Лечение гепатита с: современные рекомендации

URL

В марте 1997 года состоялась согласительная конференция Национальныхинститутов здоровья (США), на которой были обсуждены и принятырекомендации по ведению больных гепатитом С. Этот документ отражаетмнение экспертов, основанное на реальных научных фактах, и имеетважное практическое значение, поэтому мы сочли целесообразнымопубликовать основные его положения [25].

Сведения о естественном течении гепатита С ограничены, так какна начальном этапе инфекция часто остается нераспознанной, а проспективныекогортные исследования немногочисленны, сравнительно невеликипо объему и непродолжительны. Основной особенностью вируса гепатитаС (HCV) является высокая способность вызывать хроническую инфекцию(примерно у 85% больных). Хронический гепатит С обычно длительноевремя протекает скрыто и прогрессирует медленно. Цирроз печениразвивается по крайней мере у 20% больных в течение 20 лет послеинфицирования. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет1–5% после 20 лет, однако при наличии цирроза печени частота развитиягепатоцеллюлярной карциномы повышается до 1–4% в год. Смертностьпри компенсированном циррозе печени, вызванном вирусом гепатитаС, сравнительно невелика. G.Fattovich и др. [13] проанализироваливыживаемость у 384 больных циррозом печени, которых наблюдалив течение в среднем 5 лет. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномыза этот период составил 7%, декомпенсации – 18%. Вероятная выживаемостьв течение 5 и 10 лет равнялась 81 и 79%. Однако в случае развитиядекомпенсированного цирроза печени 5-летняя выживаемость снижаласьдо 50%.

С целью скрининга и диагностики HCV-инфекции рекомендуют определениеантител к HCV-антигенам с помощью иммуноферментных методов второгопоколения, чувствительность которых составляет 92–95%. Для подтверждениядиагноза могут быть использованы рекомбинантный иммуноблот (RIBA)и полимеразная цепная реакция, позволяющая прямо определить HCVРНК и, соответственно, оценить наличие виремии и ее динамику нафоне лечения. Наиболее простым методом оценки активности пораженияпечени является измерение сывороточной активности аланиновой аминотрансферазы(АлАТ). Этот показатель слабо коррелирует с результатами биопсиипечени, тем не менее, определение его в динамике может быть рекомендованодля оценки результатов противовирусной терапии. Более информативнойсчитают биопсию печени, хотя недостатками этого метода являютсяболее высокая стоимость и риск осложнений. Определенное значение,по-видимому, имеет изучение генотипа HCV (в настоящее время известнопо крайней мере 6 генотипов вируса) с помощью полимеразной цепнойреакции или серологических методов. Во многих исследованиях убольных с генотипами 2 и 3 HCV вероятность стойкого ответа налечение интерфероном была выше, чем у больных с генотипами 1aили 1b. Пока исследование генотипа проводится только с научно-исследовательскимицелями.

Наибольшее число исследований было посвящено изучению эффективностиинтерферона-a, которую оценивали биохимически (нормализация активностиАлАТ) и вирусологически (исчезновение HCV РНК из сыворотки). Указанныепоказатели определяли в конце лечения (эффект в конце лечения)и через 6 мес после его завершения (стойкий эффект). Результатыконтролируемых исследований показали, что терапия интерфероном-aв дозе 3 млн ед подкожно три раза в неделю в течение 6 мес обеспечиваетбиохимический эффект в конце лечения в 40–50% случаеви стойкий биохимический эффект – в 15–20%.Вирусологический эффект был отмечен в 30–40%и 10–20% случаев соответственно. Улучшение биохимических показателейи исчезновение РНК вируса из сыворотки сопровождалось уменьшениемгистологических изменений в печени. Увеличение длительности лечениядо 12 мес не вызывало повышения непосредственного биохимическогои вирусологического эффекта, но приводило к увеличению стойкогобиохимического эффекта до 20–30%. Если 6-месячная терапия интерферономвызывает нормализацию активности АлАТ, но после его отмены этотпоказатель вновь повышается, то повторное лечение в течение 12мес обеспечивает непосредственный и стойкий биохимический эффекту 75–85% и 30–40% больных соответственно. Эффективность болеедлительной терапии остается предметом изучения. Следует отметить,что влияние интерферона-a на качество жизни и течение болезнине установлено. Факторами, позволяющими прогнозировать эффективностьлечения, являются генотипы 2 или 3 HCV, низкий сывороточный уровеньHCV РНК (менее 1,000,000 копий/мл) и отсутствие цирроза печени.

