Внимание: гепатит в

URL

Гепатит В - широко распространенная вирусная инфекция, в клиническивыраженных случаях характеризуется симптомами острого пораженияпечени и интоксикации, отличается многообразием клинических проявленийи исходов заболевания (выздоровление, развитие хронического гепатита,цирроза и рака печени).
Для исследователя, занимающегося вирусными инфекциями человека,гепатит В представляет особый интерес. Отвечая на вопрос, почемуэто так, можно привести следующие основные доводы:
- вирус гепатита В (HBV) - самый изменчивый ДНК-содержащий вирус;
- разнообразие антигенов вируса и антител к ним позволяет проводитьдиагностику, предсказание характера течения и исходов заболеванияи профилактику постгрансфузионного гепатита, при этом требуя новых,наиболее информативных тестов индикации;
- множественность путей передачи возбудителя, определяющих его глобальное,но неравномерное распространение, что вызывает повышенный интересэпидемиологов;
- существующие параллели между гепатитом В и ВИЧ-инфекцией делаютправомерным определение, сформулированное как "гепатит В -кузина ВИЧ", заставляя организаторов здравоохранения разрабатыватьновые подходы в работе;
- HBV - этиологический агент первичного рака печени.

Кроме того, наличие эффективной вакцины против гепатита В и ееприменение позволяют получить удовлетворение от работы, реальноощущая воможность защиты людей от этой страшной инфекции.

Вирус, его размножение и мутантные формы

HBV - основной представитель семейства гепаднавирусов, от "hepar"- печень- "dna" - ДНК. Помимо вируса гепатита В человекав это семейство входят вирусы гепатита сурков, земляных белок,сусликов, пекинских уток и других животных. Объединяющие характеристикиэтих вирусов: сходное строение- циркулярная дезоксирибонуклеиноваякислота (ДНК)- общая стратегия размножения вируса- преимущественноеразмножение в клетках печени- возможность длительной (иногда пожизненной)циркуляции вируса в организме- взаимосвязь с развитием первичногорака печени.

Частицы вируса гепатита В представляют собой сферические частицыразмером 42 нм, имеющие ядро и оболочку, состоящую из поверхностногоантигена вируса гепатита В (HBsAg). Информация о вирусных антигенахи белках, необходимых для его существования, заключена в небольшой(всего 3200 нуклеотидов) двуцепочечной кольцевой молекуле ДНК.В ней выделяют 4 гена - несущих информацию о HBsAg (S-ген)- ядерномантигене - НВсАд (С-ген), ферменте ДНК - полимеразе (Р-ген) иХ-белке (Х-ген).

Заражение гепатитом В происходит при непосредственном попаданиивируса в кровь, через слизистые оболочки или поврежденные кожныепокровы. Считается, что любой человек, не имеющий антител к HBsAg,может заболеть гепатитом В. Чрезвычайно высокая инфекционностьвируса (некоторые образцы сывороток крови с наличием HBV могутвызвать заболевания в разведениях 10-7 - 10-8 и устойчивость кразличным физико-химическим воздействиям определяют широкое распространениегепатита В. Достигая по кровеносным сосудам клеток печени, вирусадсорбируется на их поверхности. Изучение механизма адсорбциии проникновения в клетку позволило выявить несколько специфическихрецепторов на HBsAg и гепатоците. Помимо рецепторов, информацияо которых заложена непосредственно в ДНК вируса (Pre-S1 и Pre-S2),в процессе адсорбции принимает участие печеночный белок аннексииV. В последние два года определено, что процесс адсорбции и проникновениявируса гепатита В представляет собой сложный механизм, вовлекающийнесколько клеточных белков. Кроме того, установлено, что размножениевируса гепатита В может происходить не только в гепатоцитах, нои в других клетках организма человека: клетках крови, селезенки,поджелудочной железы и др.

Из всех известных ДНК-содержащих вирусов человека вирус гепатитаВ имеет самый сложный цикл размножения. Для того, чтобы получитьновые вирусные частицы, репликация ДНК включает в себя дополнительныйэтап, когда с ДНК синтезируется РНК и лишь только с нее считываетсяинформация о ДНК-HBV. Этот дополнительный этап репликации, несвойственный для других ДНК-содержащих вирусов, приводит к возможномупоявлению мутантных форм вируса гепатита В.

