Варианты лечения хронического гепатита перспективы примененияпротивовирусных препаратов

Свыше 2 миллиардов живущих в настоящее время людей были зараженывирусом гепатита В. Более 350 миллионов являются хроническиминосителями этой инфекции, причем 75% из них проживают в юго-восточнойАзии и в западной части Тихоокеанского региона. Хотя не все носителизаразны, они представляют собой важный резервуар инфекции. Приперсистирующем носительстве повышен риск развития отдаленных осложненийданного заболевания: хронического гепатита, цирроза и печеночноклеточногорака. Ежегодно гепатит В уносит жизни 1-2 миллионов человек, и,таким образом, является важной проблемой для здравоохранения.Недавно лицензированный новый класс лекарств способен значительнопомочь инфицированным популяциям в юго-восточной Азии, но их применениесопряжено и с рядом проблем.

Видео: Заседание секции гепатологии 23.09.15. Новости о лечении гепатита C 1 часть

Вакцины против гепатита В, которые были введены в практику в1982 году и затем включены во всемирные программы иммунизациидетей, оказались весьма эффективными в предотвращении инфекциии в некоторых странах существенно уменьшили процент носителей.Однако остается проблема подбора лечения персистирующих носителей,которое бы предотвращало прогрессирование патологических измененийпечени. Цирроз и печеноклеточный рак вызываются активной репликациейвируса гепатита В в гепатоцитах. Следовательно, главной цельютерапии является устранение вируса или прекращение его репликации,а также подавление воспалительного процесса в печени.

В настоящее время в качестве препарата для лечения хроническогогепатита В проходит лицензирование интерферона, но его применениеограничено, поскольку более чем у половины больных он неэффективен.В целом продолжительный эффект терапии интерфероном отмечен лишьу 30-40% взрослых европейской расы [I]. Подобные показатели эффективностимогут быть достигнуты и у больных в азиатских популяциях, но толькоесли они тщательно подбираются по наличию продолжающейся репликациивируса и поражения печени [2-4]. Поэтому проводятся исследованияпо применению противовирусных препаратов как возможного альтернативноголечения. К настоящему времени наиболее обнадеживающие результатыполучены при терапии аналогами нуклеозида (nucleoside analogues)[5] - такими, как ламивудин (lamivudine) и фамцикловир (famciclovir).Другие противовирусные препараты, проходящие в настоящее времяиспытания, - это BMS200, 475, ганцикловир (ganciclovir) и адефовирдипивоксил (adefovir dipivoxil). При длительном лечении, возможно,будет применяться сочетание различных препаратов.

Результаты клинических исследований являются весьма многообещающими,но еще предстоит проделать большую работу, прежде чем в рутиннуюклиническую практику Азиатских и Тихоокеанских стран можно будетвнедрить ясно определенные схемы терапии. Разумеется, можно составитьчеткие методические рекомендации, в которых бы указывалось, какихбольных следует лечить, и по каким диагностическим тестам оцениватьэффект терапии. Однако в большинстве развивающихся стран основнымограничивающим фактором является стоимость лечения, а также затратыи налаживание системы снабжения, связанные со скринингом на гепатитВ. В этих странах весьма трудно организовать также диагностикуактивной инфекции с реплицирующимся вирусом гепатита В. Поэтомуважной задачей исследований является получение данных о соотношении"стоимость-эффективность", чтобы убедить власти, занимающиесявопросами здравоохранения, в пользе лечения. Необходимо налаживатьстабильные поставки, обеспечивающие постоянную доступность препаратоввысокого качества, а также внедрять современные методики, удешевляющиевакцину.

С точки зрения общественного здравоохранения, глобальная цельзаключается в том, чтобы обеспечить доступность эффективного леченияхронического гепатита В тем больным, которые в наибольшей степенив нем нуждаются. Эту цель позволил бы достичь такой препарат,который мог бы назначать врач общей практики, не прибегая к помощиспециализированных клиник, и который был бы проще в применениии дешевле, чем принятые в настоящее время лекарственные средства.Ламивудин - первый из новейших противовирусных препаратов, которыйпроходящий лицензирование в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Вомногих странах он применяется для лечения ВИЧ и СПИДа, и в настоящеевремя он проходит одобрение как препарат для лечения хроническогогепатита В. Проводившееся в течение 1 года в Китае рандомизированное,двойное-слепое клиническое исследование на 350 больных показало,что лечение ламивудином (25 или 100 мг 1 раз в сутки) приводитк значительному улучшению гистологической картины при хроническомгепатите в сравнении с группой, получавшей плацебо [6]. Большинствопациентов (334) из этого исследования перешли в фазу дальнейшегоиспытания: те, которые ранее получали ламивудин, рандомизированнораспределялись либо на продолжение лечения им, либо на прием плацебо.Те пациенты, которые ранее принимали плацебо, стали лечиться ламивудином.В получавшей этот препарат группе в течение последующего годасохранялось уменьшение количества ДНК, сероконверсия антигенае гепатита В, а также нормализация аланинтрансаминазы. Это свидетельствовалоо продолжающемся эффекте терапии в течение 2 лет лечения.

