Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов

За последние несколько лет списоквирусных гепатитов расширился. Наряду с ранее известными вируснымигепатитами (ВГ) A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV), E (HEV) былиидентифицированы возбудители гепатитов G, F и TTV.
В клинической практике врачи нередко сталкиваютсяс ВГ неуточненной этиологии, когда имеется клинико-биохимическаякартина ВГ, но маркеры уже известных гепатитов отсутствуют.
Все они, кроме ВГB, вызываются РНК-содержащимивирусами, представителями семейств пикорновирусов (HAV), гепадновирусов(HBV), флавивирусов (HCV).
Главную проблему инфектологии представляют парентеральныеВГ и среди них ВГB, C и D. Именно с ними связан основной процентхронических гепатитов, циррозов печени и первичных гепатоцеллюлярныхкарцином [1-9].
После открытия в 1989 г. ВГC, известного ранеекак ВГ ни A, ни B, стало ясно, что основной процент всех хроническихпоражений печени приходится на HCV-инфекцию. В 75-80% случаевострый ВГC заканчивается хронизацией [10].
Не менее сложная ситуация с ВГB, заболеваемостькоторым, по приблизительным расчетам, составляет до 30% общейзаболеваемости ВГ. Ежегодно от ВГB и его осложнений в мире умирает около 2 млн человек.Проблема ВГB осложняется широким носительством этого вируса, котороеможет продолжаться многие годы после заражения. По расчетам ВОЗ,в мире насчитывается около 300 млн человек – носителей HBsAg,из них в России – около 2 млн.
Ранее разработанные противовирусные препараты,используемые в лечении ВГ, а также оказываемые ими эффекты, представленыв табл. 1.
Последние 20 лет основными препаратами для леченияВГ остаются интерфероны (ИФН), которые до сир пор не имеют альтернативы[11]. В настоящее время можно говорить об известных достоинствахИФН-терапии перед другими препаратами и вместе с тем стремитьсяк ее дальнейшему совершенствованию.
Механизм действия ИФН при ВГ связан прежде всегос противовирусным и иммуномодулирующим эффектами. Благодаря такомусистемному воздействию достигается подавление репликации вируса(снижение адсорбции, ингибиция депротеинизации, индукция клеточныхнуклеаз и протеаз, стимуляция интерфероногенеза) с одновременнойстимуляцией HLA гепатоцитов, амплификацией киллерных клеток ицитотоксических Т-лимфоцитов и продукцией нейтрализующих антител.
Однако, несмотря на накопленный опыт в леченииВГ, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования и длительностилечения [11-16].
Наиболее сложной является ситуация с лечениемHCV-инфекции препаратами ИФН. Тот факт, что под действием иммунногопресса образуется огромное количество одновременно существующихиммунологически неоднородных "квазичастиц", а также генетическоеразнообразие вирусов гепатита C (в настоящее время описано шестьосновных типов и десятки подтипов HCV), затрудняет создание эффективныхвакцин и влияет на конечный результат проводимой терапии. Известно,что лишь 15-20% больных имеют устойчивый ответ после проведенногопервичного курса интерферонотерапии и 40-50% – транзиторный ответ[17, 18].
Таблица 1. Противовирусные препараты, применяемые в лечениеВГ

Таблица 2. Препараты ИФН, используемые при ВГ

Рис. 1. Сравнительная частота устойчивого ответа у больных HCV,получавших монотерапию ИФН и КТ ИФН с рибавирином

Рис. 2. Эффективность КТ ИФН с рибавирином у больных, не ответившихна первичный курс монотерапии ИФН, и больных с рецидивом заболевания

Рис. 3. Эффективность лечения ламивудином больных хроническимиформами HCV

Рис. 4. Эффективность 6-месячного курса терапии вифероном у детей,страдающих хроническими формами HBV- и HCV-инфекций

До сих пор остаетсядискутабельным вопрос, касающийся сроков начала терапии HCV, дози длительности лечения, правомерности лечения больных в латентнойфазе HCV-инфекции с нормальным уровнем трансаминаз [19-27].
Что касается лечения больных хроническим вируснымгепатитом (ХВГ) C, то, обобщая данные многочисленных публикацийотечественных и зарубежных авторов, можно сказать, что в последние2 года наметилась тенденция к увеличению доз ИФН и удлинению сроковтерапии до 12-24 мес [22, 28-34].
В целом, несмотря на имеющиеся показания и противопоказанияк ИФН-терапии, ясно, что каждый больной требует индивидуальногоподхода, а назначенное лечение препаратами ИФН должно быть осмотрительными обоснованным.
В табл. 2 представлены наиболее широко используемыепри ВГ препараты ИФН.
В качестве стандарта для лечения больных ВГВсемирная организация здравоохранения рекомендовала альфа-2а-ИФН– роферон А – первый из ИФН, полученных рекомбинантным методом[35-37].
