Факторы, влияющие на течение инфекции вирусном гепатита С. Современное состояние проблемы.

С открытием в 1989 году вируса гепатита С (ВГС) группой американскихисследователей под руководством Houghton M. началось интенсивноеизучение ВГС-инфекции, обозначаемой ранее “Гепатит ни А, ни В”,передающийся парентерально [26]. Считается, что на долю ВГС всреднем по России приходится около 9,4 % от общего числаслучаев вирусных гепатитов (1997 г.), но при этом ВГС обладаянаиболее высоким хрониогенным потенциалом [1].

ВГС относится к семейству флавивирусов и представляет собой небольшой(30-40 нм в диаметре), покрытый оболочкой вирус. Геном представленодноцепочечной положительно заряженной РНК, которая кодирует 3структурных и 5 неструктурных белков вируса. К структурным относятсянуклеокапсидный белок (С-core) и гликопротеины оболочки (Е1–Е2).Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативнойактивностью (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5). Наиболее консервативныС-протеин и NS5, гипервариабельны белки внешней оболочки Е1, Е2и NS1. К каждому из белков вирусного полипротеина, структурныхи неструктурных, вырабатываются антитела (анти-ВГС), обнаруживаемыев крови [3].

Характерными особенностями ВГС-инфекции являются: циркуляциявируса в крови в минимальных концентрациях и высокая степеньгетерогенности ВГС, которая является причиной его слабой иммуногенности,не приводящей к выработке полноценного защитного иммунитета. Всвязи с этим не исключается возможность повторного инфицирования.Согласно разным классификациям определяют 6, 11 и более генотиповВГС и более 80 субтипов. Установлены существенные географическиеразличия в распространении разных генотипов. Так, в Японии, наТайване и Китае преимущественно регистрируются генотипы 1b, 2аи 2b, тип 1b даже называют “японским”. В США преобладает 1а —“американский” генотип. На Ближнем Востоке и в Юго-Восточной Азии— 4-й генотип. В Европейских странах преобладают в основном 2-йи 3-й генотипы, в Южной Европе возрастает доля генотипа 1b. НаАфриканском континенте встречаются все генотипы. В РоссийскойФедерации чаще всего регистрируется 1b, далее с убывающей частотой3а, 1а и 2а [3].

Заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) коррелируетс рас-пространенностью ВГС-инфекции. Распространен-ностьВГС-инфекции варьирует от 0.3% (Бельгия) [15] до 14,5% (Камерун)[45]. В мире насчитывается от 500 до 700 милли-онов носителейВГС [14,16,53]. Средний возраст ВГС-инфицированных - 30-40 лет.По данным раз-личных авторов, у 60-90% инфицированных ВГСпри естественном течении заболевания развиваются хронические заболеванияпечени: ХГС, цирроз печени С (ЦПС) [39,40]. Высокая степень хронизации,преимуще-ственно молодой возраст инфицированных ВГС и больныхХГС обусловливают серьезную соци-альную значимость ВГС-инфекции.Инфицирование вирусом гепатита С может привести к 3 исходам: креконвалесценции, к ХГС и к циррозу печени, приводящему к терминальномупоражению печени (ТПП).

Естественное течение ХГС может варьировать, в частности, выделяютсятри основных клинических варианта: с частыми обострениями (рецидивирующеетечение), медленно прогрессирующее без обо-стрении и бессимптомное.Для первого характерны флюктуирующие уровни сывороточных АЛТ иВГС ДНК, вариабельность гистологической картины. Второй вариантхарактеризуется незначительным по-вышением уровня трансаминазсыворотки- как пра-вило. ВГС ДНК обнаруживается в сывороткедли-тельное время, гистологическая картина также вариабельна[16]. О бессимптомном течении ХГС обычно упоминают при обсуждениитак называемого "здорового носительства" ВГС, хотя терминологичес-кипоследнее, по мнению некоторых авторов, несос-тоятельно ине может отражать истинного состояния инфицированного ВГС, посколькунормальный уро-вень АЛТ не является критерием отсутствия актив-ностипроцесса в печени, а при морфологическом исследовании ткани печени"здоровых носителей" чаще выявляются изменения, характерные какдля ХГ различной степени активности, так и, в ряде случаев, дляЦП [5].

