Особенности эпидемиологии, течения и терапии инфекции вирусного гепатита с у гемодиализных больных

По мнению многих специалистов инфицирование вирусом гепатитаС (ВГС) считается основным осложнением у пациентов, находящихсяна программном гемодиализе [31]. Распространенность ВГСсреди данной категории больных широко варьирует между разнымистранами и центрами гемодиализа. У пациентов, получающихтерапию сеансами программного гемодиализа, антитела к ВГС определяютсяпо данным зарубежных авторов в 5-82% случаев [4,10,15,21,27,28,29,37,38].До конца не ясны факторы, связанные со столь высокой инфицированностьюданной инфекцией гемодиализных больных. Ряд исследователей считают,что соблюдение всех правил проведения гемодиализа в гемодиализныхцентрах (использование одноразовых перчаток и фильтров, обработкадиализных аппаратов после каждого сеанса гипохлоритом натрия )должны сводить к нулю возможность инфицирования ВГС. По даннымAucella F и соавторов, проведение дезинфекционных мероприятий( обработка гемодиализных машин после каждой процедуры гипохлоритомнатрия и 3 раза в неделю раствором перуксусной кислоты позволяетизбежать инфицирования ВГС. Использование отдельных гемодиализныхприборов для носителей ВГС в таком случае не является оправданным.[6]

Прохождение ВГС через диализные мембраны практически не возможнопо причине того, что вирус имеет размеры, превосходящие размерпор мембран [5]. Теоретически можно предположить возможность разрушениямембран и пассаж вируса в кровь в этом случае. К инфицированиювируса может привести и невыполнение норм санитарной обработкимашин для гемодиализа и повторное использование фильтрующих мембран.По мнению Forns X. и соавторов в случае с ВГС ключевую роль играетнозокомиальный путь передачи инфекции. В тоже время, по поданным,полученным этим исследователем, у пациентов, получающих гемодилизна одном и том же аппарате могут быть разные генотипы ВГС, чтоговорит в пользу передачи инфекции медицинским персоналомгемодиализных центров [17]. Данную версию подтверждает исследование,проведенное Alfurayh O и соавторами. Было установлено, чтов смывах с рук медсестер, проводивших гемодиализ у носителей ВГС,РНК ВГС была обнаружена в 23,75% случаев против 3,3% и 8% случаевв смывах , произведенных до начала работы и у медсестер, проводившихгемодиализ у ВГС-серонегативных пациентов соответственно. Данноеисследование указывает на потенциальную роль медперсонала в трансмиссииВГС между пациентами гемодиализных центров [3]

Присутствие ВГС-инфекции у гемодиализных пациентов может приводитьк развитию как печеночной и так и внепеченочной патологий.Однако, прогноз и течение ВГС-инфекции у гемодиализных больныхимеют определенные отличия от протекания ВГС-инфекции у другихносителей ВГС. Кроме того, наличие ВГС-инфекции может иметь серьезныепоследствия у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получающихпо этому поводу иммуносупрессивную терапию, которая может утяжелитьтечение ВГС-инфекции.

По данным Nakayama E и соавторов, проводивших постоянное наблюдениеза 1470 гемодилизными больными в течение 6 лет, в группеносителей ВГС по сравнению с серонегативными пациентамисмертность была выше (33.0% против 23.2%). В качестве причинсмерти у носителей ВГС чаще чем в контрольной группе выступалигепатоцелюлярная карцинома и цирроз печени (5.5% против 0.0%,P< 0.001- 8.8% против0.4%, P< 0.001, соответственно) [31]