Изучение изолятов вируса гепатита В, выявленных в различных регионахмира, позволило установить наличие 6 основных генотипов, обозначенныхА, В, С, D, Е и F. Определено, что HBV генотип F чаще выявляетсяу больных с тяжелым течением заболевания. В последние годы интересисследователей вируса гепатита В был сконцентрирован на мутантнойформе, обозначенный как Pre Core мутант вируса гепатита В. Установлено,что эта мутация возникает из-за замены одной аминокислоты (гуанин)на другую (аденин) в участке С-гена. У носителей вируса это приводитк прекращению синтеза НВеАg, атаке иммунных клеток на пораженныеклетки и ухудшению самочувствия пациента. В подавляющем большинствеслучаев эти больные плохо поддаются лечению препаратами интерферона.Всесте с тем продемонстрировано, что применяемые вакцины противгепатита В защищают человека от заражения различными генотипамии Pre Core мутантом вируса гепатита В.

Патогенез

Более тяжелому течению острого гепатита В способствуют следующиефакторы: сопутствующие заболевания, такие, как сахарный диабет,язвенная болезнь, системные заболевания крови, прием наркотиков,тяжелые физические нагрузки и др.

Видео: Гепатиты А и В

Заражение вирусом гепатита В приводит к развитию инфекции с острымили хроническим течением заболевания. Причем инфекция может протекатькак в желтушной, так и безжелтушной форме, их соотношение 1:6- 1:8. Считается, что поражение гепатоцитов в основном связаноне с непосредственным действием вируса, а с иммунопатологическимипроцессами. Так, механизм разрушения гепатоцитов в самых общихчертах может быть описан следующим образом: попав в кровь, вирусвызывает активацию В- и Т-клеточного звена иммунитета человека.Т-киллеры взаимодействуют с антигенами вируса гепатита В и антигенамиглавного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхностипеченочной клетки, вызывая разрушение гепатоцитов.

Кроме этого, значительную роль в развитии патологического процессагепатита В играют аутоиммунные реакции, т.е. реакции на собственныекомпоненты гепатоцитов (полиальбумин, липополипротеид, фрагментымембран митохондрий и др.). При этом происходит разрушение нетолько зараженных, но и незараженных гепатоцитов. В данном случаеHBV играет пусковую роль в развитии аутоиммунного компонента гепатитаВ. Определенную роль имеют и циркулирующие иммунные комплексыHBsAg с антителами к нему. Считается, что эти комплексы определяютвнепеченочные поражения при гепатите В, такие, как гломерулонефрит,узелковый периартериит и др.

Гепатит В может иметь легкое, средне-тяжелое и тежелое течениезаболевания, включая фульминантный гепатит, который в большинствеслучаев заканчивается смертью больного. Летальность при гепатитеВ составляет 0,4-1%. Более тяжелому течению острого гепатита Вспособствуют следующие факторы: сопутствующие заболевания, такие,как сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови,прием наркотиков, тяжелые физические нагрузки и др. К утяжелениюинфекции приводит одновременное заражение вирусами гепатитов А,С и D. Так, например, известно, что острый гепатит С в подавляющембольшинстве случаев имеет легкое течение, однако при сочетаниис гепатитом В он протекает тяжело, иногда с летальным исходом.

Особенностью гепатита В является возможное развитие хроническогогепатита В, который регистрируется в 5-10% случаев, при этом,очевидно, большая часть из них ассоциирована с присоединениемдельта вирусной инфекции. Причины развития хронического процессаокончательно не установлены. Считается, что прежде всего это можетбыть связано с наличием у больного нарушений в клеточном звенеиммунитета и с низкой продукцией эндогенно синтезированного интерферона.При гепатите В существует общая закономерность - чем в более раннемвозрасте человек инфицируется вирусом, тем больше вероятностьразвития хронического гепатита. Так, при перинатальном инфицированииноворожденных, чьи матери помимо HBsAg имели НВеАg, хроническийгепатит формируется в 80-90% случаев. У 15-20% больных хроническимгепатитом В происходит постепенное (5-20 лет) прогрессированиев цирроз, а у части из них - в первичный рак печени.

