Инфекционные болезни-комбинированная антивирусная терапия хронического гепатита с

Инфекция вируса гепатита С (HCV) является одним из наиболее серьезныхзаболеваний, которые еще предстоит победить. Введение скринингадоноров и продуктов крови на HCV вкупе с расширенным использованиемстерильных шприцев и игл в домашних условиях, а также лицами, злоупотребляющиминаркотиками, привели к уменьшению частоты новых случаев заражения.Те же, кто уже инфицирован, будет "источником" большогочисла случаев хронического гепатита, цирроза и рака печени, связанныхс инфекцией HCV, в течение ближайших 2030 лет. 3-4% супругов и детейпациентов, страдающих от HCV-инфекции, будут инфицированы, и, такимобразом, внутрисемейная передача инфекции приведет к дополнительномуувеличению числа инфицированных. Подобно другим флавивирусам HCVпри размножении образует квазиштаммы (это, возможно, является попыткойвируса ускользнуть от наследственного иммунного контроля), что делаетсложной разработку вакцины. Антивирусная терапия также может приводитьк образованию квазиштаммов, что, в свою очередь, снижает ответ налечение антивирусными препаратами.
HCV имеет несколько генотипов и это оказывает значимое влияние натечение заболевания. Генотип 1 преобладает в Европе и США. Генотип1Ь ассоциируется с более тяжелым течением болезни, более высокимсодержанием РНК HCV в сыворотке, худшим ответом на лечение антивируснымипрепаратами и большей вероятностью серьезного рецидива гепатитаС после трансплантации. Генотип 4, обнаруживаемый на Ближнем Востокеи Африке, также ассоциируется с плохим ответом на интерферонотерапию.

Рассмотрению влияния различных генотипов HCV, безусловно, должныбыть посвящены будущие многоцентровые клинические исследования.Генотипирование будет обсуждено более подробно далее в приложении.

Хроническая инфекция HCV обычно начинается в мягкой форме, однакоу 50°о пациентов в течение 10 лет заболевание прогрессирует, у10% развивается цирроз и менее часто - гепатоцеллюлярный рак.С точки зрения соотношения стоимость - польза лечение заболевания,протекающего в мягкой форме, очень выгодно, поскольку позволяетсократить затраты на лечение последней стадии поражения печени.

Реакция на лечение

Лечение интерфероном в принятых дозах (3 млн ед. 3 раза в неделюв течение 6 мес) вызывает устойчивый ответ в лучшем случае у 28%больных. Увеличение продолжительности лечения может улучшить результаты,однако требует дополнительных затрат.
Список предикаторов ответа был расширен (см. таблицу) и разработанысхемы лечения.
В ходе исследования результаты подразделились следующим образом:нет ответа, устойчивый ответ, рецидив. Этим терминам необходимодать определение. Пациенты, у которых активность трансаминаз всыворотке не нормализовалась и у которых тест на наличие РНК HCVне стал отрицательным после 3 мес антивирусной терапии, должнысчитаться не ответившими на лечение и его, вероятно, следует прекратить.Устойчивый ответ определен как нормальная активность АлАТ в сывороткеи отрицательный результат теста на РНК HCV (полимеразная цепнаяреакция - ПЦР) через 1 год после прекращения лечения. Любое крупноемногоцентровое исследование в области антивирусной терапии должновключать количественное определение титров HCV в сыворотке. ОтсутствиеРНК HCV в печени, возможно, является даже лучшим показателем устойчивогоответа. Предикаторами рецидива являются высокий уровень РНК HCVв сыворотке до лечения и высокий индекс гистологической активности,определенный при биопсии печени.

Стратегии лечения

В приложении будут более подробно обсуждены вопросы отбора пациентовдля антивирусного лечения, прогнозирования и определения ответаи особенно использования рибовирина в качестве монотерапии илив комбинации с интерфероном.
По сравнению с монотерапией интерфероном или рибовирином комбинированноелечение ассоциировано с более низкой частотой рецидивов, низкиминдексом гистологической активности- уничтожения вируса удаетсядобиться у большего числа пациентов.
Однако у немногих пациентов, инфицированных HCV с генотипом 1b,получают устойчивый ответ.
Исследователи, чьи работы представлены в приложении, в основномсогласны с тем, что комбинация интерферон-рибовирин является весьмаценной ддя пациентов, у которых после прекращения лечения развиваетсярецидив. Но лишь немногие пациенты, первоначально не реагировавшиена лечение интерфероном, отвечают затем на комбинированную терапию.Эта точка зрения может измениться после того, как будут полученырезультаты многоцентровых испытаний этих препаратов по отдельностии в комбинации.