В тоже время последние исследования показали, что инфекцияВГС у гемодиализных пациентов обычно протекает без выраженныхклинических и лабораторных проявлений. Проведениегемодиализа оказывает определенное положительное влияние на естественноетечение ВГС-инфекции . Так, Ведяковым А.М. и соавторамибыло показано что у больных, получающих терапию программным гемодиализомпо поводу хронической почечной недостаточности и серопозитивныхпо антитам к ВГС , РНК ВГС обнаруживаласьреже чем в контрольной группе па­-циентов не получавших гемодиализ,но позитивных по антителам к вирусу гепатита С (67% и 90% соответственно).Уровни вирусной нагрузки в группе гемо­-диализных больных былидостоверно ниже (р<0,01) по сравнению с контрольной группой[1]. Furusyo N и соавторы также показали, что уровниРНК HCV были значительно ниже у пациентов, находящихся на гемодиализе(среднее значение 0,4х106 геном эквивалентов/мл), чему лиц без уремии (среднее значение 3,0х106 геном эквивалентов/мл)(р<0,05). Генотип HCV 1b преобладал в обеих группах пациентов(81,6% и 88,6% соответственно). Уровни РНК HCV у 20 пациентов,находящихся на гемодиализе, имеющих генотип 1b, значительно снижалисьпосле каждого сеанса гемодиализа (р<0,05). Трехлетнее проспективноенаблюдение с 1995 по 1998 год продемонстрировало значительноеснижение уровней РНК HCV у 47 пациентов, находящихся на гемодиализе,имеющих HCV генотип 1b (среднее значение 1,9-0,9х106геном эквивалентов/мл- р<0,05), тогда как уровни РНК HCV у155 лиц без уремии с генотипом 1b не снижались (среднее значение2,6-3,0х106 геном эквивалентов/мл). За период наблюденияне было отмечено пациентов или лиц без уремии, у которых РНК HCVнаходилась бы за порогом детекции методом ПЦР [18]. Эти данныесогласуются с результатами, полученными Angelico M и соавторами,которые установили достоверное снижение уровня вируснойРНК в крови сразу после процедуры гемодиализа, сохранявшееся до3 недель [5].

По мнению авторов данной работы, объяснить подобное уменьшениеколичества РНК ВГС после процедуры гемодиализа можновысокой фильтрующей способностью использованных фильтров [5].



Однако, по нашему мнению следует учитывать и тот факт что в результатепроцедуры гемодиализа происходит дегрануляция полиморфноядерныхлейкоцитов с последующим выбросом таких продуктов дегрануляциикак миелопероксидаза, эластаза и лактоферрин. Так по данным разныхавторов уровень лактоферрина в крови после процедуры гемодиализавозрастает в 2-4 раза по сравнению с исходным [20,22]. Японскиеисследователи не исключают и возможность деструкции частиц ВГСв результате процедуры гемодиализа [32]. Возможно в данномслучае велика роль высвобождающегося лактоферрина, который какбыло показано в исследований Ikeda M и соавторов ингибирует способностьВГС инфицировать гепатоциты in vitro [24,25]. По данным,полученным Yi M лактоферрин обладает высокой способностьюсвязывать E1 и E2- белки ВГС как in vitro так и in vivo [40].

Персистенция вируса у большинства инфициро­-ванных HCV находитотражение в преходящем по­-вышении уровней трансаминаз сывороткипо проше­-ствии полугода и более после предполагаемого мо­-ментаинфицирования ВГС [2,8]. Некоторыми ав­-торами предлагаетсяупрощенный анализ моделей изменения уровней аланинаминотрансферазы(АЛТ) в качестве прогностическо­-го фактора хронизации вирусногогепатита С: само­-стоятельное разрешение острого вирусногогепатита С с низкой вероятнос­-тью хронизации предполагается,если исходно на­-блюдается очень высокий уровень сывороточнойАЛТ (пик) с последующим быстрым снижением до нормальных значений.В том случае, когда наблю­-даются множественные подъемы и снижениядо нор­-мы уровней АЛТ (флюктуация), обычным представ­-ляетсяисход в ХГС. При образовании "плато" в уровне сывороточной АЛТ,находящегося выше гра­-ницы нормы, речь несомненно идето хронизации печеночного процесса [8, 36]. Fabrizi F. исоавторы установили, что наличие РНК ВГС в крови у гемодиализныхбольных также тесно коррелирует с уровнем АСТ и АЛТ. Причемуровень сывороточной АСТ был достоверно выше у РНК-негативныхпациентов, серопозитивных по антителам к ВГС, чем у серонегативныхпациентов. Корреляции между уровнем АЛТ у здоровых лиц иу РНК-негативных пациентов, серопозитивных по антителам к ВГСобнаружено не было. Ассоциации между генотипомВГС и уровнем печеночных ферментов обнаружено не было [14].