Клинические исследования показали, что ламивудин эффективен нетолько у взрослых с компенсированным заболеванием печени, но ипри декомпенсированной патологии этого органа, в педиатрическойпрактике [9], а также как средство профилактики реинфекции у больныхпосле трансплантации печени [7, 8]. Эти данные, с учетом хорошейпереносимости, оральной формы и более низкой цены, делают данныйпрепарат перспективным для лечения более широкого круга больных,которым в настоящее время назначается лишь интерферон.

При клинических испытаниях у некоторых больных, пролеченных ламивудином,развились варианты YMDD гепатита В. Например, в крупном многоцентровомисследовании, проведенном в Азии [6], это явление наблюдалосьу 14% пациентов через год и у 42% через 2 года лечения. Экспериментыin vitro и длительные клинические наблюдения показывают, что этиварианты YMDD, возможно, реплицируются менее активно, чем "дикие"типы вируса гепатита В [10]. Более того, в азиатских исследованияху больных с вариантами YMDD сохранялись частичные положительныеэффекты в вирусологических анализах и в клинической картине- уних уменьшались количества ДНК вируса гепатита В и концентрацииаланин-трансаминазы, причем в дальнейшем эти показатели сохранялисьна более низком уровне, чем до лечения [11, 12]. Тем не менее,долгосрочное клиническое значение вариантов YMDD все еще предстоитвыяснить.

Развитие специфической противовирусной терапии открывает новыеперспективы лечения хронических носителей вируса гепатита В. Этипрепараты совместно с вакциной против гепатита В, возможно, будутиграть важную роль в терапии хронического гепатита В, но еще предстоитболее точно определить показания к лечению. В Азиатско-Тихоокеанскомрегионе несколько экспертов пришли к общему мнению, что всех больныхс хронической инфекцией гепатитом В и признаками поражения печени,связанного с этим заболеванием, необходимо считать кандидатамидля проведения терапии ламивудином.

Литература

1. Dusheiko GM. Lamivudine treatment ofchronic hepatitis B. Rev Med Virol 1998- 8:153-9.

2. Lok AS, Wu PC, Lai CL. Johnson YN, Lau YN, Leung EKY, et.al. A controlled trial of interferon with or without prednisonepriming for chronic hepatitus B. Gastroenterologyl992- 102:2091-7.

Видео: Действие Софосбувира Проект GN ГепатитуНет/

3. Martin P, Hann HV, Westerberg S, Munoz SJ, Rubin R, MaddreyWC. Interferon-alpha2b therapy is efficacious in Asian-Americanswith chronic hepatitis B infection: a prospective controlled trial.Dig Dis Sci 1998- 43:875-9.

4. Sarin SK, Guptan RC, Thakur V, Malhotra S, Malhotra V,Banerjee K, et al. Efficacy of low-dose alpha interferon therapyin HBV-related chronic liver disease in Asian Indians: a randomizedcontrolled irial. J Hepatol: 1996- 24:391-6.

5. Dusheiko GM. A pill a day, or two, for hepatitis B?Lancet 1999- 353:1032-3.

6. Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang T-T, Guan R, Tai D-I,et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitisB. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998- 339:61-8.

7. Grellier L, Mutimer D, Ahmend M, Brown D, Burrought AK,Rolles K. et al. Lamivudine prophylaxis against reinfectionin liver transplantation for hepatitis B cirrhosis. Lancet 1996-348:1212-5.

8. Perrilo R, Rakela J, Deinstage J, Levy L, Martin P, Wright,et al. Multicenter study of lamivudine therapy for hepatitisB after liver transplantation. Hepatology 1999- 29:1581-6.

9. Sokal Е. Roberts EA, Mieli-Vergani G, McPhillips P, JohnsonM, Boxall Е, et al. Doze finding and safety of lamivudinein children and adolescents with chrinic hepatitis B. Hepatology1998- 28:489A.

10. Melegari M, Scaglioni PP, Wands JR. Hepatitis B mutantsassociated with 3 TC and famciclovir administration are replicationdefective. Hepalology 1998- 27:628-33.

11. Atkins M. Hunt CM, Brown N, Gray F, Sanathanan. L, WoessnerM, et al. Clinical significance of YMDD mutant hepatitis Bvirus (HBV) in a large cohort of lamivudine-treated hepatitisB patients. Hepatology 1998-28:319A and in press.

12. SchiffE. Lamivudine for hepatitis B in clinical practice.J Med Virol (in press).