Видео: Съедобные убийцы. Гепатит А

Гепатит В - "кузина СПИД"

Пaраллели между этими заболеваниями очень велики. Наличие вирусаспецифического фермента - ДНК-полимеразы, обладающей функциейобратной транскриптазы, позволяет называть вирус гепатита В какскрытый ретровирус. Обращает на себя внимание общность многихэпидемиологических характеристик СПИДа и гепатита В. Они касаются,в первую очередь, способов передачи заразного начала при обеихинфекциях: половой контакт, контаминированные вирусами инструментыпри парентеральных манипуляциях, контаминированная кровь и еепродукты- передача от матери плоду или новорожденному. Соответственно,СПИД и гепатит В имеют общие группы риска. В случаях заражениягепатитом В лиц, инфицированных ВИЧ, инфекция быстро переходитв активную форму.

Первичный рак печени

Исследования, проведенные в различных странах мира, выявили,что около 80% всех случаев первичного рака печени связано с вирусомгепатита В. Наиболее часто он возникает у лиц старше 40-50 лет,страдающих циррозом печени. Вместе с тем необходимо отметить тенденциюк более частой регистрации первичного рака печени среди лиц молодоговозраста.

Теоретически предполагают несколько путей реализации онкогенногодействия HBV. Это возможное наличие в ДНК HBV нуклеиновых последовательностейс онкогенной функцией, так называемых онкогенов. Обнаружение белков,кодированных Х-геном HBV, в крови больных с первичным раком печеникосвенно свидетельствует о роли этого антигена в развитии рака.Кроме того, предполагают, что HBV имеет свойство биологическогомутaгена, приводящего к развитию этой опухоли печени. Взаимосвязьвируса гепатита В и первичного рака печени позволила предположить,что вакцинация против гепатита В снизит заболеваемость и первичнымраком печени.

Бессимптомное носительство вируса

О носительстве HBV судят по обнаружению HBsAg в течение болеешести месяцев при отсутствии клинических, морфологических и биохимическихпризнаков гепатита. В настоящее время носительство HBV однозначнорассматривается как патологическое состояние организма. Длительныйсинтез HBsAg, в ряде случаев в течение всей жизни, связан с интеграциейДНК HBV в геном гепатоцитов. Впервые гипотеза об интегративнойприроде носительства HBV высказана В.М. Ждановым и С. Хиршманомв конце 70-х годов, в дальнейшем она была экспериментально подтверждена.Носители HBsAg составляют основной резервуар вируса гепатита В.В настоящее время на земном шаре проживает более 300 млн бессимптомныхносителей вируса, из них около 5 млн - в нашей стране. Многочисленныеисследования продемонстрировали повсеместное, но неравномерноераспространение носительства HBsAg. В России частота выявленияколеблется от 1,5% в европейской части страны до 4-5% в Якутиии на Дальнем Востоке.

Состояние носительства может длиться до 10 лет и более. Ежегодно1-2% носителей HBsAg спонтанно эллиминирует антиген. Причины имеханизмы этого явления до сих пор не выяснены. В настоящее времяотсутствуют эффективные методы и средства, способные исключитьиз гепатоцита интегрированный геном ДНК HBV.

Вакцины против гепатита В

Создание вакцины против гепатита В - одно из важнейших завоеванийчеловечества. Основой вакцины служит поверхностный антиген вирусагепатита В, поскольку было установлено, что лица, имеющие антителак нему, повторно не заболевают. Источником антигена являлись сывороткаили плазма крови носителей HBsAg. Антиген очищали, подвергалиинактивации, адсорбировали на гидроокиси алюминия и использовалив качестве вакцинного препарата. По источнику получения антигенатакие вакцины обозначали как "плазменные". Эти вакциныобладали высокой иммуногенностью и были эффективны, однако имелисущественный недостаток. Несмотря на то, что не было зарегистрированони одного случая заражения гепатитом В от введения вакцины, существовалтеоретический риск возможного попадания HBV в готовую серию вакцины,так как она изготавливалась из заведомо зараженного материала.Открытие ВИЧ добавило опасений, связанных и с этим вирусом. Крометого, прогресс молекулярной биологии позволил приступить к созданиювакцин против гепатита В нового поколения - рекомбинантных. Общаясхема их получения включает следующие этапы: из молекулы ДНК HBVвыделяли ген, отвечающий только за синтез HBsAg, который вводилив дрожжевые клетки- они начинали синтезировать антиген, которыйочищали от балластных белков. Полученный антиген, обладающий чрезвычайновысокой степенью очистки (99,99%), адсорбировали на гидроокисиалюминия и использовали в качестве вакцинного препарата. Благодарявысокой иммуногенности и чрезвычайно низкой реактогенности рекомбинантныевакцины широко используются во всем мире.