Широко применяется отечественный реаферон (НПО"Вектор", Россия), интрон А, относящийся к группе альфа-2b-ИФН.По-видимому, эффективность этих препаратов объясняется тем, чтопо последовательности аминокислот они наиболее близки к человеческомуИФН.
Список ИФН, предлагаемых для лечения ВГ, постояннорасширяется. Так, появились новые препараты – альфаферон, рекомбинантныйальфа-2-ИФН – хеберон-альфа-P.
Весьма перспективным представляется препаратпегинтерферон (пегасис), представляющий собой комплекс рекомбинантногоальфа-2а-ИФН (роферон А) с полиэтиленгликолем, что делает препаратболее устойчивым к действию протеаз и заметно пролонгирует егоэффект. Длительное выведение ИФН из организма благодаря присутствиюполиэтиленгликоля обусловливает возможность назначения препарата1 раз в неделю по сравнению со стандартным лечением препаратамиИФН.
Лечение пегинтерфероном в дозе 180 мг вызывалостойкий положительный ответ у 36% из 155 пациентов, больных HCV.Сравнительный анализ отмены пегинтерферона и ИФН-a, связанный с его непереносимостью,составлял 6 и 5% соответственно.
Таблица 3. Эффективность лечения детей, больных хроническимиформами HCV, при использовании различных противовирусных препаратов

Рис. 5. Сравнительная эффективность применения таблетированнойформы циклоферона при HCV-инфекции у наркоманов и лиц без наркотическойзависимости

Исследование эффективностипегинтерферона на больных с циррозом печени вирусной этиологиипоказало, что его эффективность в 5 раз превышает эффективностьроферона А. Через 6 мес после окончания терапии у пациентов сциррозом печени, получавшим пегинтерферон и роферон А, устойчивыйответ наблюдался в 29 и 6% соответственно. Отмена пегинтерферонаи роферона А из-за тромбоцитопении составляла 19 и 6%,а из-за лейкопении 11 и 14%. Общие показатели отмены препаратовсоставляли 14 и 10% соответственно.
Известно, что хуже отвечают на лечение больныелибо с генотипом вируса HCV 1b, либо высокой степенью виремиик моменту начала лечения, а также больные с циррозом печени. Всреднем они составляют 50% так называемых неответивших на первичныйкурс интерферонотерапии больных [38].
Учитывая этот факт, а также то, что распространениеинфекции не поддается существенному ограничению, весьма актуальнымстал поиск новых противовирусных препаратов, эффективных при леченииHCV-инфекции.

Перспективы комбинированной терапииКомбинированная терапия (КТ) ИФН с рибавириномв настоящее время является мировым стандартом в лечение HCV-инфекции.
Важно отметить, что свой противовирусный эффектпри ВГС рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапиярибавирином неэффективна) и препятствует формированию резистентностивируса гепатита C к терапии [39]. Хотя у 20-25% больных на фонемонотерапии рибавирином уровень трансаминаз нормализуется, послеотмены препарата происходит возврат повышенных показателей АЛТИ АСТ.
Механизм действия рибавирина остается до концане выясненным, хотя известно, что он является конкурентным ингибитороминозинмонофосфатдегидрогеназы. Рибавирин уменьшает внутриклеточныйпул гуанозина трифосфата (ГТФ), что опосредованно сопровождаетсяснижением синтеза вирусной РНК. Рибавирин способен избирательнонакапливаться в моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах, воздействуятаким образом на внепеченочные очаги HCV-инфекции.
Рандомизированное контролируемое исследованиеКТ рибавирина и ИФН в качестве первичной терапии HCV показалоувеличение устойчивого ответа в 2 раза. Причем у пациентов с высокойрепликативной активностью - более 3 млн gE/мл – выявлено 10-кратноевозрастание частоты постоянного ответа по сравнению с монотерапиейИФН (41 и 4% соответственно). У пациентов с низкой концентрациейвирусной РНК – менее 3 млн gE/мл – не наблюдали преобладания эффективностиКТ по сравнению с монотерапией ИФН. Частота постоянного ответасоставляла 29 и 25% соответственно [40] (рис. 1).
У больных HCV с исходно высоким уровнем виремииудлинение сроков КТ с 24 до 48 нед на 10% увеличивает эффективность,тогда как у пациентов с низким уровнем виремии существенной разницымежду эффективностью курсов выявлено не было [41].
При генотипе 1b КТ ИФН с рибавирином в течение24-48 нед в 2-3 раза более эффективна, чем монотерапия ИФН. Упациентов с генотипом 1b 24-недельногокурса КТ может быть достаточно в случае исходно низкого уровнявиремии (менее 2 млн gE/мл), а при уровне виремии более 2 млнgE/мл требуется 48-недельный курс КТ. При других генотипах бываетдостаточно 24-недельного курса КТ независимо от уровнявиремии [42, 43].
