Лечение хронических вирусных гепатитов

Вирусные гепатиты являются одной из наиболее актуальных проблеминфекционной заболеваемости. Число инфицированных вирусом гепатитаВ достигает 300 млн., а вирусом гепатита С около 500 млн. человекво всем мире. Ежегодно от цирроза печени вирусной этиологии умираетболее 1,5 млн. человек. Актуальность проблемы обостряется тем, чтозаболевание развивается чаще в молодом трудоспособном возрасте,что приносит огромный экономический ущерб государству.

В России в последние 3 года отмечается рост заболеваемости какгепатитом В, так и гепатитом С. Число больных гепатитом С за годвыросло более чем на 40%. Увеличение заболеваемости, вероятнеевсего, обусловлено ростом наркомании, в том числе с использованиемнаркотиков, вводимых парентерально. Безусловно, улучшилась диагностикавирусных гепатитов, что позволяет чаще выявлять заболевание наранних стадиях, однако в некоторых регионах требуется усилениедиагностической базы.
Симптомы, позволяющие заподозрить хроническое заболевание печенинеспецифичны и включают утомляемость, подкожные кровоизлияния,желтуху, кожный зуд. Как правило, симптоматика появляется приналичии высокой активности процесса.

Видео: Лечение вирусных гепатитов приборами ДЭТА

Основные показатели крови, которые используют для диагностикипоражения печени включают исследование билирубина, альбумина,гамма-глобулинов, аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы,гаммаглютамилтранспептидазы, протромбинового времени, сывороточногожелеза.
Биопсия печени позволяет гистологически оценить степень активностии тяжесть поражения печени. Развитие цирроза печени характеризуетсяструктурными необратимыми рубцовыми изменениями паренхимы печени.

Хронический гепатит В связан с персистенцией ДНК-содержащеговируса (HBV), геном которого может существовать в эписомальной(свободной) и хромосомальной (интегрированной) формах. Были выделеныдве биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная и поздняянерепликативная (интегративная).
В сыворотке крови в репликативную фазу циркулируют наряду с HBsAg,HBeAg, анти-HBc IgM ДНК-HBV и ДНК-HBV-полимераза, которые признанымаркерами фазы репликации HBV. Исключение составляют мутантныевирусы, при репликации которых в кровь не поступает HBeAg. В тканипечени выявляются ДНК-HBV и HBcAg. Во время этой фазы возможнаэлиминация HBV как спонтанная, так и при использовании противовируснойтерапии. С репликацией HBV в гепатоцитах связаны активность (некрозыгепатоцитов) и прогрессирование патологического процесса в печени.

На более поздних стадиях развития HBV-инфекции происходит интеграцияфрагмента ДНК вируса, несущего гены HBsAg в ДНК гепатоцита с последующимкодированием и синтезом преимущественно HBsAg с участием ДНК-полимеразыгепатоцита. О переходе репликативной фазы в интегративную свидетельствуетсероконверсия HBeAg в соответствующие антитела (анти-HBe), исчезновениеиз сыворотки крови ДНК-HBV, ДНК-полимеразы и HBcAg из ткани печени.Интеграция генома HBV в геном гепатоцита сопровождается наступлениемклинической и гистологической ремиссии хронических заболеванийпечени вплоть до формирования хронического бессимптомного носительстваHBsAg с минимальными измененями в ткани печени.

Хронический гепатит С (ХГС) связан с персистенцией вируса гепатитаС, геном которого представлен одноцепочной РНК. Выделяют несколькоштамов вируса, наиболее агрессивным считается штам 1b. При репликацииHCV в сыворотке обнаруживаются анти-HCV класса IgM и РНК-HCV,при прекращении репликации - в течение длительного времени могутвыявляться только анти-HCV IgG. Репликация вируса гепатита С всегдасочетается с наличием некрозов гепатоцитов (с активностью) и прогрессированиемзаболевания.

Хронический гепатит D (HDV-инфекция) обусловлен инфицированиемнебольшим дефектным РНК-содержащим вирусом, использующим в качествеоболочки HBsAg вируса гепатита В. Маркерами дельта-инфекции являютсяHDV-РНК и антитела к дельта-антигену класса JgM и JgG.

Репликация HDV, как правило, сочетается с высокой активностьювоспалительного процеса в печени.
Еще до открытия противовирусных агентов известные гепатологи высказывалимнение о необходимости этиотропной терапии хронических гепатитов.Однако возможность непосредственного воздействия на вирус появиласьтолько в 80-е годы с появлением в арсенале терапевтических средствинтерферонов -альфа (ИФН-?).

Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатитаявляются:
· элиминация или прекращения репликации вируса
· купирование или уменьшение степени активности воспаления
· предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитиемотдаленных последствий, включая цирроз и гепатоцелюлярнуюную карциному.

В лечении хронических вирусных гепатитов В, С и Д, а также острогогепатита С единственно эффективными на сегодняшний день остаютсяИФН-?, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другимисредствами (например с синтетическими нуклеозидами, урсодезоксихолевойкислотой, антиоксидантами и др.).

