Терапия-профилактика гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является однойиз наиболее распространенных злокачественных опухолей человека,занимая по частоте развития восьмое место в мире. Среди злокачественныхновообразований печени на ее долю приходится 80–70% случаев. Географическаяраспространенность ГЦК значительно варьирует, достигая максимумав странах Западной Африки, где заболеваемость составляет до 100случаев на 100 тыс. населения в год. В Европе этот показатель существеннониже – 1–2 на 100 тыс. Однако наличие цирроза повышает риск развитияопухоли в сотни раз: более чем в 80% случаев злокачественная трансформациянаблюдается в цирротически измененной печени [1].

Наряду с печеночной недостаточностью, кровотечением иинфекцией ГЦК служит одной из основных причин смерти больных циррозом.Неудовлетворительные результаты всех известных на сегодняшнийдень методов оперативного и консервативного лечения, а также трудностиранней диагностики опухоли заставляют обратить пристальное вниманиена методы профилактики, диапазон которых достаточно широк.

Этиологические факторы ГЦК представлены на схеме. Естественно,наиболее эффективной является первичная профилактика, направленнаяна устранение самих канцерогенов, что далеко не всегда осуществимо.Однако даже на стадии цирроза возможно осуществление мер по снижениювероятности развития опухоли или, во всяком случае, по повышениюэффективности ранней диагностики и лечения.

Определение факторов риска

Несмотря на несомненную роль циррозав качестве ведущего фактора риска ГЦК, частота развития опухоливарьирует в зависимости от его этиологии. Так, к группе низкогориска относятся больные с аутоиммунными заболеваниями печени иболезнью Коновалова–Вильсона. В то же время показатели, ассоциированныес высокой степенью вероятности злокачественной трансформации тканипечени при циррозе, хорошо изучены. К ним относятся:

• мужской пол;

• возраст старше 50 лет;

• повышение билирубина;

• уменьшение протромбинового времени;

• значительное расширение вен пищевода;

• повышение a-фетопротеина;

• дисплазия гепатоцитов.

Особое прогностическое значение придается последним двум факторам.В последние годы возрасла настороженность в отношении a-фетопротеина:если раньше придавалось значение повышению этого показателя лишьв сотни и даже в тысячи раз, то в настоящее время любое (по мнениюдругих авторов, по меньшей мере двукратное) увеличение его концентрациирассматривается как критерий повышенного риска развития ГЦК. Дисплазиягепатоцитов, наблюдающаяся приблизительно в 20% биоптатов печенибольных циррозом, выявлена, по данным Anthony и соавт., в 65%случаев при наличии ГЦК и лишь в 20% при ее отсутствии. В то жевремя дисплазию нередко трудно отличить от регенераторных измененийткани печени.

Видео: Лечение гепатита С/гепатита B. "Белые ночи гепатологии".2013

Некоторые исследователи в качестве дополнительных факторов рисканазывают наличие HBs-Ag, антител к HCV, а также злоупотреблениеалкоголем и повышенный уровень АлАТ [2].

Трансплантация печени

Эффективность трансплантации в качествеспособа профилактики ГЦК определяется не только устранением субстратадля развития опухоли, но и высокой вероятностью удаления уже возникшегоновообразования, которое еще не может быть обнаружено при помощисовременных диагностических методов. Превентивная роль трансплантацииможет быть продемонстрирована при сравнении с результатами резекциипечени. У “резецированных” больных риск рецидива ГЦК составляет10–20% в год, преимущественно за счет возникновения новой опухоли,в то время как после трансплантации у больных с небольшими опухолямиэтот риск незначителен и не оказывает влияния на выживаемость[3]. Учитывая высокую стоимость операции и ограниченное количестводонорских органов, при определении показаний к трансплантациинеобходимо принимать во внимание всю совокупность указанных факторовриска.

Ранняя деструкция опухоли

Современная ультразвуковая диагностическаяаппаратура дает возможность визуализации узелков от 8 мм в диаметре,которые могут иметь как опухолевую, так и регенераторную природу.Имеется информация о хороших отдаленных результатах деструкциивновь выявленных и увеличивающихся в размерах узелков путем чрескожнойинъекции этанола под ультразвуковым контролем [4]. Теоретическойбазой для данного метода профилактики служит факт дебюта 85% ГЦКс одиночного узелка, а также корреляция размера узелка со степеньюзлокачественности опухоли. Прогностически неблагоприятная сосудистаяинвазия, наблюдающаяся, как правило, в опухолях диаметром более3 см, также обычно отсутствует при небольших размерах узелка.