Многие работы посвящены исследованию эффективностиКТ при назначение ее в качестве повторной после курса монотерапииИФН [44-47].
Данные зарубежной литературы свидетельствуюто том, что при проведении КТ в качестве повторной с использованием стандартных доз интрона А и 1000-1200мг рибавирина в течение 24 нед постоянный ответ наблюдался в 16%случаев у больных, не ответивших на первичный курс монотерапииИФН и в 52% случаев у пациентов с рецидивом заболевания (рис.2). Результаты ряда работ доказали, что больные с генотипом 1bреже отвечают на КТ, а наличие цирроза печени не влияет на ееэффективность [48].
Другой путь использования КТ – ее начало с высокихдоз ИФН-a и более интенсивного ежедневного введения. Это позволилодобиться снижения концентрации HCV RNA в первые часы и дни леченияс ее исчезновением к концу 4-12-й недели терапии, что явилосьблагоприятным прогностическим признаком развития стойкого ответау 85-90% больных [48].
Все изложенное о КТ HCV-инфекции препаратамиИФН и рабавирина сводится к следующим основным положениям, выдвинутымна 34-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению печени (FASL):КТ показана в лечении 3 групп больных – первичных больных с ХВГС,больных, не ответивших на первый курс монотерапии ИФН и больныхс рецидивом заболевания после первого курса монотерапии ИФН. Больные,с рецидивом заболевания и инфицированные 1-м генотипом HCV, требуютболее длительного 48-недельного применения КТ. У пациентов, неответившихна первичный курс монотерапии ИФН, эффективность КТ повышаетсяпри длительном ежедневном введении ИФН с рибавирином.
Последнее время делаются попытки дальнейшегосовершенствования КТ за счет изменения входящих в нее компонентов.
Учитывая тот факт, что использоваание КТ ИФНс рибавирином эффективно при HCV-инфекции, P.Marcellin исследовалрезультаты применения 1000-1200 мг рибавирина с новым препаратомпегинтерфероном в дозе 180 мг в 1 нед в течение 24-48 нед. На48-й неделе у 14 (70%) из 20 больных вирусная РНК в сывороткекрови не определялась.
Имеются единичные данные литературы об использованиикомбинации ИФН с противовирусным препаратом амантадин [42] в лечениихронических форм HCV. У больных, получавших лечение ИФН с амантадином,к 6 мес терапии уровень вирусологического и биохимического ответасоставлял 20-30%. Перспективным представляется использование тройнойтерапии ИФН + рибавирин + амантадин у пациентов, не ответившихна монотерапию ИФН [49].Ламивудин. Препарат ламивудин зарекомендовалсебя как эффективное средство для лечения хронических форм ВГB,его хорошо переносят больные. Показано длительное применение ламивудина(до 3 лет), так как процент больных с устойчивым ответом на лечениевозрастает с увеличением продолжительности терапии. Назначениеламивудина в течение 1 года, 2 и 3 лет способствует стойкому ответуу 16, 23 и 35% больных соответственно (рис. 3). Однако сам ламивудинспособен вызывать мутацию HBV. Применение препарата в течение1 года способствует селекции мутантных вариантов вируса у 13%больных, в течение 2 лет – у 39% и 3 лет – у 49% больных.
Важно особо подчеркнуть, что ламивудин можетбыть применен в тех случаях, когда препараты ИФН противопоказаны.Это касается декомпенсированного цирроза печени при HBV-инфекцииили когда развивается непереносимость ИФН. Препарат показан такжебольным, получавшим иммуносупрессивную терапию после трансплантациипечени.
Вместе с тем применение ламивудина у больныхс хроническими формами HBV и HDV-инфекциями было не эффективно.
Применение препаратов ИФН для лечения ВГ у детей ограничено из-за вызываемых имипобочных явлений. Для применения в педиатрической практике специальнобыл разработан отечественный препарат виферон.
Виферон представляет собой комбинированный препарат,состоящий из рекомбинантного альфа-2- ИФН (реаферон) и антиоксидантов(токоферола ацетат и аскорбиновая кислота). Препарат применяютв виде ректальных свечей, что дает возможность пролонгироватьциркуляцию ИФН в сыворотке крови и избежать тех побочных эффектов,которые наблюдаются при парентеральном введении ИФН.
Установлено, что при ХВГ у детей с выраженнойстепенью активности процесса и циррозом печени наблюдается угнетениеинтерфероногенеза и значительное снижение антиокислительной способностиплазмы крови [50]. Использование альфа-токоферола с витаминомС, восстанавливающим активный центр витамина Е, вызывает синергидныйэффект этих антиоксидантов с интенсификацией интерфероногенезав клетках крови.
