реокклюзии после достижения успешного коронарного фибринолиза, подтвержденного ангиографическим методом. Суммируя приведенные факты, можно заключить, что, не обладая собственной тромборазрушающей активностью, гепарин (по крайней мере при контролируемом внутривенном инфузионном введении) обладает профилактическими свойствами в отношении коронарного ретромбоза, особенно в период прокоагулянтного сдвига в системе свертывания, вызванного системным фибринолизом. Во время внутривенной терапии гепарином необходимо тщательное мониторирование показателя АЧТВ (который не должен превышать 70 с, так как сверхвысокие его значения ассоциируются с большей вероятностью смерти, кровотечения и реинфаркта).

Следует отметить, что в большинстве исследований по применению внутривенно гепарина у больных в острый период ИМ средние показатели АЧТВ не достигали целевых значений в течение первых 48 ч заболевания, с чем может быть связан ряд негативных результатов, полученных в вышеупомянутых исследованиях. Несмотря на отсутствие прямых доказательств развития клинически значимого синдрома «рикошета» при резкой отмене гепарина у больных с острым ИМ, теоретические предпосылки для использования схемы лечения с постепенным уменьшением дозы препарата (и возможным переходом на подкожное введение) все же достаточно убедительны. Таким образом, инфузию гепарина после терапии фибринолитиком можно прекратить через 48 ч и перейти на подкожное введение низкомолекулярного или обычного гепарина. Продление терапии гепарином внутривенно может быть сопряжено с развитием специфического осложнения — «гепарининдуцируемой» тромбоцитопении и увеличением количества геморрагий, что следует принимать во внимание. Поводом для принятия такой тактики может быть длительно сохраняющаяся ишемия (особенно при отсутствии возможности осуществить механическую или повторную фармакологическую реперфузию).

Низкомолекулярный гепарин — подфракция стандартного гепарина с молекулярной массой около 4500 Да (молекулярная масса нефракционированного гепарина 12 000–15 000 Да). Характеризуется рядом теоретических преимуществ по сравнению со стандартным гепарином. Среди них — лучшее предотвращение нового образования тромбина в результате большей степени подавления фактора Ха, лучший предполагаемый фармакокинетический профиль, меньшее связывание с протеинами, меньшая активация тромбоцитов, более низкая частота возникновения тромбоцитопении, отсутствие необходимости контроля АЧТВ.

Низкомолекулярные гепарины изучены в больших исследованиях у пациентов с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST, но лишь недавно их применение начали исследовать в комбинации с фибринолитическими средствами при остром ИМ. Ранее выолненные клинические исследования позволяют допустить, что низкомолекулярный гепарин по сравнению с нефракционированным гепарином может уменьшить риск возвратной ишемии и формирования тромбов в желудочках, хотя и за счет большей частоты кровотечений.

В трех недавно проведенных ангиографических исследованиях применение эноксапарина натрия или дальтепарина натрия ассоциировалось с тенденцией к уменьшению риска реокклюзии и/или более длительным сохранением проходимости инфарктобусловившего сосуда. В ASSENT-3, первом большом исследовании с применением низкомолекулярного гепарина на фоне TNK-tPA, эноксапарин натрия (30 мг внутривенно болюсно и 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) в течение 7 дней уменьшал риск внутригоспитального реинфаркта или внутригоспитальной рефрактерной ишемии по сравнению с гепарином. При этом в исследовании не отмечали увеличения частоты внутричерепных кровотечений (за исключением незначительного увеличения количества немозговых кровотечений по сравнению с гепарином). Тенденция к уменьшению летальности через 30 дней свидетельствовала в пользу эноксапарина натрия, хотя в течение 1 года наблюдения не была выявлена разница в смертности между группами пациентов, получающих нефракционированный и низкомолекулярный гепарины.

В исследовании ASSENT-3 PLUS (2002) догоспитальное назначение эноксапарина натрия сопровождалось существенным увеличением риска внутричерепных кровотечений по сравнению с применением гепарина у пациентов в возрасте &ge-75 лет. Результаты исследования ExTRACT TIMI-25 свидетельствуют, что эноксапарин натрия, назначаемый в качестве адъювантной терапии у больных с острым ИМ и элевацией сегмента ST, получавших реперфузионную терапию, уже через 48 ч приводил к снижению частоты развития рецидива ИМ на 36% и случаев проведения ургентной реваскуляризации на 22% по сравнению с инфузионной терапией нефракционированным гепарином. Через месяц от начала лечения данные соотношения сохранялись, тогда как снижение 30-дневной смертности в группе эноксапарина натрия носило лишь характер тенденции.