Наибольшие трудности представляет дифференциальная диагностикаопухолевых и неопухолевых образований, учитывая их нередкую множественность.Прицельная биопсия и сосудистое контрастирование во многих случаяхдают ложноотрицательные результаты. В качестве основных характеристикнеопластических узелков рассматриваются их перманентность и тенденцияк медленному росту, что имеет наиболее важное значение при ультразвуковомдифференцировании с участками жировой инфильтрации при диффузномстеатозе печени.

Химиопрофилактика

Интерферон

Несмотря на многочисленные опубликованные работы,вопрос о превентивной роли a-интерферона в аспекте развития ГЦКостается предметом дискуссии. Результаты нескольких проспективныхи ретроспективных исследований продемонстрировали значительное(в 8–9 раз) снижение риска ГЦК у больных компенсированным циррозом,преимущественно HCV-обусловленным, на фоне лечения a-интерфероном[5,6]. Выявлена сильная зависимость превентивного эффекта от вирусологическогоответа на лечение. Так, среди 1022 больных HCV-инфекцией, леченныхa-интерфероном, ГЦК развивалась в 8 раз реже у больных, у которыхудалось достичь стойкой элиминации HCV РНК [7]. Тем не менее,кроме противовирусного, рассматривается также непосредственныйантипролиферативный эффект a-интерферона.

Другими авторами не получены данные о существенной роли интерферонотерапиив предотвращении ГЦК у больных циррозом [8,9]. Кроме того, следуетучитывать, что:

• в большинстве исследований предметом изучения был компенсированныйцирроз или доцирротическая стадия HCV-инфекции;

• дозы и сроки применения a-интерферона значительно варьируютв различных протоколах;

• как уже упоминалось, превентивный эффект достигается тольков случае стойкого ответа на интерферонотерапию, который, как известно,при HCV-инфекции наблюдается в среднем у 25% больных.

Полипреноевая кислота

Представляет собой ациклический ретиноид, подавляющийхимически индуцированный канцерогенез у крыс и спонтанное возникновениеГЦК у мышей. В плацебо-контролируемом исследовании Muto и соавт.была оценена антиканцерогенная эффективность полипреноевой кислотыу больных с диагностированной ГЦК, которым ранее либо была выполненарезекция, либо проведен курс чрескожных инъекций этанола. Из 89пациентов 44 получали 600 мг полипреноевой кислоты ежедневно напротяжении 12 мес, остальные 45 – плацебо Основным эффектом изучаемоговещества явилось значительное снижение частоты развития новойопухоли (у 16% больных по сравнению с 44% в группе плацебо), вто время как влияния на частоту рецидивов первичной ГЦК не отмечено[10].

Ингибитор ангиогенеза TNP-470

В ряде экспериментальных исследований изученаантипролиферативная активность ингибитора ангиогенеза TNP-470на крысах, развитие ГЦК у которых было индуцировано либо добавлениемв пищу нитрозаминов, либо обедненной холином диетой. ИнъекцииTNP-470 вызывали как предотвращение развития карциномы, так исущественное уменьшение размера уже существующей опухоли по сравнениюс группой плацебо [11].

Глицирризин

Глицирризин (гликозид из корня солодки) широкоприменяется в ряде азиатских стран в качестве гепатопротективногопрепарата при хроническом гепатите. В недавно завершенном японскомретроспективном исследовании продемонстрировано достоверное снижениечастоты развития ГЦК у 84 больных хронической HCV-инфекцией, леченныхглицирризином на протяжении 10 лет по сравнению с группой из 109нелеченых пациентов [12]. Получены также экспериментальные данные,подтверждающие эти обнадеживающие результаты.

Профилактика

Имеются отдельные данные об ассоциациикурения с повышенной вероятностью развития ГЦК [9]. Злоупотреблениеалкоголем также может рассматриваться в качестве фактора рискаГЦК или, по крайней мере, фактора риска развития цирроза, являющегосяфоном для малигнизации [2,13]. Из этого вытекает логичность рекомендациипо прекращению курения и употребления алкоголя больным циррозом.