Синергидный эффект распространяется и на антивирусноедействие альфа-2- ИФН, входящего в состав виферона. Антивирусная активность возрастаетв 10 раз.
Комбинированное использование препаратов повышаетсохранность гепатоцитов.
Клинические испытания виферона для лечения детейразного возраста с хроническими формами HBV-, HCV-, HDV-инфекциями,протекающими с минимальной и выраженной степенью активности процесса,а также циррозом печени вирусной этиологии показали, что после6-месячного курса виферонотерапии в дозе 1-2 млн МЕ (3 млн МЕ)ежедневно, первичная ремиссия была зарегистрирована у 78% пациентовс ХВГB, постоянный ответ на лечение – у 38% больных, в то времякак при ХВГC – у 44 и 23% соответственно (рис. 4). После проведенногокурса лечения больные с продолжительной ремиссией при ХВГВ составляли82% и при ХВГС – 33%. Доза 3млн МЕ альфа-ИФН была оптимальной при лечении ХВГB, так как повышениедозы препарата до 5 млн МЕ не приводило к увеличению процентабольных с ремиссией. Побочные эффекты, характерные для инъекционныхпрепаратов ИФН, не были зарегистрированы даже при длительном применениивиферона [51-57].
Результаты предварительных исследований, полученныеН.И.Кузнецовым и Е.С.Романовым, позволяют говорить о возможномприменении беталейкина в терапии больных HCV [58]. Рекомбинантныйинтерлейкин 1-бета беталейкин вводили в дозе 5 нг/кг/сут внутривеннокапельно в количестве 7 инъекций в течение 10 дней. Исследованиебыло проведено на 10 больных гепатитом С и 6 больных с микстгепатитомB + C. У всех больных отмечалось снижение уровня трансаминаз,у 8 из 10 больных ВГС и у 6 с микстгепатитом B + C вирусная РНК в сыворотке кровине определялась.
J.Schlaak и соавт. опубликовали обнадеживающиерезультаты по применению интерлейкина-2 при лечении хроническихформ HCV. Исследование проводили на 12 пациентах, ранее не ответившихна монотерапию ИФН и получавших в качестве повторного курса интерлейкин-2.Оказалось, что препарат обладает избирательной эффективностьюв отношении некоторых квазивидов HCV [59]. Имеются сообщения оприменении отечественного интерлейкина-2 – ронколейкинау больных хронической HCV-инфекцией.
Ценным дополнением к интерферонотерапии острыхи ХВГ является применение индукторов ИФН.
Проведенные широкие системные испытания группиндукторов ИФН различной природы (циклоферон, амиксин, неовир,ридостин) показали, что их противовирусная активность в целомсовпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН [60].
Важным достоинством этих препаратов являетсятот факт, что при их использовании происходит синтез собственногоэндогенного ИФН, что делает применение этих препаратов более физиологичным.
Так, в случае применения циклоферона была предложенапрерывистая методика введения препарата, которая предполагаетиндуктивный механизм воздействия, учитывающий биологический циклответа иммунокомпетентных клеток на индукцию в виде выработкиэндогенного ИФН [61].
Введение 2 мл 12,5% раствора циклоферона внутримышечнов 1, 2, 4, 6, 8-й дни у больных со среднетяжелыми формами HAVпоказало его эффективность у 82,6% пациентов.
Анализ данных, полученных при применении циклоферонав комплексе терапии прогредиентного течения острых форм HBV вдозе 2 мл 12,5% раствора внутримышечно на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13,16, 19, 21-й дни, выявило его эффективность как препарата, предупреждающегохронизацию процесса. Длительное наблюдение за больными, перенесшимиострый ВГB и получавшими циклоферон, показало, что в 2,3% случаеву них сформировался хронический гепатит, тогда как в группе, находившейсяна базисной терапии, – в 11,8% случаев.
Использование инъекционной формы циклоферонау больных острой HBV-инфекцией позволило судить о его эффективности[62]. Циклоферон был применен также у пациентов с хроническимиформами HBV и HCV, а также в лечении детей, страдающих ХВГC. Уподростков с HCV на фоне опийной наркомании данный препарат зарекомендовалсебя как эффективное иммуномодулирующее средство [63].
Исследование эффективности циклоферона у детей,страдающих хроническими формами HCV, показало, что данный препаратвызывает отсроченную ремиссию, которая устанавливается через 1-2мес после завершения курса терапии. Эффективность лечения детей,больных ХВГC, при использовании различных противовирусных препаратовприведена в табл. 3 [61].
Назначение индукторов ИФН показано при высокомсодержании a-ИФНсыворотки крови. Так, например, у детей старшего возраста, длительно(более 3-5 лет) болеющих ХВГC, в 75% случаев имеются высокие показателиa-ИФН, поэтому им целесообразно назначать индукторы ИФН.