Ряд исследователей в качестве прогностического маркера переходахронического гепатита С в цирроз предлагают использоватьвеличину отношения уровня АСТ к уровню АЛТ: индекс АСТ/АЛТ. Призначении данного индекса выше или равным 1 с высокой степеньювероятности можно говорить о степени развитии фиброзныхизменений в печени [32,35].



По сравнению со здоровыми лицами у гемодиализных больных, неявляющихся носителями ВГС, содержание АЛТ существенно снижено[14,29]. Механизм данного феномена не известен – возможно на уровеньактивности АЛТ влияет дефицит витамина В6 (пиридоксина),являющегося основой пиридоксальфосфата, являющегося кофакторомдля аминотранфераз, и высокий уровень токсических веществв крови. Однако, при возникновении ВГС-инфекции уровеньАЛТ у гемодиализных пациентов возрастает. Espinosa M и соавторы,исследовавшие уровень АЛТ у гемодиализных пациентов показали,что уровень АЛТ выше 27 МЕ/л может говорить об инфицированииВГС. Чувствительность и специфичность такого теста по мнению исследователейсоставляет 50% и 100% соответственно [13]

Naito M и соавторы, исследовавшие изменение уровня РНК ВГС всыворотке в течение ВГС-инфеции показали, что наличиевысокого уровня репликации ВГС напрямую ассоциировано с прогрессированиемгепатита и переходом его в хроническую стадию [30]. Pontisso Pи соавторы показали, для асимптомной инфекции ВГС характерно отсутствиевыраженных флуктуации уровня РНК ВГС в крови [33].

Видео: 1-2 октября 2015

По данным группы американских ученых под руководствомBlatt LM, обследовавших более 6 тысяч больных хронических гепатитомС неблагоприятное течение гепатита у больных, имеющих генотип1, четко ассоциируется с более высоким уровнем сывороточнойРНК вируса [7]. В настоящее время к неблагоприятномуфактору, влияющему на течение гепатита и эффективность терапииинтерфероном относят высокий уровень гамма-глютамилтранспептидазы[23] . Данных касающихся активности данного фермента у гемодиализныхбольных, инфицированных ВГС, на настоящий момент нет.

Высокая стоимость интерферонотерапии и ПЦР-диагностикиВГС заставляет исследователей искать новые маркеры для оценкитечения ВГС-инфекции и прогноза интерферонотерапии.ВГС. В этой связи, интересным представляется исследование, проведенноеDentico P и соавторами и касавшееся взаимоотношениям между уровнемв крови РНК ВГС и иммуноглобулина М (IgM) к ВГС у гемодиализныхпациентов. Было установлена тесная корреляция (77%) между наличиемРНК ВГС и IgM к ВГС, что позволяет по мнению авторов данной работы,использовать определение специфических IgM в качестве серологическогомаркера репликации вируса у гемодиализных пациентов [12].

По данным Ведякова А.М. и соавторов среди РНК ВГС-позитивныхпациентов антитела IgM-класса к ВГЦ выявляются в 47,6% и68% случаях в группах гемодиализных и пациентов, не имеющиххронической почечной недостаточности соответственно. В тожевремя антите­-ла IgM-класса к ВГС были обнаружены у 2 (22%)РНК ВГС-негативных гемодиализных больных, имеющих IgG-антителак ВГС. Различия в частоте выявления IgM-антител по нашему мнениюмогут быть связаны как с иммунодефицитом, так и низким уровнемвиремии, имеющимися у гемодиализных пациентов [1,19].