Прогрессирование ХГС считается медленным. На фоне скудной симптоматикиили полного отсут-ствия последней средний период от предполагаемоговремени инфицирования до установления диагноза ХГС занимает, всреднем, до 10 лет [6,30]. У 30-60% больных ХГС в последующие10-30 лет формируется ЦП [34,46]. Больные ЦПС имеют высокий рискразвития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после появления при-знаковформирования ЦП. Ранее считалось, что до 70% случаев ГЦК обусловленоинфицированием ВГС [34], однако последние данные свидетельству-юто том. что ВГС является причиной ГЦК в 15-20% случаев [16,46].В исследовании, проведенном S. Hadziyannis и соавт., было проанализировано503 случая ГЦК (у жителей Англии, Франции, Германии. Греции, Италиии Испании). У 40% больных ГЦК выяв-лялись антитела к ВГС,причем репликация ВГС с преоб-ладанием генотипа 1Ь (80%) имеламесто в 89% случаев в этой группе. ВГС ДНК в ткани печени былаобнаружена у 78% больных с ГЦК [22].

Персистенция вируса у большинства инфициро-ванных HCV находитотражение в преходящем по-вышении уровней трансаминаз сывороткипо проше-ствии полугода и более после предполагаемого мо-ментаинфицирования ВГС [5,10]. Некоторыми ав-торами предлагаетсяупрощенный анализ моделей изменения уровней АЛТ в качестве прогностическо-гофактора хронизации вирусного гепатита С: само-стоятельноеразрешение ОВГС с низкой вероятнос-тью хронизации предполагается,если исходно на-блюдается очень высокий уровень сывороточнойАЛТ (пик) с последующим быстрым снижением до нормальных значений.В том случае, когда наблю-даются множественные подъемы и снижениядо нор-мы уровней АЛТ (флюктуация), обычным представ-ляетсяисход в ХГС. При образовании "плато" в уровне сывороточной АЛТ,находящегося выше гра-ницы нормы, речь несомненно идет о хронизациипеченочного процесса [10, 60]. Ряд исследователей в качествепрогностического маркера перехода хронического гепатита в циррозпредлагают использовать величину отношения уровня АСТ куровню АЛТ: индекс АСТ/АЛТ. При значении данного индексавыше или равным 1 с высокой степенью вероятности можно говоритьо степени развитии фиброзных изменений в печени [49,55].

Tassopoulos N. и соавторы, например, считают, что благоприятноетечение вирусного гепатита С связано с молодым возрастом (до 40лет), мужским полом, использованием наркотиков в анамнезе,низким уровнем сывороточной РНК вируса и наличием 1b генотипавируса [59].

Naito M и соавторы, исследовавшие изменение уровня РНК ВГС всыворотке в течение ВГС-инфеции также показали, чтоналичие высокого уровня репликации ВГС напрямую ассоциированос прогрессированием гепатита и переходом его в хроническую стадию[43]. Pontisso P и соавторы показали, для асимптомной инфекцииВГС характерно отсутствие выраженных флуктуации уровня РНК ВГСв крови [51].

В тоже время Adinolfi LE и соавторы. не смогли установить связьмежду степенью фиброза и переходом хронического гепатитав цирроз и генотипом вируса гепатипа С [4].

По данным Vince A и соавторов по сравнению с носительствомгенотипов 1а, 2,3,4 наличичие генотипа 1b ассоциированос более высоким уровнем виремии, большей продолжительностью заболеванияи тяжестью печеночных изменений. Японскими исследователямибыло также установлено достоверное увеличение случаев циррозапечение у носителей генотипа 1в [64].

Влияние генотипа ВГС на естественное течение ХГС проанализировалиMartinot-Peignoux M и соавторы (Франция) при наблюдении за 1872пациентами c хроническим гепатитом C в течение 1989-1997 гг. Пациентыс генотипом 1b чаще имели гистологическое ухудшение в биоптатах.Однако, по их мнению большую роль в развитии цирроза играет пожилойвозраст больного и время носительства инфекции [38]. Поданным группы американских ученых под руководствомBlatt LM, обследовавших более 6 тысяч больных хронических гепатитомС неблагоприятное течение гепатита у больных, имеющих генотип1, четко ассоциируется с более высоким уровнем сывороточнойРНК вируса [9]. В настоящее время к неблагоприятномуфактору, влияющему на течение гепатита и эффективность терапииинтерфероном относят высокий уровень гамма-глютамилтранспептидазы[27] .