Механизмы противовирусного действия ИФН-? недостаточно изучены.Предполагается, что последний ингибирует синтез специфическихмакромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса и всборе полного вириона. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующеедействие: повышает цитотоксический эффект Т-киллеров, активностьНК-клеток и макрофагов, влияет на гуморальные факторы иммунитета.

По способу производства ИФН-? можно подразделить на нативныеи генноинженерные. К нативным относятся человеческий лейкоцитарныйи лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Вэллферон). Особенностьюнативных препаратов является наличие множества подтипов, частьиз которых гликолизирована, что максимально приближает их к эндогенномуИФН-?. К рекомбинантным относят ИФН альфа-2а (Реаферон, РоферонА) ,-альфа 2b (Интрон А, Реальдирон) и -альфа2с (Бероферон и др).Данные препараты содержат один (негликолизированный) подтип иих пространственная структура отличается от эндогенного ИФН-?.

На сегодня не существует стандартной схемы лечения хроническогогепатита В. Рядом авторов наиболее эффективным считается подкожноеили внутримышечное введение ИФН-? в дозе 5 - 6 МЕ ежедневно втечение 6 месяцев или 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.Острый гепатит С рекомендуют лечить в дозе 3 - 6 МЕ подкожно 3раза в неделю в течение 3 месяцев. При хроническом гепатите Сназначается 3 - 6 МЕ 3 раза в неделю в течение 12 - 18 месяцев.Ко- или суперинфицирование вирусом гепатита D требует назначенияИФН-? в дозе 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев.

Эффективность интерферонотерапии при вышеуказанных схемах примерноодинакова, как при использовании нативных, так и рекомбинантныхИФН-?. Так при ХГВ стойкий эффект наблюдается у 40 - 50% больных.При ХГС эффект зависит от генотипа вируса. Наиболее трудно терапииподдается генотип 1b, в этом случае эффект отмечается примерноу 10% больных при использовании рекомбинантных ИФН-? и у 18% пациентовпри использовании лимфобластоидного ИФН-?. Лучше терапии поддаются2-й и 3-й генотипы. Стойкий эффект в этом случае достигается более,чем в 40% случаев при использовании Вэллферона и лишь в 25 - 30%случаев при использовании рекомбинантных ИФН-? ( Bacon et al.1995, Bardelli et al. 1995).

Побочные эффекты ИФН-? включают лихорадку, ознобы, головную боль,артралгии, депрессию, кожные высыпания, алопецию, диспепсическиерасстройства, миелосупрессию. Возможно развитие или усиление аутиммуныхреакций, в частности поражение щитовидной железы (аутоиммунныйтиреоидит). Одной из наиболее значимых проблем является развитиенейтрализующих антител к ИФН-?, что чаще наблюдается при использованиирекомбинантных препаратов (от 7% при использовании ИФН-?2b до30% при использовании ИФН-?2а). Для нативных ИФН-? частота развитиянейтрализующих антител составляет 1,2%. Важно знать, что антителак ИФН-? наиболее эффективно нейтрализуют тот подтип ИФН-?, которыйстимулировал их продукцию. Выявлена перекрестная реактивностьнейтрализующих антител в отношении рекомбинантных препаратов.Благодаря множеству подтипов, которые могут не связываться с нейтрализующимиантителами к рекомбинантным ИФН-?, Вэллферон может быть использованв лечении больных, у которых развилась резистентность к рекомбинантнымИФН-? или при наличии рецидивов заболевания на фоне их приема.

Противопоказаниями к назначению ИФН-? являются гиперчувствительностьк препаратам, наличие печеночно-клеточной недостаточности, беременность,выраженная лейко- и тромбоцитопения. Большую осторожность необходимособлюдать при наличии у больных ХГ сопутствующих заболеваний почек,сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психическихрасстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы.

Видео: Вакцинация и гепатит В

Таким образом, единственным эффективным методом лечения хроническихгепатитов вирусной этиологии остается ИФН-?, позволяющий прекратитьрепликацию вируса и замедлить прогрессирование заболевания в циррози гепатоцеллюлярную карциному. Не смотря на высокую стоимостьи относительно низкую эффективность курса интерферонотерапии вомногих развитых странах признана экономическая польза данной терапиидля государства, так как снижается частота развития тяжелых последствийхронических вирусных гепатитов, что позволяет вернуть трудоспособностьмолодым пациентам, сократить расходы на лечение цирроза и снизитьколичество такой дорогостоящей операции, как трансплантация печени.Рядом авторов отмечено преимущество использования нативных препаратов,так как они несколько лучше переносятся больными и несколько чащеотмечается стойкая ремиссия при использовании их в стандартномрежиме. Наиболее безопасным в плане возможной контаминации являетсяпрепарат Вэллферон, так как степень его очистки практически равнастепени очистки зарубежных рекомбинантных ИФН-?.