Соображения по поводу трансплантации печени

Видео: 21.05.2015. 01. Сагалова О.И. Вступление. Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов

Частота передачи инфекции от РНК HCV-позитивных доноров печениуменьшается. Практически у всех пациентов с конечной стадией хроническойинфекции HCV трансплантат снова инфицируется- это в большой мересвязано с тем, что вирус сохраняется в мононуклеарах реципиента.Инфекционный агент, поражающий новую печень, таким образом, имеетту же геномную последовательность, что и первоначальный. 18% пациентов,инфицированных HCV и перенесших трансплантацию печени, через 5лет после пересадки имеют выраженное заболевание печени. УровеньРНК HCV в сыворотке возрастает 10-кратно после трансплантцции,пропорционально гистологической активности и количеству стероидови химиотерапии, использованных для предотвращения отторжения.Представляется вероятным, что риск повторного инфицирования особенновелик у пациентов, зараженных вирусом с генотипом Ib.
Другими прогностическими факторами являются уровень РНК HCV передтрансплантацией и острое или хроническое отторжение, требующееусиленной иммуносупрессии.
Не доказана польза интерферона с точки зрения предотвращения рекуррентнойинфекции или лечения заболевания, развившегося после трансплантации.При его использовании может усилиться отторжение. Комбинированноелечение интерфероном и рибовирином в течение 6 мес после трансплантацииприводит к нормализации активности АлАТ и исчезновению РНК HCVв сыворотке примерно у двух третей больных. Улучшается гистологияпечени.
После 6 мес комбинированной терапии проводят поддерживающее лечениеодним рибовирином. Сообщаемые результаты хороши в особенностипотому, что посттрансплантационная реинфекция представляет собойнаихудший вариант при лечении хронической инфекции HCV: уровеньРНК HCV высок, часто встречается генотип 1b, в то время как пациентявляется иммунокомпрометированным.

Таблица. Предикторы ответа на антивирусную терапию при хроническойинфекции HCV

Возраст
Масса тела
Женский пол
Продолжительность инфекции
Генотип
Наличие или отсутствие цирроза
Сопутствующая инфекция HBV
Алкоголизм
Иммунодефицитное состояние
Активность АлАТ в сыворотке
Активность гамма-глутамилтранспептидазы
Титр РНК HCV в сыворотке
Изменчивость вируса (квазиштаммы)
Гистологическая печеночная активность

Краткоесодержание

      От гепатитаС во всем мире страдают по меньшеймере 200 млн человек. Егопоследствиями могут бытьхронический гепатит, цирроз ипервичный рак печени.
При оценке результатовконтролированных испытанийантивирусной терапии используютследующие критерии: активностьтрансаминаз в сыворотке,присутствие в сыворотке РНК HCV, атакже показатели биопсии печени.
Наиболее вероятен хорошийответ на антивирусную терапию уотносительно молодых пациентов,имеющих низкий уровень РНК HCV итрансаминаз в сыворотке и неимеющих цирроза. У пациентов,инфицированных вирусом с генотипом1b, вероятность ответа крайне мала.
Альфа-интерферон (3 млн ед. 3 разав неделю в течение 6 мес)ассоциирован с частотой ответа ирецидива соответственно 50 и 50%-устойчивый ответ, таким образом,наблюдается у 25% больных.Увеличение продолжительноститерапии может повысить уровеньустойчивого ответа.
Рибавирин, вводимый перорально,может быть использован у пациентов,не отвечающих на лечениеинтерфероном, или у тех, у когонаблюдается рецидив болезни послепрекращения интерферонотерапии.При использовании рибавиринапобочные явления наблюдаютсяредко. Лечение приводит к снижениюактивности трансаминаз инекоторому уменьшениювыраженности воспалительногопроцесса в печени, однако титр РНКHCV в сыворотке (вирусный титр)остается неизменным. Комбинацияинтерферона с рибавирином даетмногообещающие результаты,увеличивая уровень устойчивогополного ответа.
После обнаружения причингепатитов А и В стало понятно, чтоеще один крупный тип гепатита,названный ни А ни В, возможно,ответственен за повторяющиесяприступы гепатита у пациентов,которым часто проводят трансфузии,и у лиц, злоупотребляющихнаркотиками. В 1987 г. стало возможноидентифицировать инфекционныйагент благодаря разработке тестана антитела к вирусу гепатита С (HCV),затем последовала идентификацияполипротеинов, кодируемых вирусом[1].
Считается, что гепатит Споражает 3,5 млнчеловек в США и еще 3 млн в Европе.Установлено, что у 65%инфицированных развиваетсяхроническое поражение печени,которое прогрессирует дохронического гепатита, цирроза(который может быть фатальным) илигепатоцеллюлярной карциномы [2, 3].
В США в год регистрируется от 8000до 10 000 смертей от последствийхронического поражения печени,обусловленного инфекцией HCV- 1000пациентов подвергаетсятрансплантации печени [2].
Реципиенты крови или еепродуктов (например, больныегемофилией) формируют группу риска.В последние несколько лет этапроблема была решена благодарявведению тестирования крови,используемой для трансфузий или ввиде продуктов переработки, наналичие антител к HCV.