Как оказалось, на естественное течение ВГС-инфекции могет оказыватьвлияние большое количество самых разнообразных факторов. Так,Ведяковым А.М. и соавторами было показано что у больных, получающихтерапию программным гемодиализом по поводу хронической почечнойнедостаточности и серопозитивных по антитам к ВГС ,РНК ВГС обнаруживалась реже чем в контрольной группепа-циентов не получавших гемодиализ, но позитивных по антителамк вирусу гепатита С (67% и 90% соответственно). Уровни вируснойнагрузки в группе гемо-диализных больных были достоверно ниже(р<0,01) по сравнению с контрольной группой [2]. Этиданные согласуются с результатами, полученными Angelico M и соавторами,которые установили достоверное снижение уровня вируснойРНК в крови сразу после процедуры гемодиализа, сохранявшееся до3 недель [8].

По мнению авторов данной работы, объяснить подобное уменьшениеколичества РНК ВГС после процедуры гемодиализа можновысокой фильтрующей способностью использованных фильтров [8].

Однако, по нашему мнению следует учитывать и тот факт что в результатепроцедуры гемодиализа происходит дегрануляция полиморфноядерныхлейкоцитов с последующим выбросом таких продуктов дегрануляциикак миелопероксидаза, эластаза и лактоферрин. Так по данным разныхавторов уровень лактоферрина в крови после процедуры гемодиализавозрастает в 2-4 раза по сравнению с исходным [21,25]. Японскиеисследователи не исключают и возможность деструкции частиц ВГСв результате процедуры гемодиализа [47]. Возможно в данномслучае велика роль высвобождающегося лактоферрина, который какбыло показано в исследований Ikeda M и соавторов ингибирует способностьВГС инфицировать гепатоциты in vitro [28,29]. По данным,полученным Yi M лактоферрин обладает высокой способностьюсвязывать E1 и E2- белки ВГС как in vitro так и in vivo [68].

И уже первая попытка использовать лактоферрин в терапевтическихцелях у больных ХГС дала обнадеживающие результы [58].

Заслуживают внимания и сообщения о роли других сывороточных белковв оценке тяжести и прогноза ВГС-инфекции. Kittl EM и соавторыпоказали, что у пациентов с тяжелым течением данной инфекции повышаетсяуровень гликопротеина [33]. 90K/Mac-2BP, относящегося к группеопухолевых секретируемых антигенов. Считается, что данный белокявляется лигандом для галактина-3 и участвует во многих иммунологическихмеханизмах: повышает активность киллерных лимфоцитов, продукциюлимфокинов, а также подавляет опухолевый рост [35,52,62]. Притенденции перехода ХГС к циррозу печени и гепатокарциноме уровеньданного белка резко возрастает [12,].

В настоящий момент имеются предположения об ассоциации оксидативногостресса с различными вирусными инфекциями. В этой связи у носителейВГС, носителей вируса гепатита В и у здоровых лиц Nakashima Tи соавторы исследовали уровень белка тиоредоксина, содержащеготиоловую группу и являющего стрессорным маркером. Повышеннаяконцентрации данного белка была отмечена только в группе больныхВГС [44]. При этом уровень тиоредоксина достоверно коррелировалс уровнем сывороточного ферритина и со степенью печеночного фиброзаи достигал максимальных значений у больных гепатокарциномой. Пациентыс высоким уровнем тиоредоксина отличались плохой отвечаемостьюна интерферонотерапию [57].

В настоящий момент отмечена связь между повышенным уровнем вкрови липопротеинов низкой плотности и положительным ответом налечение интерфероном [41,65]. Fabris C и соавторы показали,что у пациентов, больных хроническим гепатитом В или С имеетсякорреляция между уровнем липидов в крови и уровнем интерлейкина-6и фактора некроза опухолей-a - цитокинов, обладающих антивируснойактивностью. Кроме того, высказываются предположенияо ингибирующем влиянии липопротеинов низкой плотности насвязыванис ВГС с клеточными рецепторами [42].