Если через 3 мес после начала лечения интерфероном-a у больныхсохраняются повышенный уровень АлАТ и HCV РНК в сыворотке, толечение следует прекратить, так как вероятность достижения эффектаочень мала. Если активность АлАТ нормализуется и/или исчезаетHCV РНК, то лечение продолжают в течение 12 мес. В большинствеклинических исследований изучалась эффективность интерферона-a-2b(Интрон), в других – интерферона-a-2a (Роферон), интерферона-a-n1(Велферон), а также интерферона-a-n3, интерферона-b и консенсус-интерферона.Последний представляет собой полностью синтетический интерферонI типа, который был создан путем изучения нескольких подтиповинтерферона-a и последующего синтеза химического вещества, имеющегонаиболее часто встречавшуюся последовательность аминокислот[1]. В целом результаты изучения всех интерферонов оказались сходными.

У большинства больных, получающих интерферон, в начале лечениянаблюдаются гриппоподобные симптомы, однако они обычно уменьшаютсяпри продолжении терапии. Более поздние нежелательные эффекты включаютв себя утомление, алопецию, подавление костного мозга и нейропсихическиенарушения. Тяжелые побочные эффекты (аутоиммунные заболевания,прежде всего щитовидной железы, выраженная депрессия, судорогии др.) наблюдаются менее, чем у 2% больных [14]. Серьезным осложнениемявляется обострение заболевания печени, для своевременного выявлениякоторого необходимо регулярно определять активность сывороточнойАлАТ (каждые 2–4 недели) и проводить общий анализ крови.

Помимо интерферона-a наиболее перспективным средством леченияхронического гепатита С считают рибавирин.Монотерапия рибавирином приводит к снижениюактивности АлАТ примерно у 50% больных хроническим гепатитом С,однако не влияет на сывороточные уровни HCV РНК [11]. После прекращениялечения фактически у всех пациентов развивался рецидив. В связис этим целесообразность монотерапии рибавириномвызывает сомнения. Более обещающим представляется применение рибавиринав комбинации с интерфероном-a. S.Schalm и соавт. [38] провелимета-анализ результатов лечения 186 пациентов с хроническим гепатитомС, которые были включены в 3 рандомизированных исследования. У51 больного проводилась монотерапия рибавирином(1000–1200 мг/сут), у 37 – монотерапия интерфероном (3 МЕ трираза в неделю), у 78 – комбинированная терапия рибавириноми интерфероном в тех же дозах в течение 6 мес. В последней группечастота стойкого эффекта (нормализация АлАТ и отсутствие HCV РНКчерез 6 мес после прекращения лечения) была достоверно выше, чемпри применении двух противовирусных препаратов по отдельности(коэффициент вероятности против монотерапии интерфероном 9,8).Вероятность стойкого эффекта на фоне комбинированной терапии составила51% у больных, не получавших ранее интерферон, 52% – у больных,у которых после первоначального эффекта интерферона развился рецидив,и 16% – у больных, не ответивших на лечение интерфероном. Серьезныхнежелательных явлений не наблюдали.

По мнению экспертов, терапия интерфероном-a показана больнымхроническим гепатитом С при наличии стойкого повышения активностиАлАТ (более 6 мес), положительной HCV РНК в сыворотке крови ипортального или ступенчатого фиброза печенив сочетании по крайней мере с умеренными признаками воспаленияи некроза. При наличии менее выраженных гистологических изменений,компенсированного цирроза печени, а также у пациентов в возрастеменее 18 или старше 60 лет решать вопрос о лечении следует индивидуально.Больным с декомпенсированным циррозом печени интерферон-a назначатьнецелесообразно- таким пациентам может быть проведена трансплантацияпечени. Следует отметить, что подобные операции уже проводятсяв России в Научном центре хирургии РАМН.

Противопоказания к применению интерферона-a включают в себя тяжелуюдепрессию в анамнезе, цитопению, злоупотребление алкоголем илинаркоманию, гипертиреоз, трансплантацию почек или аутоиммунноезаболевание. Терапия интерфероном повышает частоту элиминацииHCV РНК у больных острым гепатитом, поэтому таким пациентам можнорекомендовать лечение.