Эффективность интерферонотерапии у гемодиализных больных каки в общей группе носителей ВГС связана с генотипом вируса. Гемодиализныебольные, являющиеся носителемями генотипа 1b ВГС хуже поддаютсяинтерферонотерапии [11]. По данным Chan T.M. и соавторову гемодиализных больных, инфицированных 1b-генотипом ВГС излеченностьсоставила 27%. При этом применение высоких доз интерферона дляпреодоления интерферонорезистентности у гемодиализных больныхсопряжено с определенными проблемами. По данным Chan Т.M. использованиерекомбинантного интерферона - a2b (рек ИФН-a2b) в стандартнойдозировке 3 млн МЕ 3 раза в неделю у части пациентов сопровождалосьснижением уровня гемоглобина и потребовало повысить дозу эритропоэтинаи проводить гемотрасфузии. Кроме того у на фоне интерферонотерапиибыло отмечено снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, отмечаласьперсистирующая миалгия и снижение аппетита. В этой связи для нейтрализациипобочных эффектов у данной группы больных необходимым постоянныймониторинг общего состояния пациента . В целом, как и прилечении неуремических больных большое значение для положительногоисхода терапии, имеет значение изначально низкий уровень РНК ВГСв крови. По мнению авторов работы определение печеночных ферментов(АЛТ) менее значимо, в связи выявленным рецидивом инфекции нафоне нормальных значений АЛТ. Более значимым в плане оценки эффективноститерапии интерфероном следует рассматривать периодическоеопределение РНК ВГС методом ПЦР в течение не менее 8 недель [11].

Исследование фармакокинетики рек ИФН-a2b после однократного введенияданного препарата в стандартной дозе 3 млн МЕ у неуремическихи гемодиализных пациентов показало, что максимальная концентрациярек ИФН-a2b в сыворотке гемодиализных больных составляла 52 +/-12 пг/мл против 39 +/- 12 пг/мл в сыворотке неуремических пациентов.Время полувыведения рек ИФН-a2b было выше в группе гемодиализныхбольных : 9.6 +/- 2.9 ч против 5.3 +/- 1.3 ч в группе неуремическихбольных. Снижение уровня гемоглобина отмечалось только в группегемодиализных больных и коррелировало с уровнем рек ИФН-a2bв сыворотке. Полученные результаты свидетельствуют о двукратномзамедлении выведения рек ИФН-a2b у гемодиализных пациентов и ставятвопрос о необходимости подбора индивидуальной дозировки и схемывведения рек ИФН-a2b у данной категории пациентов [34].

Полученные выше результаты нашли подтверждение в работе UchiharaM и соавторов, которые показали, что у гемодиализных больных,получавших рек ИФН-a2b ежедневно по 3 млн МЕ в течение первых2 недель развились серьезные осложнения: потеря сознания,депрессия, лихорадочное состояние. В группе пациентов получавшихрек ИФН-a2b 3 раза в неделю по 3 млн МЕ в течение24 недель осложнения не наблюдались. Исследователи делают выводыо нежелательности использовать ежедневное введение интерферона,особенно в высоких дозах у больных с нарушенной функциейпочек [39].

По мнению ряда исследователей гемодиализные больные, инфицированныеВГС, в целом достаточно хорошо отвечают на интерферонотерапию.По данным Campistol JM и соавторов, 37 % гемодиализных пациентов,получавших интерферонотерапию, оставались РНК ВГС-негативнымив течение 3 месяцев после окончания лечениия. У всех пациентов,находивщихся на лечении, было отмечено снижение уровня АЛТ. Проведениетрансплантации почки может усугубить течение ВГС-инфекции, поэтомутаким пациентам рекомендуется предоперационный курс интерферонотерапии[9]. Izopet J и соавторы показали, что использование стандартныхсхем интерферонотерапии (3 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение6 и 12 месяцев привело к излечениию от ВГС-инфекции в 42% и 64%случаев соответственно. Интересно, что высокая частота положительногоэффекта (46%) была отмечена в группе пациентов, инфицированных1b генотипом ВГС [26]. В работе Fernandez JL и соавторовбыло показано, что использование малых доз рек ИФН-a2b3 раза в неделю по 1,5 млн МЕ в течение 6 месяцеву гемодиализных пациентов приводило к излечению в 28,6% случаев[16].