Кроме того, терапия эноксапарином натрием ассоциировалась с существенным (на 50%) повышением частоты больших кровотечений к 30-м суткам лечения, что, безусловно, следует учитывать при выборе антикоагулянта и схемы лечения у больных с острым ИМ и высоким риском кровотечений. В данном исследовании применяли апробированную ранее у больных с острым ИМ схему введения: 30 мг эноксапарина натрия внутривенно болюсно в начале тромболитической терапии, затем подкожные инъекции из расчета 1 мг/кг массы тела (но не более 100 мг) каждые 12 ч в течение 5 дней.

Существенное дополнение к схеме терапии касалось уменьшения дозы препарата на 25% и исключения внутривенного болюса у пациентов в возрасте старше 75 лет, что позволило избежать увеличения частоты внутричерепных кровоизлияний во время терапии эноксапарином натрием. С учетом убедительных доказательств пользы от применения приведенной схемы лечения эноксапарином натрием ее можно рекомендовать для применения в лечении острого ИМ. Тем не менее представляется целесообразной ее модификация у пациентов с высоким риском кровотечений (в первую очередь у больных с обострениями гастрита и пептической язвой желудка в анамнезе) с уменьшением дозы препарата на 25% и исключением внутривенного болюса. С целью дополнительного снижения риска геморрагии у таких пациентов оправдано включение в сопутствующую терапию блокаторов протонного насоса (омепразол, ланзопразол и др.).

В ранее проведенных исследованиях в дополнение к фибринолитикам применяли прямые ингибиторы тромбина — бивалирудин, лепирудин, аргатробан, эфегатран. Эти препараты улучшали проходимость коронарных артерий и снижали частоту кровотечений по сравнению с гепарином. Невзирая на это, в двух крупномасштабных исследованиях применение гирудина на фоне фибринолитической терапии не давало четких клинических преимуществ по сравнению с гепарином. В исследовании HERO-2 бивалирудин в комбинации со стрептокиназой не снижал смертность в течение 30 дней по сравнению с применением гепарина внутривенно. При внутривенном введении бивалирудина в течение 48 ч случаи реинфаркта отмечены реже, но при этом недостоверно увеличилось количество нецеребральных кровотечений. Рекомендованные дозы гепарина приведены в табл. 1.8.

Относительно проблемы антикоагулянтной терапии при ОКС следует отметить, что в последние годы появилась новая группа препаратов, с которой связаны надежды в отношении оптимизации лечения этих больных. Это селективные ингибиторы Ха-фактора, по химической структуре представляющие собой пентасахаридную последовательность, которая составляет активную в отношении указанного фактора часть молекулы гепарина. Проведено большое рандомизированное исследование MICHELANGELO: OASIS 5, в котором принимали участие свыше 20 тыс. пациентов с ОКС без элевации сегмента ST.

В этом исследовании пентасахарид фондапаринукс натрия в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки был так же эффективен, как и эноксапарин натрия в предотвращении смерти, нефатального ИМ и рефрактерной ишемии в течение 9 сут после включения в исследование. Но применение пентасахарида на 17% снизило 30-дневную летальность, на 11% — 6-месячную летальность и на 47% — частоту больших геморрагических осложнений. Более того, при применении пентасахарида значительно снизилась частота возникновения гепарининдуцируемой тромбоцитопении. Были получены первые результаты исследования MICHELANGELO: OASIS 6, в котором участвовали более 12 тыс. больных с острым ИМ и элевацией сегмента ST.

Данное исследование показало, что пентасахарид, назначаемый в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки по 9-е сутки при остром ИМ, позволил снизить частоту развития смерти и реинфаркта к 30-м суткам на 18% у больных, которым не проводили ургентную ангиопластику, а частота геморрагических осложнений при его применении была даже несколько ниже, чем у больных контрольной группы, получавших нефракционированный гепарин. Согласно данным пилотных исследований, у пациентов с острым ИМ и элевацией сегмента ST на фоне введения альтеплазы применение пентасахарида по сравнению с вводимым внутривенно нефракционированным гепарином привело к снижению частоты реокклюзий и реваскуляризаций в течение первой недели заболевания.

М.И. Лутай, А.Н. Пархоменко, В.А. Шумаков, И.К. Следзевская "Ишемическая болезнь сердца"