Наиболее эффективным средством лечения хронического гепатитаС остается интерферон-a, который следует применять в дозе 3 млнед три раза в неделю подкожно в течение 12 мес. При неэффективноститакой терапии наиболее оправданным представляется применение интерферона-aв комбинации с рибавирином (предпочтительнов рамках клинического исследования). Показаниями к противовируснойтерапии служат стойкое повышение активности АлАТ (более 6 мес),наличие HCV РНК в сыворотке и результаты биопсии печени, демонстрирующиеналичие портального или ступенчатого фиброзаи по крайней мере умеренные признаки воспаления и некроза.

1. Blatt L., Davis J., Klein S., Taylor M. The biologic activityand molecular characterization of a novel synthetic interferon-alphaspecies, consensus interferon. J. Interferon Cytokine Res.,1996, 16 (7), 489–499.

Видео: Современная диагностика и лечение вирусного гепатита С в медицинском центре СТОЛИЦА

2. Bonapace C., Mays D. The effect of mesalamine and nicotinein the treatment of inflammatory bowel disease. Ann. Pharmacother.,1997, 31 (7-8), 907–913.

3. Camma C., Giunta M., Rosselli M., Cottone M. Mesalaminein the maintenance treatment of Crohn`s disease: a meta-analysisadjusted for confounding variables. Gastroenterology, 1997,113(5), 1465-1473.

4. Campieri M., Ferguson A., Doe W. et al. Oral budesonideis as effective as oral prednisolone in active Crohn`s disease.Gut, 1997, 41 (2), 209–214.

5. Cohen R., Hanauer S. Immunomodulatory agents and other medicaltherapies in inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol.,1995, 11, 321–330.

6. Collins S. Is the irritable gut an inflamed gut? Scand.J. Gastroenterol., 1992, 192, S1-2–S105.

7. Crohn`s Disease Study Group. Multiple doses of intravenousinterleukin 10 in steroid-refractory Crohn`s disease. Gastroenterology,1997, 113 (2), 383–389.

8. Dienstag J., Perillo R., Schiff E. et al. A preliminarytrial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N. Engl.J. Med., 1995, 333, 1657-1661.

9. Dienstag J., Schiff E., Mitchell M. et al. Extended lamivudinetherapy for chronic hepatitis B patients. Hepatology, 1996,24 (4, Pt. 2), 188A.

Видео: Современное лечение гепатита С в Индии Софосбувиром

10. Drossman D., Whitehead W., Camilleri M. Irritable bowelsyndrome: a technical review for practice guideline development.Gastroenterology, 1997, 112, 2120–2137.

11. Dusheiko G., Main J., Thomas H. et al. Ribavirin treatmentfor patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlledstudy. J. Hepatol., 1996, 25 (5), 591–598.

12. Ewe K., Press A., Singe C. et al. Azathioprine combinedwith prednisolone or monotherapy with prednisolone in acitveCrohn`s disease. Gastroenterology, 1993, 105. 367–372.

13. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity andmortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-upstudy of 384 patients. Gastroenterology, 1997, 112 (2), 463–472.

14. Fattovich G., Giustina G., Favarato S., Ruol A. A surveyof adverse events in 11,241 patients with chronic viral hepatitistreated with alfa interferon. J. Hepatol., 1996, 24 (1), 38–47.

15. Feagan B., Rochon J., Fedorak R. et al. Methotrexate forthe treatment of Crohn`s disease. N. Engl. J. Med., 1995, 332,292–297.

16. Greenberg G., Feagan B., Martin F. et al. Oral budesonideas maintenance treatment for Crohn`s disease: a placebo-controlled,dose-ranging study. Gastroenterology. 1996, 110 (1), 45–51.

17. Hanauer S. Inflammatory bowel disease. N. Engl. J. Med.,1996, 334 (13), 841–848.

18. Hanauer S., Schulman M. New therapeutic approaches. Gastroenterol.Clin. North Am., 1995, 24, 523–540.

19. Honkoop P., Mutimer D., Naoumov N. et al. Alpha-interferonand lamivudine combination therapy for alpha-interferon resistantchronic HBV infection. J. Hepatology, 1997, 26 (suppl. 1), 81.

20. Lai C., Ching C., Tung A. et al. Lamivudine is effectivein suppressing hepatitis B virus DNA in Chinese hepatitis Bsurface antigen carriers: a placebo-controlled trial. Hepatology,1997, 25, 241-244.

21. Laschner B., Hanauer S., Silverstein M. Testing nicotinegum for ulcerative colitis patients. Dig. Dis. Sci., 1990, 35,827–832.