Литература

  1. Ведяков А.М., Комолов И.С., Тоневицкий А.Г. Гуморальныйиммунный ответ к белкам core, NS3, NS4 и NS5 вируса гепатита“С” у больных, получающих гемодиализную терапию. Аллергологияи иммунология. Том 1 No 3 стр. 83-84.
  2. Alberti A, Morsica G, Chemello L et al. Hepatitis C viraemiaand liver disease in symptom- free individuals.// Lancet 1992-340: 697- 98.
  3. Alfurayh O, Sabeel A, Al Ahdal MN at al. Hand contaminationwith hepatitis C virus in staff looking after hepatitis C-positivehemodialysis patients.Am J Nephrol 2000 Mar-Apr-20(2):103-6
  4. Almroth G, Ekermo B, Franzen L, Hed J. Antibody response tohepatitis C virus and its modes of transmission in dialysispatients. Nephron 1991- 59: 232– 235
  5. Angelico M, Morosetti M, Passalacqua S at al. Low levelsof hepatitis C virus RNA in blood of infected patients undermaintenance haemodialysis with high-biocompatibility, high-permeabilityfilters. Dig Liver Dis 2000 Nov-32(8):724-8
  6. Aucella F, Vigilante M, Valente GL, Stallone C at al. Systematicmonitor disinfection is effective in limiting HCV spread inhemodialysis. Blood Purif 2000-18(2):110-4
  7. Blatt LM, Mutchnick MG, Tong MJ at al. Assessment of hepatitisC virus RNA and genotype from 6807 patients with chronic hepatitisC in the United States. J. Viral Hepat 2000 May-7(3):196-202
  8. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence.//J Viral Hep, 4, Suppl 2, 1 997. 16- 24.
  9. Campistol JM, Esforzado N, Martinez J Efficacy and toleranceof interferon-alpha(2b) in the treatment of chronic hepatitisC virus infection in haemodialysis patients. Pre- and post-renaltransplantation assessment. Nephrol Dial Transplant 1999 Nov-14(11):2704-9
  10. Carrera F, Silva JG, Oliveira C, Frazao JM, Pires C. Persistenceof antibodies to hepatitis C virus in a chronic hemodialysispopulation. Nephron 1994- 68: 38– 40.
  11. Chan T.M., Wu P.C. , Lau J.Y.N., at al. Interferon treatmentfor hepatitis C virus infection in patients on haemodialysis.NephrolDial Transplant ( 1997) 12: 1414– 1419.
  12. Dentico P, Sacco R, Buongiorno R at al.Hepatitis C virus-RNA,immunoglobulin M anti-HCV and risk factors in haemodialysispatients. Microbios 1999-99(392):55-62.
  13. Espinosa M, Martin-Malo A, Alvarez de Lara M A at al. HighALT levels predict viremia in anti-HCV-positive HD patientsif a modified normal range of ALT is applied. Clin Nephrol 2000Aug-54(2):151-6.
  14. Fabrizi F., Lunghi G., Andrulli S. at al.Influence ofhepatitis C virus ( HCV) viraemia upon serum aminotransferaseactivity in chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant( 1997) 12: 1394–1398.
  15. Fabrizi F, Raffaele L, Bacchini G et al. Antibodiesto hepatitis C and the infectivity of the blood supply. Transfusion1991- 31:443– 449.
  16. Fernandez JL, Rendo P, del Pino N, Viola L. A double-blindcontrolled trial of recombinant interferon-alpha 2b in haemodialysispatients with chronic hepatitis C virus infection and abnormalaminotransferase levels. J Viral Hepat 1997 Mar-4(2):113-9A
  17. Forns X., Fernandez- Llama P., Pons M. at al.Incidence and risk factors of hepatitis C virus infection ina haemodialysis unit Nephrol Dial Transplant. 1997/ 12:736– 740
  18. Furusyo N, Hayashi J, Ariyama I at al.Maintenance hemodialysisdecreases serum hepatitis C virus (HCV) RNA levels in hemodialysispatients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2000Feb-95(2):490-6
  19. Goldblum S.E., Reed W.P. Host defenses and immunologicalalterations associated with chronic hemodialysis.Ann. Intern.Med. 1980.93,597-613.
  20. Grooteman MP, van Tellingen A, van Houte AJ at al. Hemodialysis-induceddegranulation of polymorphonuclear cells: no correlation betweenmembrane markers and degranulation products. Nephron 2000 Jul-85(3):267-74,