Рисунок. Естественное течениегепатита С

   Лица,злоупотребляющие наркотиками,могут получить инфекцию через нестерильныешприцы и иглы, однако рольсексуальной передачи, безусловно,ниже, чем в случае вирусногогепатита В. Имеющихся свидетельствсексуальной передачи инфекции HCVнедостаточно для обоснованияцелесообразности изменениясексуальной практики в том случае,если существуют стабильныеотношения. Вертикальная передачаинфекции от матери к ребенкунаблюдается редко, если ребенок неинфицирован также вирусомиммунодефицита человека. Однако умногих пациентов, обычно среднегоили более старшего возраста,выходцев из Южной Европы, сБлижнего Востока или из Японии,явные факторы риска отсутствуют.Эти пациенты могли заразиться вдетстве через загрязненные шприцыили иглы, используемые длявакцинации или лечения.
Существует остраянеобходимость в эффективнойантивирусной терапии, и хорошоспланированныеплацебо-контролированныеклинические испытания должныпроводиться и уже проводятся.Простейшими методом определениярезультата является •серийноеизмерение активности АлАТ всыворотке (табл.
1). К сожалению, активность АлАТне является удовлетворительнымпоказателем улучшения, посколькуактивность АлАТ в сыворотке можетпериодически быть нормальной,несмотря на то что по результатамбиопсии в печени имеет местовоспалительный процесс [4]. Болеетого, биохимический ответ неотражает вирусологического (РНК HCV)профиля [5].
Определение РНК HCV сталоосновным методом выявленияпациентов с хронической инфекциейHCV и должно вытеснить такиенеспецифичные методы, как,например, измерение активностиАлАТ.
   Доступный внастоящее время метод обнаруженияHCV посредством ПЦР слишком сложен,требует больших затрат времени ислишком дорог для повседневногоиспользования, кроме того,существует вероятностьмежлабораторной ошибки.
Новым количественным методомявляется амплификация сигналаразветвления ДНК. Этот метод тожедорог, однако более доступен илегко выполним по сравнению с ПЦР.Его чувствительность ниже, чемтаковая ПЦР. и порогчувствительности составляет 350 • 10⁵мэкв/мл. Упациента может иметь место виремия,несмотря на отрицательныйрезультат теста ветвления ДНК [6]. Убольшинства доноров крови, укоторых результаты теста ветвленияДНК положительны, положительна иПЦР. Уровень РНК HCV, определенныйпосредством теста ветвления ДНК, некоррелирует с активностьютрансаминаз, которая может бытьнормальной при высоких титрахциркулирующего вируса, однакоуровень РНК HCV коррелирует состепенью серьезности заболеванияпо данным гистологическогоисследования [7,8].
Биопсия, выполняемая до началалечения,является обязательной дляподдержания диагноза и позволяетвыяснить, имеется цирроз или нет.Гистологическая активностьопределяется посредством биопсиидо начала лечения, и последующиебиопсии позволяют оценитьэффективность лечения. Оценка пошкале Knodellвключает распространенность ираспределение гепатоцеллюлярногонекроза, воспаления, фиброза, атакже архитектурные нарушения [9].Последующие биопсии печени идальнейшие измерениягистологической активности оченьважны при проведенииконтролированных клиническихиспытаний, однако, возможно,излишни при лечении конкретногобольного, не включенного вклиническое исследование.