22. Liaw Y., Chien R., Sheen I. et al. A randomized, controlled,dose-ranging study of lamivudine in patients with chronic hepatitisB. Int. AGA/Singapore Gastroenterological Meeting, 1995.

23. Lofberg R., Rutgeers P., Malchow H. et al. Budesonide prolongstime to relapse in ileal and ileocaecal Crohn`s disease. Placebocontrolledone year study. Gut, 1996, 39 (1), 82–86.

Видео: Bookimed: Какие основные симптомы гепатитов? Как лечить гепатит?

24. Malchow H., Ewe K., Brandes J. et al. European CooperativeCrohn`s Disease study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology,1984, 86, 249–266.

25. Management of hepatitis C. NIH Consens Statement Online,1997, March 24–26.

26. Marshall J., Irvine E. Rectal aminosalicylate therapy fordistal ulcerative colitis: a meta-analysis. Aliment. Pharmacol.Ther., 1995, 9 (3), 293–300.

27. Marshall J., Irvine E. Rectal corticosteroids versus alternativetreatments in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut, 1997,40 (6), 775–781.

28. Maxwell P., Mendall M., Kumar D. Irritable bowel syndrome.Lancet, 1997, 350, 1691–1695.

29. Mulder C., Tytgat G. Topical corticosteroids in inflammatorybowel diseases. Aliment. Pharmacol. Ther., 1993, 7, 125–130.

30. Nevens F., Tyrell D. et al. A six month dose-ranging studyof the safety and efficacy of lamivudine in chronic hepatitisB. J. Hepatology, 1995, 23 (suppl. 1), 91.

31. Pearson D., May G., Fick G., Sutherland L. Azathioprineand 6-mercaptopurine in Crohn`s disease: a meta-analysis. Ann.Intern. Med., 1995, 123, 132–142.

32. Pepperncorn M. Is there a role for antibiotics as primarytherapy in Crohn`s ileitis? J. Clin. Gastroenterol., 1993, 17,235–237.

33. Prantera C., Zannoni F., Scribano M. et al.? An antibioticregimen for the treatment of active Crohn`s disease: a randomized,controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin.Am. J. Gastroenterol., 1996, 91 (2), 328–332.

34. Pullan R., Rhodes J., Ganesh S. et al. Transdermal nicotinefor active ulcerative colitis. N. Engl. J. Med., 1994, 330,811–815.

35. Rutgeerts P., Lofberg R., Malchow H. et al. A comparisonof budesonide with prednisolone for active Crohn`s disease.N. Engl. J. Med., 1994, 331 (13), 842–845.

36. Sachar D. Maintenance therapy in ulcerative collitis andCrohn`s disease. J. Clin. Gastroenterol., 1995, 20, 117–122.

37. Sandborn W. A critical review of cyclosporine therapy ininflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Dis., 1995, 1,48–63.

38. Schalm S., Hansen B., Chemello L. et al. Ribavirin enhancesthe efficacy but not the adverse effects of interferon in chronichepatitis C. Meta-analysis of individual patient data from Europeancenters. J. Hepatol., 1997, 26 (5), 961–966.

39. Spencer C., McTavish D. Budesonide. A review of its pharmacologicalproperties and therapeutic efficacy in inflammatory bowel disease.Drugs, 1995, 50 (5), 854–872.

Видео: Аутоиммунный гепатит

40. Spirt M. Antibiotics in inflammatory bowel disease: newchoices for an old disease. Am. J. Gastroenterol., 1994, 89,974–978.

41. Stronkhorst A., Radema S., Yong S. et al. CD4 antibodytreatment in patients with active Crohn`s disease: a phase 1dose finding study. Gut, 1997, 40 (3), 320–327.

42. Summers R., Switz D., Sessions J. et al. National CooperativeCrohn`s Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology,1979, 77, 847–869.

43. Tanikawa K. Anti-HBV activity of lamivudine in Japanese.IASL Biennial Scientific Meeting, Capetown, 1996, 66T.

44. Thomas G., Rhodes J., Mani V. et al. Transdermal nicotineas maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med.,1995, 332, 988–992.

45. Thompson W., Creed F., Drossman D. et al. Functional boweldisease and functional abdominal pain. Gastroenterology Int.,1992, 5, 75–91.

46. Tyrell D., Mitchell M., De Man R. et al. Phase II trialof lamivudine for chronic hepatitis B. Hepatology, 1993, 18(4), part 2, 112A.