  21. Hardy NM, Sandroni S, Danielson S, Wilson DJ. Antibody tohepatitis C virus increases with time on hemodialysis. ClinNephrol 1992- 38: 44–48
  22. Horl WH, Feinstein EI, Wanner C at al. Plasma levelsof main granulocyte components during hemodialysis. Comparisonof new and reused dialyzers. Am J Nephrol. 1990-10(1):53-7
  23. Hwang SJ, Luo JC, Lai CR at al. Clinical, virologic and pathologicsignificance of elevated serum gamma-glutamyl transpeptidasein patients with chronic hepatitis C. Chung Hua I Hsueh TsaChih (Taipei) 2000 Jul-63(7):527-35
  24. Ikeda M, Nozaki A, Sugiyama K at al. Characterizationof antiviral activity of lactoferrin against hepatitis C virusinfection in human cultured cells. Virus Res 2000 Jan-66(1):51-63
  25. Ikeda M, Sugiyama K, Tanaka T at al. Lactoferrin markedlyinhibits hepatitis C virus infection in cultured human hepatocytes.Biochem Biophys Res Commun 1998 Apr 17-245(2):549-53
  26. Izopet J, Rostaing L, Moussion F at al. High rate of hepatitisC virus clearance in hemodialysis patients after interferon-alphatherapyJ Infect Dis 1997 Dec-176(6):1614-7
  27. Jeffers LJ, Perez GO, De Medina MDet al. Hepatitis C infectionin two urban hemodialysis units. Kidney Int 1990- 38: 320– 322
  28. Lin HH, Huang CC, Sheen IS, Lin DY, Liaw YF. Prevalence ofantibodies to hepatitis C virus in the hemodialysis unit. JNephrol 1991- 11: 192–194
  29. Mondelli MU, Smedile V, Piazza V et al. Abnormal alanine aminotransferaseactivity reflects exposure to hepatitis C virus levels amongpatients on chronic dialysis treatment. in hemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant 1991- 6: 480– 483
  30. Naito M, Hayashi N, Hagiwara H at al. Serial quantitativeanalysis of serum hepatitis C virus RNA level in patients withacute and chronic hepatitis C. J Hepatol 1994 Jun-20(6):755-9.
  31. Okuda K, Hayashi H, Yokozeki K, Irie Y.Destruction of hepatitisC virus particles by haemodialysis. Lancet 1996 Mar 30-347(9005):909-10
  32. Nakayama E, Akiba T, Marumo F, Sato C at al. Prognosis ofanti-hepatitis C virus antibody-positive patients on regularhemodialysis therapy. J Am Soc Nephrol 2000 Oct-11(10):1896-902
  33. Park GJ, Lin BP, Ngu MC, Jones DB, Katelaris PH. Aspartateaminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronichepatitis C infection: is it a useful predictor of cirrhosis?J Gastroenterol Hepatol 2000 Apr-15(4):386-90
  34. Pontisso P, Bellati G, Brunetto M at al. Hepatitis C virusRNA profiles in chronically infected individuals: do they relateto disease activity? Hepatology 1999 Feb-29(2):585-9
  35. Rostaing L, Chatelut E, Payen JL at al. Pharmacokinetics ofalphaIFN-2b in chronic hepatitis C virus patients undergoingchronic hemodialysis or with normal renal function: clinicalimplications. J Am Soc Nephrol 1998 Dec-9(12):2344-8
  36. Sheth SG, Flamm SL, Gordon FD, Chopra S AST/ALT ratio predictscirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection.Am J Gastroenterol 1998 Jan-93(1):44-8
  37. Thomas HC. Chronic Hepatitis C. The role of interferons inchronic viral hepatitis.// Consultant Series 1995 (4)- N2: 3-2.
  38. Touzet S, Kraemer L, Colin C at al. Epidemiology of hepatitisC virus infection in seven European Union countries: a criticalanalysis of the literature. HENCORE Group. (Hepatitis C EuropeanNetwork for Co-operative Research. Eur J Gastroenterol Hepatol2000 Jun-12(6):667-78.
  39. Trepo C, Pradat P Hepatitis C virus infection in Western Europe.J Hepatol 1999-31 Suppl 1:80-3.
  40. Uchihara M, Izumi N, Sakai Y at al. Interferon therapy forchronic hepatitis C in hemodialysis patients: increased serumlevels of interferon. Nephron 1998 Sep-80(1):51-6
  41. Yi M, Kaneko S, Yu DY, Murakami S Hepatitis C virus envelopeproteins bind lactoferrin. J Virol 1997 Aug-71(8):5997-6002.

Похожее