Препаратом выбора у этих больных может бытьциклоферон. У детей младшего возраста (до 6 лет) с длительностьюболезни менее 3 лет в 90% случаев регистрируются низкие показателиa-ИФН, поэтому у них рациональнымявляется использование препаратов a-ИФН [61].
Перспективным следует считать применение комбинированныхсхем терапии (одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН) (например,виферон + циклоферон) с целью предупреждения ускользания ремиссии,которая достигается в высоком проценте случаев сразу после лечения.
Обнадеживающие результаты были получены припроведении клинических испытаний новой таблетированной формы циклоферонав лечении больных острой HCV-инфекцией, страдающих наркотическойзависимостью [64].
24-недельная терапия циклофероном в таблеткаху больных острым ВГC приводила к нормализации биохимических показателейу 40-50% больных наркоманией и 50-100% пациентов без наркотическойзависимости. В группе пациентов, получавших препараты ИФН, нормализациятрансаминаз наблюдалась лишь у 13% наркоманов и 33-50% больных,не пользующихся наркотиками (рис. 5). Исследование показателейИФН-статуса показало, что на фоне приема циклоферона у 38% больныхнаркоманией нормализовалась продукция a-ИФН и у 25% больных наркоманиейвозросла продукция g-ИФН. В контрольной группе пациентов, получавших препаратыИФН, у больных наркоманией не наблюдалось повышения продукцииa-ИФН,продукция g-ИФНнормализовалась только в 20% случаев.
В заключение следует упомянуть о средствах патогенетическойтерапии ВГ. Оправдало себя применение эссенциальных фосфолипидов(ЭФЛ) и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в лечение хроническихформ HCV. Механизм действия УДХК заключается в ее ингибирующемвлиянии на холестаз. Так как самостоятельного значения в терапииВГ урсодезоксихолевая кислота не имеет, целесообразно ее комбинированноеназначение с препаратами ИФН [65-69].
Назначение традиционных доз a-ИФНв течение 24 нед, а также эссенциальных фосфолипидов по 2 капсулы3 раза в день на всем протяжении ИФН-терапии и далее еще 24 недпосле окончания курса лечения ИФН показало уменьшение вероятностирецидива заболевания. По-видимому, эффективность такой терапиизаключается в положительном воздействии эссенциальных фосфолипидовна жировой гепатоз, который в 30% случаев обнаруживается при морфологическомисследовании биоптатов печени больных хроническими формами HCV[70].
Сравнительная оценка клинико-биохимических показателейв группах больных хроническими формами HCV в фазе реактивацииинфекционного процесса, получавших монотерапию ИФН по стандартнойсхеме и КТ ИФН с урсофальком (10 мг/кг в сутки) или ИФН сэссенциале (по 2 капсулы 3 раза в день в течение 6 мес),показало, что дополнительное назначение эссенциале и урсофалькаприводило к более быстрому и стойкому снижению АЛТ, не оказываяпри этом влияния на динамику HCV RNA.
Назначение растительных гепатопротекторов максараи лохеина показало, что данные препараты, не оказывая влиянияна серологические маркеры гепатита, в некоторой степени способныредуцировать синдром цитолиза и уменьшать клинико-лабораторныепроявления холестаза [71].
В настоящее время проходят клинические испытанияотечественные препараты, предназначенные для лечения ВГ – фосфогливи аллоферон, а также максамин, энтекавир и лобукавир.
Объектом пристального внимания ученых являетсявирусный белок NS3, который в процессе размножения HCV обеспечивает "нарезание" вирусных белков и копированиеРНК. Часть белка, обеспечивающего первый процесс, называется протеазой,а другая часть – геликазой. Некоторыми фирмами ведется работанад препаратами, которые избирательно ингибируют протеазную активностьбелка NS3.
Недавно появилось сообщение General HospitalCorp. о создании генетической терапевтической вакцины на основерекомбинантных молекул РНК, содержащих последовательность неструктурныхбелков.
На стадии клинических испытаний находитсяпрепарат VX-497, по своему действию аналогичный рибавирину,но в десятки раз более эффективный.
В целом терапия ВГ и особенно HCV остается оченьсложной и актуальной задачей на сегодняшний день. Только применениепрепаратов ИФН или КТ ИФН с рибавирином прихронических формах HCV, а при ХВГB – ламивудина следует признатьэффективными способами лечения этих заболеваний. Продолжающийсяпоиск новых интенсивных препаратов позволяет надеяться, что вобозримом будущем удастся создать новые эффективные лекарственныепрепараты против ВГ.

Литература
1. Жданов В.м., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты.М.: Медицина 1986- 256 с.
2. Кетиладзе Е.С., Жилина Н.Н., Ворожбиева Т.Е. и др. Антигенывируса гепатита B и антитела к ним при остром заболевании. Вопр.вирусол. 1980- 2: 232-5.