Механизм развития ХГС до сих пор остается неясным [14,37 ]. Помимо прямого цитопатического эф-фектаВГС большое значение имеют механизмы, опосредованные состояниемвнутренней среды ("факторы хозяина"). Единодушно признаетсясуществование обоих патогенетических факторов, однако разные авторыпридерживаются разных точек зрения на удельный вес и преоблада-ниекаждого из них в общей картине патологии, обусловленной инфицированиемВГС [16,59]. К "факторам хозяина", могущим оказать влияниена ха-рактер течения ВГС-инфекции, относят какстепень иммунного ответа на вирусные белки так и профильHLA-антигенов. В настоящее время имеются данные о связимежду HLA-гаплотипом и возможностями им-мунного ответа, которыевлиять на исход ВГС-инфекции. Наличие HLA-DR5, по данным некоторыхавторов, играет протективную роль при ВГС-инфекции и со-путствуетболее мягкому, бессимптомному течению заболевания с минимальнымиизменениями в ткани печени [50].

Результаты исследований, касающися взаимосвязи между HLA-антигенамии исходом ВГС-инфекции достаточно неоднороды в разных популяциях.По одним данным аллели HLA DRB1*0301 и DQB1*0201 ассоциированыс персистирующей ВГС -инфекцией, а аллели DRB1*0701 и DQA*0201с хорошим прогнозом и излечением от ВГС-инфекции [63].

По другим данным аллель HLA DRB1*01 ассоциирован со спонтаннымизлечением от ВГС-инфекции, а присутствие HLA DRB1*0701 в отсутствиеDQB1*0501 связано с хронической персистенцией генотипа 1b ВГС[18].

Отсутствие аллеля DQB1*0301 связывают с низкой вероятностьюсамоизлечения, в то время как гаплотип DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*02с хронизацией инфекции [66].

Исследование, проведенное в 8 клиниках Европы, показало, чтолатентная ВГС-инфекция была связана с аллелями HLA-DRB1*1101 иHLA-DQB1*0301, а хроническая ВГС-инфекция с HLA-DRB1*0701 и HLA-DRB4*0101[61].

Похожие результаты были отмечены в аналогичном исследовании,которое установило связь аллей HLA DRB1*04, DQA1*03 and DQB1*0301с спонтанным исчезновением ВГС [13].

Основываясь на исследованиях HLA-генотипа носителей ВГС,законно предположить что определенный HLA-гаплотипв значительной степени определяет защитный иммунитет относительноэтого вируса и восприимчивость человека к ВГС-инфекции. Данноеутверждение нашло подтверждение в исследованиях, касающихся ролиспецифического Т-клеточного ответа на исход острой ВГС-инфекции.Было показано, что у пациентов, благополучно перенесших острыйВГС-гепатит в отличие от пациентов, перешедших в хроническую стадиюинфекции, наблюдается выраженный HLA-DR –опосредованный CD4+ Т-клеточныйответ на NS3-белок вируса (1248-1261 а.а.) [48].

Исследования гуморального ответа на инфекцию ВГС показалиналичие определенной взаимосвязи между степенью ответа на отдельныебелки вируса и исходом данной инфекции. Наибольшее внимание исследователейв настоящее время сосредоточено на изучение антител к E1 и E2поверхностным белкам ВГС. Данные белки отвечают за связываниевируса с рецепторами человеческих клеток (в частности с CD81)[23].

ВГС, как любой РНК-содержащий вирус обладает высокими мутационнымиспособностями. Наиболее вариабельный регион был обнаружен в оболочечномбелке Е2 (384-410 a.a.) и получил название hypervariable region1 (HVR-1). Cтепень изменчивости данного региона варьирует у разныхпациентов от 0,5 до 1,7 аминокислоты в месяц и может приводитьк быстрому возникновению новых квазивариантов вируса у одногои того же человека [11,24,32,67]. При этом даже в случае наличиянейтрализующих антител к E2 иммунная система может не успеватьсреагировать на возникновение новых мутантных образцов вируса.Происходит ускользание вируса от иммунного ответа. Несмотря нато, что в настоящее время серологические маркеры не относят кпрогностическим факторам перехода от острой формы инфекции к хронической,имеются данные о том, что высокие титры антител к поверхностнымбелкам E1 и E2 коррелируют с хорошим прогнозом заболевания и быстрымисчезновением РНК ВГС в крови [56,69].