Из диетических мероприятий наибольшее значение имеет исключениеиз рациона продуктов, зараженных желтым плесневым грибом, продуцирующимафлатоксин, канцерогенная активность которого однозначно установлена.

Видео: Больной с диагнозом рак печени на приеме у Тайского народного целителя

Имеются указания на связь повышенной частоты развития ГЦК сувеличенной концентрацией холестерина плазмы, что влечет за собойрекомендацию уменьшения доли продуктов животного происхожденияв рационе больного циррозом. В экспериментальных исследованияхна мышах и крысах продемонстрирован превентивный эффект снижениясодержания в рационе ряда животных белков (в частности, казеина)[14].

Заключение

Рост заболеваемости ГЦК в европейскихстранах в последние десятилетия обусловливает актуальность разработкиэффективных профилактических мероприятий. Знание факторов рискапозволяет выделить группу больных, требующих особого внимания,и проводить скрининг и профилактику более направленно. Представляетсяочевидным, что трансплантация печени не только в России, но ив более экономически развитых странах не может выступать в ролиуниверсального “противоопухолевого” средства. Перспективным направлениемявляется химиопрофилактика, однако до настоящего времени обширныеклинические исследования были проведены только в отношении a-интерферона.Вероятно, в качестве ближайшей задачи вторичной профилактики ГЦКдолжно рассматриваться изучение эффективности и безопасности другиххимических веществ с антиканцерогенными свойствами.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://rmj.ru

Литература

1. Fattovich G. Progression of hepatitis В and С to hepatocellularcarcinoma in Western countries Hepatogastroenterology 1998- 45:(suppl. III): 1206–13.

2. Colombo M. The natural history of hepatocellular carcinomain Western countries Hepatogastroenterology 1998- 45 (suppl III):1221–5.

3. Mazzaferro V., Regalia E., Doci R. et al Liver transplantationfor the treatment of small hepatocellular carcinomas in patientswith cirrhosis N Engl J Med 1996- 334: 693–9.

4. Lencioni R., Bartolozzi С., Caramella D., Dicoscio G. Managementof adenomatous hyperplastic nodules in the cirrhotic liver USfollow-up or percutaneous alcohol ablation Abdom Imaging 1993-18: 50–5.

5. Nishiguchi S., Kuroki T., Nakatani S. et al Randomised trialof effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellularcarcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis Lancet1995- 346: 51–5.

6. International Interferon alpha Hepatocellular Carcinoma StudyGroup Effect of interferon alpha on progression of cirrhosis tohepatocellular carcinoma a retrospective cohort study. Lancet1998- 351: 1535–9.

7. Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki К. et al Risk factorsfor hepatocellular carcinoma and its incidence after interferontreatment in patients with chronic hepatitis С Hepatology 1998:27: 1394–402.

8. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al Effectiveness ofinterferon alpha on incidence of hepatocellular carcinoma anddecompensation of cirrhosis С. J Hepatol 1997- 27: 201–5.

9. Farmachidi J., Rufat P., Vilgrain V. et al. Evolution a longterme facteurs prognostiques de la cirrhose liee au VHC non compliquesGastroenterol Clin Biol 1998- 22 (2 bis): A79.

10. Muto Y., Moriwaki H., Ninomiya M. et al. Prevention of secondprimary tumors by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patientswith hepatocellular carcinoma N Engl J Med 1996- 334: 1561–7.

11. Kim К., Torimura Т., Ueno Т. et al Inhibitory effects ofangiogenesis inchibitor TNP-470 on hepatocellular carcinomas inducedby a choline deficient L-amino acid defined diet in rats Hepatology1997- 26 (suppl. 2): A1316.

12. Arase Y., Ikeda K., Murashima N. et al. The long term efficacyof glycyrrhizin in chronic hepatitis С patients Cancer 1997- 79:1494–500.

13. Chiba Т., Matsuzaki Y., Abei M. et al. Multivariate analysisof risk factors for hepatocellular carcinoma in patients withhepatitis С virus-related cirrhosis J Gastroenterol 1996- 31:552–8.

14. Cheng Z., Hu J., King J. et al. Inhibition of hepatocellularcarcinoma development in hepatitis В transfected mice by low dietarycasein Hepatology 1997- 26: 1351–4.