3. Фаворов М.О., Яшина Т.Л., Знойко О.О. и др. Антитела к вирусугепатита C классов IgM и IgG. Вопр. вирусол. 1991- 4: 281-4.
4. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина 1993- 137-54.
5. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты 2-е изд. СПб, Теза, 1997- 131с.
6. Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты B и C (проблемы диагностикии терапии). Дис. …д-ра мед. наук. СПб, 1997.
7. Coo Q-I., Kuo G., Weiner A.J. et al. Isolation of DNA clonderived from a bloodborn non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989- 144: 359-62.
8. Alter H.J. et al. The hepatitis C virus and its relationshipto the clinical spectrum of NANB hepatitis. J Gastroenterol. 1990-(suppl.1): 78-94.
9. Bredley D.W. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis.Br Med Bull 1990- 46: 442-61.
10. Знойко О.О. Острыйвирусный гепатит С. Дис. …канд. мед. наук. М., 1994.
11. Шерлок Ш. (Sherlock Sh.) Антивирусная терапия хроническогогепатита С//Русск. мед. журн. 1996- 3 (12): 758-62.
12. Крель П.Е. Противовирусная терапия хронических заболеванийпечени//Росс. Журн. гастроэнтер., гепатол. и колопроктол. 1997-VLL (1):
13. Подымова С.Д. Проблема хронических вирусных гепатитов (диагностикаи лечение)//Росс. мед. журн. 1996- 11: 74-7.
14. Chemello L., Boneyyi P., Cavaletto L. et al. Рандомизированноесравнительное исследование трех режимов дозирования интерферона-альфа-2апри хроническом вирусном гепатите С. Hepatology 1995- 22: 700-6.
15. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M. the treatment of chronicviral hepatitis. N Engl J Med 1997- 336 (5): 347-56.
16. Poynard T., Leroy V., Cohard M. et al. Metaanalys of inteferon randomizedtrials in the treatment of viral hepatitis C: Effects of doseand duration. Hepatology 1996- 24: 778-89.
17. Marsellin P., Boyer N., Giostra E. et al. Recombinant humanalpha interferon in patient with chronic non-A, non-B hepatitis:a multicenter randomized controlled trial from France. Hepatology1991- 13: 393-97.
18. Scef L., Buskell-Bales Z., Wright N. et al. Long-term mortalityafter transfusion non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 1991- 327: 1906-11.
19. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е., Афанасьев А.Ю.,Пименов В.К., Афанасьева А.В., Мазепа В.Н., Селиванов Н.А. Латентнаяфаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическаятактика. - Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационныйбюллетень. 1999- 1: 17-21.
20. Chemello L., Cavalletto L., Casarin S. et al. Persistent hepatitisC viraemia predicts late relapse after sustained response to interferonalpha in chronic hepatitis C. Ann Intern Med.1996- 124: 1054-60.
21. Manabe N., Chevallier M., Chossegros P. et al. Interferonalpha-2b therapy reduces liver fibrosis in chronic non-A, non-Bhepatitis: a qualitative histological evaluation. Hepatology 1993-18: 1344-9.
22. Poynard T., Leroy V., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferonrandomized trial in the treatment of viral hepatitis C. Effectsof dose and duration. Hepatol 1996- 24: 778-89.
23. Vogel M. Acute HCV infection. In "Chronic HCV infection" Vienna,1995- 24-5.
24. Colombo M., Lampertico P., Runi M. Multicentre randomizedcontrolled trial of recombinant interferon alpha-2b in patientswith acute non-A, non-B type hepatitis after transfusion. Gut1993- 34 (Suppl. 2): S141.
25. Hwang S.J., Lee S.D., Chau C-Y. et al. A randomized controlledtrial of recombinant interferon alpha-2b in the treatment of chinesepatients with acute posttransfusion hepatitis C. - J Hepatol 1994-21 (1): 31-6.
26. Hofnagle J.H., Di Bisceglie A.M. The treatment of chronicviral hepatitis. - N Engl J Med 1997- 336 (5): 347-56.
27. Marsellin P., Levy S., erlinger S. Therapy of hepatitis C:Patients with normal aminotransferase levels. - Hepatology 1997-26 (3, Suppl 1): 1335-9.
28. Jont P., Roudont-Thoroval F., Dhumeaux D. et al. Comparativeefficacy of interferon alpha in cirrhotic and non-cirrhotic patientswith non-A, non-B hepatitis. Gastroenterol 1994- 106: 686-90.
29. Lin r., Roach E., Zimmerman M. et al. Interferon alpha-2bfor chronic hepatitis C: effects of dose increment and durationof treatment on response rates. J Hepatol 1995- 23: 487-96.