Косвенно эти факты подтверждаются наблюдениями над больными агаммоглобулинемией,у которых отмечают очень высокие темпы развития ВГС-инфекции несмотряна сохранный Т-клеточный ответ [36]. Кроме того, повышеннаягетерогенность внутри HVR-1 региона расценивают в настоящее времякак фактор, отрицательно сказывающийся на эффективностьинтерферонотерапии [31].

Раннее появление антител к E1 у лиц, перенесших трансплантациюпечени, по мнению Gane EJ и соавторов следует расцениватькак признак реинфекции ВГС-инфекции [20].

С прогнозом интерферонотерапии также связывают молекулярные мутациив NS5а – белке ВГС.По данным Sarrazin C и соавторовмутационные изменения в данном регионе чаще встречаются у лиц,отвечающих на интерферонотерапию [53]. Кроме того, согласно исследованию,проведенному Frangeul L. и соавторами, антитела к NS5a чащевыявляются у лиц, хорошо отвечающих на интерферонотерапию,чем у не отвечающих ( 95% и 34% соответственно) [19].

Хотелось бы надеяться, что проведенный углубленныйанализ современных исследований, касающихся изучения влияния различныхэпидемиологических, демографических, генетических, вирусологическихи иммунологических факторов на течение ВГС-инфекции,может быть полезен для всех специалистов, работающих в данномнаправлении.