Отборпациентов для антивирусной терапии

   Это оченьсложная задача. В наиболее легкихслучаях при низком уровне виремиивероятность ответа выше всего,однако заболевание может протекатьлегко длительное время без лечения.Предикаторы хорошего ответа внастоящее время активно изучаются(табл. 3). Вероятно, ответ зависит отвозраста пациента, что, возможно,соотносится с продолжительностьюинфекции- следовательно, чем старшепациент, тем выше вероятностьналичия основного хроническогопоражения печени циррозом. Упациентов, у которых уже развилсяцирроз, уровень ответа выражениеснижен. У них часто наблюдаютсяосложнения во время лечения, такиекак цитопения, инфекции идекомпенсация печени [10, II]. Ответ налечение находится в обратной связис уровнем РНК HCV в сыворотке. Низкийуровень РНК HCV, определенныйпосредством теста ветвления ДНК,ассоциирован с высокой частотойуспешного лечения, а более высокиеуровни (выше 3 • 10⁶ мэкв/мл) связаны сотсутствием ответа [12, 13]. Высокаяактивность АлАТ такжеассоциирована с плохим ответом.
HCV представляет собой вирус свариабельной РНК и структурными инеструктурными протеинами-некоторые участки генома болееизменчивы, чем остальные. Капсидныйбелок относительно хорошосохранен. Устойчивый 5`-некодирующий участок быламплифицирован длягенотипирования [14], и результатлечения представляется зависимымот генотипа вируса - частотаустойчивого ответа при заражениивирусом с генотипом 2a или 2b выше,чем таковая при заражении вирусом сгенотипом 1Ь [15]. Полагают, чтоРНК-вирусы состоят из гетерогеннойсмеси близкородственных мутантныхгеномов, что является следствиемвысокой частоты ошибок прирепликации РНК- данный феноменсоответствует квазиштаммовойприроде. HCV согласуется с такоймоделью. Различные группыквазиштаммов HCV могут проявлятьразную чувствительность кантивирусным препаратам [16].

Альфа-интерферон

   В настоящеевремя альфа-интерферон (а-ИФН)остается предпочтительнымпрепаратом лечения хроническойинфекции HCV. Обычно его назначают вдозе 3 млн ед. 3 раза в неделю напротяжении 6 мес, частота ответасоставляет от 40 до 50% на основанииопределения активноститрансаминаз. Однако у 50% пациентов,отреагировавших на лечение, послеего прекращения развиваетсярецидив, и общий уровеньустойчивого ответа составляет 25%[17]. Увеличение дозы препарата,по-видимому, приносит лишьнезначительную пользу [18], однакоувеличение продолжительностилечения может быть полезным.
В недавно выполненномконтролированном исследованиипациенты с хроническим ни А ни Вгепатитом, получившие по 3 млн ед.а-ИФН 3 раза в неделю в течение 6 мес,были рандомизированы в 3 группы:больные 1-й группы продолжалилечение еще в течение 12 мес- больные2-й группы в течение 12 мес получалипо 1 млн ед. сх-ИФН 3 раза в неделю-больные 3-й группы не получалидальнейшего лечения. Периоднаблюдения после прекращениялечения составил от 19 до 42 мес [19]. В1-й группе у 22,3% пациентовотмечалась нормальная активностьАлАТ, у 69,6% гистологическоеулучшение и у 65,4% (17 больных из 26) всыворотке не обнаруживалась РНК HCV.Во 2-й и 3-й группах данныепоказатели составилисоответственно 9,9 и 8,1, 47,6 и 38,6, 27,6 и 31,0%.
В другом исследовании продлениелечения с 28 до 52 нед увеличилочастоту устойчивых ответов с 33,3 до53,3% [20]. Однако 38% пациентовоказались резистентными кпролонгированной терапии а-ИФН. Втретьем исследовании лечение а-ИФНв дозе 3 млн ед. 3 раза в неделю напротяжении 60 нед привело кнормализации активности АлАТ у 60%пациентов после прекращениялечения, у 15 из 24 больных отмечалсяустойчивый ответ. Гистологияпечени у пациентов, ответивших налечение, также улучшилась [21].