30. Friuli-Venezia-Giolia (FVG) HCV Study group, Italy. A randomizedtrial comparing different alpha-interferon-2b different dose andduration as therapy for chronic hepatitis C. Hepatol 1997- 26(Suppl. 1): CO 1/107, 204 p.
31. Fracassem O., Tambini M., Paris B. et al. Interferon-alphatherapy for chronic hepatitis: effectiveness of two diffferentdose based on HCV genotype. J Hepatol 1997- 20 (Suppl. 1): CO1/133, 211 p.
32. Lam N., Meumann A.U. et al. Dose - dependent acute clearanceof hepatitis C genotype 1 virus with interferon alpha. Hepatol1997- 26: 226-31.
33. Ballardini G., Manzin A., Giostra F. et al. Quantitative liverparameters of HCV infection: relation to HCV genotype, viremiaand response to interferon treatment. J Hepatology 1997- 26: 779-89.
34. Подымова С.Д.,Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики илечения гепатита С. Клин. фармакол. и тер. 1996- 1: 28-31.
35. Горбаков В.В. Хронические вирусные гепатиты//Новый мед. журн.1996- 5-6: 24-7.
36. Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечениювирусного гепатита С//Рос. мед. вести 1998- 2: 46-53.
37. Горбаков В.В. Оценка эффективности противовирусной терапиихронического гепатита С. Консенсус Европейской группы по изучениюгепатита (Еврогеп) по критериям ремиссии//Рос. мед. вести. 1997-4: 28-30.
38. Brouwer J., Nevens F., Kleter B. et al. Efficacy of interferondose and prediction response in chronic hepatitis C: Benelux studyin 336 patients. J Hepatol 1998- 28: 951-9.
39. Tomas H.C., Torod M.E., Forton D.M., Taylor-RobinsonS.D. Possible mechanisms of action and reason for failure of antiviraltherapy in chronic hepatitis C. J Hepatol 1999- 31 (Suppl. 1):152-9.
40. Reichard O., Norkrans G., Fryden A. et al. Randomized double-blindplacebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and withoutribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998- 351-7.
41. Poynard T., Marcellin P., Lee P. et al. Randomized trial ofinterferon alpha-2b plus ribavirin for 48 weeks versus interferonalpha-2b plus placebo for 48 weeks treatment of chronic with hepatitisC. Lanset 1998- 352: 1426-32.
42. Toyoda H., Akano S., Takeda I. et al. Retreatment of chronichepatitis C with interferon. Am J Gastroenterol 1994- 89: 1453.
43. Gerken G., Teuber G., Goergen B. et al. Interferon alpha retreatmentin chronic hepatitis C. J Hepatol 1995- 22: 118.
44. Hiramatsu N., Hayach N., Kasakara A. Inprovement of liverfibrosis in chronic viral hepatitis C patients with natural interferon-alpha.J Hepatol 1995- 22: 134-142.
45. Jensen D., Shafritz D., Craig J. et al. Non-responders toCIFN show clinically relevant improvements in liver histology.(Abstract) Gastroenterol 1997- 112: A 1294.
46. Richard O., Foberg U., Fryden A. et al. High sustaind responserate and clearance of viremia in chronic hepatitis C after treatmentwith interferon alpha-2b for 60 weeks. Hepatology 1994- 29: 280-5.
47. Davis G.-L., Esteban-Mur R., rustgi V. et al. Recombinantinterferon alpha-2b alone or combination with ribavirin for re-treatmentof interferon relapse in chronic hepatitis C. N Eng J Med 1999-339 (21): 1493-9.
48. Tong M., Blatt L., McHutchison J. et al. Prediction of responseduring interferon alpha-2b therapy in chronic hepatitis C patientsusing viral and biochemical characteristics: a comparison. Hepatology1997- 26: 1640-5.
49. Poynard t., McHutchison J., Davis G. et al. Impact of interferonalpha-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patientswith chronic hepatitis C. AASLD, 1998- Submitted.
50. Малиновская В.В. Возрастные особенности противовирусной защиты и ихкоррекция комплексным препаратом "Виферон" у детей с хроническимивирусными заболеваниями печени. - Тезисы докладов 2-й Российскойнаучно-практической конференции с международным участием, 14-16октября 1997 г- 133 с.
51. Чистова Л.В., Шеляпина В.В., Строкова Т.В., Королькова Е.Л."Виферон" в комплексном лечении хронических вирусных заболеванийпечени у детей. - Тезисы докладов 2-й Российской научно-практическойконференции с международным участием, 14-16 октября 1997 г- 241с.
52. Нисевич Н.И, Учайкин В.Ф., Черидниченко Т.В., Харламова Ф.С.,Ковалев О.Б., Баранова Е.Б. Лечение рекомбинантными альфа-2 интерферономдетей с хроническими гепатитами B и C. Эпидемиол. и инфек. бол.1996- 3: 36-3.