Литература

Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь – вирусныегепатиты. 1999 г., М.: Амипресс.
Ведяков А.М., Комолов И.С., Тоневицкий А.Г.Гуморальный иммунный ответ к белкам core, NS3, NS4 и NS5 вирусагепатита “С” у больных, получающих гемодиализную терапию. Аллергологияи иммунология. Том 1 No 3 стр. 83-84.
Ястребова О.Н. Гепатит С. Информационно-методическое пособие.Кольцово, 2000.
Adinolfi LE, Utili R, Andreana A at al. Relationship betweengenotypes of hepatitis C virus and histopathological manifestationsin chronic hepatitis C patients. J Gastroenterol Hepatol 2000Mar-12(3):299-304
Alberti A, Morsica G, Chemello L et al. Hepatitis C viraemiaand liver disease in symptom- free individuals.// Lancet 1992-340: 697- 98.
Alter HJ. Chronic consequences of non- A, non- B hepatitis./In: Current Perspectives in Hepatology. Seeff LB, Lewis JH,Plenum Publishing, New York, 1989, 83- 97.
Alter HJ. Clinical, virological and epidemiological basisfor the treatment of chronic non- A, non- B hepatitis.// Journalof Hepatology 1990- 11 (Suppl. 1 ): S 9- S25.
Angelico M, Morosetti M, Passalacqua S at al. Low levelsof hepatitis C virus RNA in blood of infected patients undermaintenance haemodialysis with high-biocompatibility, high-permeabilityfilters. Dig Liver Dis 2000 Nov-32(8):724-8.
Blatt LM, Mutchnick MG, Tong MJ at al. Assessment of hepatitisC virus RNA and genotype from 6807 patients with chronic hepatitisC in the United States. J. Viral Hepat 2000 May-7(3):196-202
Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence.//J Viral Hep, 4, Suppl 2, 1 997. 16- 24.
Bukh J, Purcell RH, Miller RH. At least 12 genotypes of hepatitisC virus predicted by sequence analysis of the putative E1 geneof isolates collected worldwide. Proc Natl Acad Sci USA 1993-90: 8234- 8238.
Correale M, Giannuzzi V, Iacovazzi PA, at al. Serum 90K/MAC-2BPglycoprotein levels in hepatocellular carcinoma and cirrhosis.Anticancer Res 1999 Jul-Aug-19(4C):3469-72
Cramp ME, Carucci P, Underhill J, Naoumov NV, Williams R,Donaldson PT Association between HLA class II genotype and spontaneousclearance of hepatitis C viraemia.. J Hepatol 1998 Aug-29(2):207-13.
Cuthbert JA. Hepatitis C: progress and problems.// Clin MicrobiolRev. 1994 Oct- 7( 4): 505- 32.
De Groot J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies.//Acta Gastroenterologica Belgica 1991 - 54( 3- 4): 248- 56.
Estebahn JL, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: Molecular biology,pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention./Progress in Liver Diseases. Chapter 12. 1996, 253- 282.
Fabris C, Federico E, Soardo G, Falleti E, Pirisi M. Bloodlipids of patients with chronic hepatitis: differences relatedto viral etiology. Clin Chem Acta. 1997- 261: 159- 65.
Fanning LJ, Levis J, Kenny-Walsh E at al. Viral clearancein hepatitis C (1b) infection: relationship with human leukocyteantigen class II in a homogeneous population. Hepatology 2000Jun-31(6):1334-7
Frangeul L, Cresta P, Perrin M at al. Pattern of HCVantibodies with special reference to NS5A reactivity in HCV-infectedpatients: relation to viral genotype, cryoglobulinemia and responseto interferon.J Hepatol 1998 Apr-28(4):538-43
Gane EJ, Maertens G, Ducatteeuw A at al. Antibodiesto hepatitis C virus envelope proteins correlate with hepatitisC viraemia after liver transplantation. Transplantation 1999Jan 15-67(1):78-84
Grooteman MP, van Tellingen A, van Houte AJ at al. Hemodialysis-induceddegranulation of polymorphonuclear cells: no correlation betweenmembrane markers and degranulation products. Nephron 2000 Jul-85(3):267-74,
Hadziyannis S, Rodes J, Bruix J et al. Impact of HBV, HCVand HGV on hepatocellular carcinomas in Europe: Results of anEuropean Concerted Action. J Hepatol. 1997- 26 (Suppl. 1 ):1 39. Abstract P/ C 11 /06.
Heile JM, Fong Y-L, Rosa D, Berger K at al. Evaluationof Hepatitis C Virus Glycoprotein E2 for Vaccine Design: anEndoplasmic Reticulum-Retained Recombinant Protein Is Superiorto Secreted Recombinant Protein and DNA-Based Vaccine Candidates.Journal of Virology, August 2000, p. 6885-6892, Vol. 74, No.150022-53
Hijikata M, Kato N, Ootsuyama Y at al. Hypervariable regionsin the putative glycoprotein of hepatitis C virus. Biochem BiophysRes Commun 1991- 175: 220-228.