Рибавирин

Видео: 07.04.16 Лечение хронического гепатита С и стеатоза 4 часть

   Примерно уодной трети пациентов лечениеинтерфероном не дает стойкогорезультата, несмотря на увеличениепродолжительности терапии.Альтернативой для таких больныхявляется рибавирин - аналоггуанозина, обладающий широкимспектром активности против РНК- иДНК-вирусов, включая се мействофлавивирусов. Рибавирин назначаютперорально (что является егопреимуществом) в дозе 1000 - 1200 мг вдень в 2 приема.
Препарат оказывает некоторыепобочные действия, включаянезначительный абдоминальныйдискомфорт в 1-юнеделю лечения, легкуюбессимптомную гемолитическуюанемию (уровень гемоглобина 100120 г/л)и легкую бессимптомнуюгиперурикацидемию.Слабовыраженный гемолиз можетобусловить увеличение накопленияжелеза печенью в период лечения [22].Рибавирин может быть полезенпациентам, не рецидивирует послепрекращения терапии, а такжебольным с циррозом, которыепредположительно не будутреагировать на лечение а-ИФН.Больным, имеющим противопоказанияк лечению a-ИФН, такие как наличиетереоидных аутоантител илигиперспленизм (тромбоцитопения илейкопения), также может бытьназначен рибавирин (табл. 3).
Использование рибавирина прихронической инфекции HCV быловпервые предложено О. Reichard и соавт.[23], которые продемонстрировалиснижение активности АлАТ во время лечениярибавирином. В последующемиспытании, в котором участвовало 13пациентов, лечение рибавириномпривело к постепенному снижениюактивности АлАТ в сыворотке, причему 4 пациентов был достигнутнормальный ее уровень [24]. Дваплацебо-контролированныхиспытания подтвердили, чторибавирин снижает активностьтрансаминаз в сыворотке [25,26].
Начальные исследованияпоказали, что гистологическаяактивность, в особенностиинтралобулярное воспаление, могутбыть снижены у пациентов,получающих лечение рибавирином [27].Впоследствии, однако, дваплацебо-контролированныхиспытания не показали, чторибавирин более эффективен с точкизрения улучшения гистологии печени[25,26].
После этих многообещающихранних результатов в отношенииактивности АлАТ и гистологическойактивности влияние рибавирина навирусный титр HCV в сывороткеразочаровало. Средний уровень РНКHCV в одном исследовании снизилсятолько с 4,1 • 10⁶ до 3,4•10⁶ сразу послепрекращения лечения, а титр РНК HCVне изменился у 5 из 10 леченных этимпрепаратом больных. Через 12 недпосле окончания лечения только у 3из 10 больных титр был ниже, чем долечения [28]. Другой исследовательсообщает о значимом снижении титраРНК HCV во время лечения и после егоокончания, однако титры вернулись кизначальному уровню через 6 меспосле прекращения лечения [24]. И в тоже время некоторые авторы сообщаютоб отсутствии влияния на РНК HCV [25,26].
Монотерапия интерфероном илирибавирином не решает проблемыантивирусного лечения хроническойинфекции HCV. Необходимы другиестратегии антивирусного лечения.Представляется целесообразнымкомбинировать рибавирин, которыйможет подавлять репликацию вируса,и интерферон, который усиливаетвыход протеинов HLA класса 1 и можетповышать активность интерлейкина-2и разрушать пораженные гепатоциты.