53. Учайкин В.Ф., Чаплыгина Т.В., Конев В.А., Баранова Е.Б., АфанасьеваА.А., Мешкова Е.Н., Паршина О.В., Мезенцева М.В., Гусева Т.С.Применение рекомбинантного альфа-2 интерферона в виде ректальныхсвечей у детей с хроническими гепатитами B и C. Педиатрия, 1998-1: 13-21.
54. Чистова Л.В., Хусайнова Д.Г., Кольцов В.Л. "Виферон" в лечениихронического активного гепатита у детей. II Российский НациональныйКонгресс "Человек и лекарство" 10-15 апреля 1995, М., 314 с.
55. Рейзис А.Р., Никитина Т.С., Дрондина А.К. Изучение вирусныхгепатитов в клиническом отделении детей. Эпидемиол. и инфек. бол.1999- 2: 46-8.
56. Строкова Т.В. Автореф. дис. …канд. мед. наук. Динамика проявленийхронических гепатитов у детей при комплексном лечении с использованиемальфа-2 интерферона и ридостина. 2000 г.
57. Малиновская В.В., Макашова В.В., Деленян Н.В., Паршина О.В.,Павлова Л.Е. Применение Виферона у больных хроническим вируснымгепатитом С. Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии.57-8 с.
58. Кузнецов Н.И.,РомановаЕ.С. Беталейкин в лечении вирусных гепатитов B и C. Тезисы докладов3-й научно-практической конференции с международным участием,22-24 июня 1999 г.- 120 с.
59. Lee J.H., Teuber G., von Wagner M. et al. antiviral effectof human recombinant interleukin-2 in patients infected with hepatitis c virus. J Mes Virol 2000,Mar- 60 (3): 264-8.
60. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Аченкова А.М. Определениеклеточной чувствительности к интерферонам (расширение показателейинтерферонового статуса). - Методические рекомендации М., 1997.
61. Тимченко В.Н., Горячева Л.Г., Романцов М.Г. Новый иммуннокорректорциклоферон для педиатрической практики. - НТФФ "Полисан". СПб.,2000.
62. Хлопова И.Н., Чешик С.Г., Быченко Д.В., Козлова А.В., ЕршовФ.И. Опыт применения циклоферона при вирусном гепатитеС. Тезисы докладов 3-й научно-практической конференции с международнымучастием, 22-24 июня 1999 г.- 244 с.
63. Баранова И.П., Лесная И.Н., Самонина С.В. Отечественный индукторинтерферона циклоферон в терапии вирусного гепатита у подростковна фоне наркомании. Тезисы докладов 3-й научно-практической конференциис международным участием, 22-24 июня 1999 г.- 15 с.
64. Мезенцева М.В., Касьянова Н.В., Быченко Д.В., Коваленко А.Л.,Ершов Ф.И. Циклоферон в терапии острого гепатита C у наркоманов.Клин. фармакол. и тер. 2000- 1: 89-91.
65. Михайлов М.И., Семененко Т.А., Максимов В.А. Урсодезоксихолеваякислота (УДХК) в лечение хронического гепатита (моно- и комбинированнаятерапия с препаратами интерферона)//Гепатол. и гастроэнтерол.1994- 2: 16-26.
66. Никитина Т.С., Дронина А.К., Ананьева Н.П. и др. Опыт примененияпрепаратов интерферона в сочетании с урсофальком при вирусномгепатите В и С у детей.//Новые направления в гепатологии: Тезисымеждун. Фальк Симпозиума №92. СПб., 1996-279 с.
67. Lu L., Chan C.Y., Chwang S.J. et al. efficacy of ursodesoxycholicacid in the treatment of patients with chronic hepatitis C. JGastroenterol Hepatol 1995- 10 (4): 432-8.
68. Kiso S., Kawata S., Tamura S. et al. Efficacy of combinationtherapy of interferon-alpha with ursodesoxycholicacid and in chronic hepatitis C: a randomized controlled clinictrial. J Gastroenterol 1997- 32 (1): 56-63.
69. Boucher E., Jouanolle H., Andre P. et al. Interferon and ursodesozycholicacid combined therapy in the treatment of chronic viral C hepatitis:Resalts from a controlled randomized trial in 80 patients Hepatology1995- 21 (2): 322-6.
70. Достижения в лечении хронических заболеванийпечени с применением эссенциальных фосфолипидов: Материалы симпозиума12 апреля 1997 г./Под общ. ред. В.Т.Ивашкина. 1997- 10 с.
71. Белобородова Э.И., Шаловай А.А., Рачковский М.И., ГайсаевР.О., Пурлик И.Л., Внушинский М.А. Эффективностьрастительных гепатопротекторов при хронических вирусных гепатитах.Тезисы докладов 3-й научно-практической конференции с международнымучастием, 22-24 июня 1999 г.- 18 с.