Horl WH, Feinstein EI, Wanner C at al. Plasma levelsof main granulocyte components during hemodialysis. Comparisonof new and reused dialyzers. Am J Nephrol. 1990-10(1):53-7
Houghton M, Weiner A et al. Molecular biology of the hepatitisC viruses: implications for diagnosis and control.// Hepatology1 99 - 1 4: 38-88.
Hwang SJ, Luo JC, Lai CR at al. Clinical, virologic and pathologicsignificance of elevated serum gamma-glutamyl transpeptidasein patients with chronic hepatitis C. Chung Hua I Hsueh TsaChih (Taipei) 2000 Jul-63(7):527-35
Ikeda M, Nozaki A, Sugiyama K at al. Characterizationof antiviral activity of lactoferrin against hepatitis C virusinfection in human cultured cells. Virus Res 2000 Jan-66(1):51-63
Ikeda M, Sugiyama K, Tanaka T at al. Lactoferrin markedlyinhibits hepatitis C virus infection in cultured human hepatocytes.Biochem Biophys Res Commun 1998 Apr 17-245(2):549-53
Jouet P, Thoraval F, Dhumeaux D et al. Comparative efficacyof IFN alfain cirrhotic and non- cirrhotic patients with non-A, non- B, C hepatitis.// Gastroenterology 1994- 1 06: 686-90.
Kanazawa Y, Hayashi N, Mita E at al. Influence of viral quasispecieson effectiveness of interferon therapy in chronic hepatitisC patients. Hepatology 1994- 20: 1121 - 1130.
Kato N, Ootsuyama Y, Tanaka T, Nakagawa M, Nakazawa T,MuraisoK, Ohkoshi S, Hijikata M, Shimotohno K. Marked sequence diversityin the putative envelope proteins of hepatitis C viruses. VirusRes 1992- 22: 107– 123.
Kittl EM, Hofmann J, Hartmann G, Sebesta C at al. Serum protein90K/Mac-2BP is an independent predictor of disease severityduring hepatitis C virus infection. Clin Chem Lab Med 2000 Mar-38(3):205-8
Kiyosawa K, Akahane Y, Nagata A et al. Hepatocellular carcinomaafter non- A, non- B posttransfusion hepatitis.// Am J Gastroenterol1984- 79: 777- 8 .
Koths K, Taylor E, Halenbeck R, Casipit C, Wans A. Cloningand characterization of a human MAC-2-binding protein, a newmember of the superfamily defined by the macrophage scavengerreceptor cysteine-rich domain. J. Biol Chem. 1993-268:14245.
Kumar U, Monjardino J, Thomas HC. Hypervariable region ofhepatitis C virus envelope glycoprotein (E2/ NS1) in an agammaglobulinemicpatient. Gastroenterology 1994- 106: 1072 - 1075.
Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB, Hoofnagle JH. Pathogenesis,natural history, treatment, and prevention of hepatitis C. AnnIntern Med 2000 Feb 15-132(4):296-305
Martinot-Peignoux M, Roudot-Thoraval F, Mendel I at al. HepatitisC virus genotypes in France: relationship with epidemiology,pathogenicity and response to interferon therapy. The GEMHEP.J. Viral Hepat 1999 Nov-6(6):435-43
Mattson L, Grillner L, Weiland O. Seroconversion to hepatitisC virus antibodies in patients with acute posttranfusion hepatitisnon- A, non- B in Sweden with a second generation test.// ScandJ Infect Dis 1992- 24: 1 5- 20.
Mattson L, Sonnerborg A, Weiland O. Clinical outcome and reactivityto hepatitis C virus antigen correlated to hepatitis C viraemia:a 1 3- year follow- up study.// Liver 1993- 1 3: 274- 78.
Minuk G.Y., Weinstein S., Kaita K.D. Serum Cholesterol andLow- Density Lipoprotein Cholesterol Levels as Predictors ofResponse to Interferon Therapy for Chronic Hepatitis C. Annalsof Internal Medicine 2000 Volume 132 · Number 9. P. 761-762.
Monazahian M, Bohme I, Bonk S, Koch A, Scholz C, Grethe S,et al. Low density lipoprotein receptor as a candidate receptorfor hepatitis C virus. J Med Virol. 1999- 57: 223- 9.
Naito M, Hayashi N, Hagiwara H at al. Serial quantitativeanalysis of serum hepatitis C virus RNA level in patients withacute and chronic hepatitis C. J Hepatol 1994 Jun-20(6):755-9.
Nakashima T, Sumida Y, Yoh T at al. Thioredoxin levels inthe sera of untreated viral hepatitis patients and those treatedwith glycyrrhizin or ursodeoxycholic acid. Antioxid RedoxSignal 2000 Winter-2(4):687-94.
Ngatchu T, Stroffolini T, Rapicetta M. Seroprevalence of anti-HCV in an urban chield population: a pilot survey in a developingarea, Cameroon.// J Tropic Med and Hyg 1992- 95( 1 ): 57- 6.
Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trialof effects of interferon- alfa on incidence of hepatocellularcarcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis.// Lancet1995- 346: 1 05 -55.
Okuda K, Hayashi H, Yokozeki K, Irie Y.Destruction of hepatitisC virus particles by haemodialysis. Lancet 1996 Mar 30-347(9005):909-10
Pape GR, Gerlach TJ, Diepolder HM, Gruner N, Jung M, SantantonioT Role of the specific T-cell response for clearance and controlof hepatitis C virus. J Viral Hepat 1999 Jul-6 Suppl 1:36-40
Park GJ, Lin BP, Ngu MC, Jones DB, Katelaris PH. Aspartateaminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronichepatitis C infection: is it a useful predictor of cirrhosis?J Gastroenterol Hepatol 2000 Apr-15(4):386-90
Peano G- Menardi G- Ponzetto A et al. HLA- DR5 antigen. Agenetic factor influencing the outcome of hepatitis C infection?.//Arch Int Med. 1 994 Dec 1 2- 26, 1 54( 23): 2733- 6.
Pontisso P, Bellati G, Brunetto M at al. Hepatitis C virusRNA profiles in chronically infected individuals: do they relateto disease activity? Hepatology 1999 Feb-29(2):585-9
Powell T, Schreck R, McCall M, et al. A tumor derived proteinwhich provides T-cell co-stimulation through accessory-cellactivation. J Immunother. 1995-17:209.
Roggendorf M et al. Antibodies to hepatitis C virus (Letter).//Lancet 1989- 2: 324- 25.
Sarrazin C, Berg T, Lee JH, at al. Mutations in the proteinkinase-binding domain of the NS5A protein in patients infectedwith hepatitis C virus type 1a are associated with treatmentresponse.J Infect Dis 2000 Feb-181(2):432-41
Sheth SG, Flamm SL, Gordon FD, Chopra S AST/ALT ratio predictscirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection.Am J Gastroenterol 1998 Jan-93(1):44-8
Shii K, Rosa D, Watanabe Y, Katayama T at al. High titersof antibodies inhibiting the binding of envelope to human cellscorrelate with natural resolution of chronic hepatitis C. Hepatology1998 Oct-28(4):1117-20
Sumida Y, Nakashima T, Yoh T at al. Serum thioredoxinlevels as an indicator of oxidative stress in patients withhepatitis C virus infection. J Hepatol 2000 Oct-33(4):616-22.
Tanaka K, Ikeda M, Nozaki A at al. Lactoferrin inhibits hepatitisC virus viremia in patients with chronic hepatitis C: a pilotstudy. Jpn J Cancer Res 1999 Apr-90(4):367-71.
Tassopoulos NC, Papatheodoridis GV, Katsoulidou A at al. Factorsassociated with severity and disease progression in chronichepatitis C. Hepatogastroenterology 1998 Sep-Oct-45(23):1678-83
Thomas HC. Chronic Hepatitis C. The role of interferons inchronic viral hepatitis.// Consultant Series 1995 (4)- N2: 3-2..
Thursz M, Yallop R, Goldin R, Trepo C, Thomas HC. Influenceof MHC class II genotype on outcome of infection with hepatitisC virus. The HENCORE group. Hepatitis C European Network forCooperative Research. Lancet 1999 Dec 18-25-354(9196):2119-24
Ullrich A, Sures I, D`Egidio M, et al. The secreted tumor-associatedantigen 90K is a potent immune stimulator. J Biol Chem. 1994-269:18401.
Vejbaesya S, Songsivilai S, Tanwandee T at al. HLA associationwith hepatitis C virus infection. Hum Immunol 2000 Mar-61(3):348-53.
Vince A, Palmovic D, Kutera N at al. HCV genotypes inpatients with chronic hepatitis C in Croatia. Infection 1998May-Jun-26(3):173-7.
Watson JP, Bevitt DJ, Spickett GP, Toms GL, Bassendine MF.Hepatitis C virus density heterogeneity and viral titre in acuteand chronic infection: a comparison of immunodeficient and immunocompetentpatients. J Hepatol. 1996- 25: 599- 607.
Wawrzynowicz-Syczewska M, Underhill JA, Clare MA at al. HLAclass II genotypes associated with chronic hepatitis C virusinfection and response to alpha-interferon treatment in Poland.Liver 2000 Jun-20(3):234-9
Weiner AJ, Brauer MJ, Rosenblatt J at al. Variable and hypervariabledomains are found in the regions of HCV corresponding to theflavivirus envelope and NS1 proteins and the pestivirus envelopeglycoproteins. Virology 1991- 180: 842 -848.
Yi M, Kaneko S, Yu DY, Murakami S Hepatitis C virus envelopeproteins bind lactoferrin. J Virol 1997 Aug-71(8):5997-6002.
Zibert A, Meisel H, Kraas W, Schulz A, Jung G, RoggendorfM. Early antibody response against hypervariable region 1 isassociated with acute self- limiting infections of hepatitisC virus. Hepatology 1997- 25: 1245– 1249.

Факторы, влияющие на течение инфекции вирусном гепатита с. Современное состояние проблемы.

Литература