Комбинацияинтерферона с рибавирином

   Интерферон ирибавирин могут действоватьсинергически, и такая комбинациядействительно снижает активностьАлАТ, и этот уровень сохраняетсяпосле окончания лечения, какпоказали в своем исследовании S.Brillanti и соавт. [29]. Стойкоеисчезновение РНК HCV из сывороткинаблюдалось у 40% пациентов,получавших комбинированноелечение, а результаты биопсиипоказали снижениенекровоспалительной активности.
В другом исследованиикомбинация a-ИФН (3 млн. ед. 3 раза внеделю) с рибавирином (0,6-1 г в день),назначенная пациентам без цирроза,у которых развился рецидив втечение 6 мес после лечения, причему этих больных результаты теста наРНК HCV были отрицательными [30].Сравнение монотерапии a-ИФН,рибавирином и комбинациипрепаратов показало, чтомонотерапия рибавирином дает лишьвременный эффект, тогда как частотаустойчивого ответа прикомбинированном лечении была вышетаковой при монотерапии a-ИФН [30].В ходе 6-месячного испытаниякомбинации a-ИФН с рибавириномактивность АлАТ нормализовалась у7% пациентов, причем эффектсохранялся в течение 5 мес послеокончания лечения, тогда как вгруппе получивших монотерапию a-ИФНданный показатель составил 33% (и 0% вконтрольной группе) [31].
В большинстве этих испытанийбыли включены малочисленные группыбольных. Будущие многоцентровыеиспытания должны включатьпациентов, восприимчивых к a-ИФН, неотвечающих на лечение аИФН, и тех, укого после окончанияинтерферонотерапии развиваетсярецидив. Серийное определение РНКHCV является основным методом. Этииспытания должны прояснить,является ли комбинированнаятерапия a-ИФН и рибавирином,будучи весьма дорогой, эффективнымметодом антивирусного леченияхронического гепатита С, имеющимпреимущества перед ужеиспользуемыми.
Таблица 1. Оценка эффективностилечения"- Активность АлАТ

• Серийноеопределение РНК HCV(количественное)
• Биопсия печени(оценка по шкале Knodell) до и послелечения

Таблица 2.Факторы, связанные с хорошимответом на антивирусную терапию

• Молодойвозраст
• Child А и В
• Отсутствиецирроза
• Небольшаядавность заболевания
• Низкий уровеньРНК HCV в сыворотке
• НЕ генотип 1b

Таблица 3.Возможные показания к лечениюрибавирином

• Отсутствиеэффекта при леченииинтерфероном
• Рецидив послеинтерферонотерапии
• Цирроз
• Тромбоцитопения
• Наличиетиреиодных антител

  Hepatitis С affects atleast 200 million people worldwide. It can be followed by chronichepatitis, cirrhosis, and primary liver cancer.
Outcome assessments in controlled trials ofantiviral therapy are based on serum transaminase values, serumHCV-RNA determinations, and liver biopsy scores.
Patients most likely to respond to antiviral treatment arerelatively young, have low serum HCV-RNA and transaminase levels,and do not have cirrhosis.
Patients whose disease is caused by genotype 1b HCVisolates are unlikely to respond.
Interferon alfa (3 million units [MU] three times a weekfor 6 months) is associated with a 50% response rate and a 50%relapse rate - an overall response rate of 25%. Increasing theduration of therapy may increase the sustained response rate.
Ribavirin, given orally, maybe used for patients who failto respond to or relapse after interferon therapy.
Its side effects are few. Treatment results in a fall intransaminase levels and some decrease in hepatic inflammation,but serum HCV RNA (viral titer) is unaltered. Combinations ofinterferon with ribavirin are giving promising results withincreased sustained, complete responses.

Литература:

Взято из Journal ofHepatology 1995-23(suppL 2):3-7 с разрешенияглавной редакции.

1. Houghton M, Weiner A,Han J, Kuo G, Choo QL.
Molecular biology of the hepatitis С viruses: implicationsfor diagnosis, development and control of viral disease.Hepatology 1991- 14:381-8.
2. Terrault N, Wright Т. Interferon and hepatitis C. NEnglJMed 1995:332:1509-11.
3. Tong MJ, EI-Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N EnglJMed1995:332:1463-6.
4. Naito M, Hayashi N, Hagiwara H, Hiramatsu N, KasaharaA, Fusamoto H, Kamada T. Serum hepatitis C virus RNA quantity andhistological features of hepatitis C virus carriers withpersistently normal ALT levels. Hepatology 1994:19:871-5.
5. Lau JYN, Mizokami M, Ohno T, Diamond DA, Kniffen J,Davis GL. Discrepancy between biochemical and virologicalresponses to interferon-alfa in chronic hepatitis C. Lancet1993:342:1208-9.
6. Bresters D, Cuypers HT, Reesink HW, MauserBunschotenEP, van den Berg HM, Schaasberg WP, Wilber JC, Urdea MS, NeuwaldP, Leiie PN. Comparison ofquantative cDNA-PCR with thebranched DNA hybridization assay for monitoring HCV RNA levels inhaemophilia patients participating in a controlled interferontrial. J Med Virol 1994:43: 262-8.
7. Martinot-Peignoux M, Marcellin P, Gournay J, Gabriel F,Courtois F, Brnager M, Wild AM, Eriinger S, Benhamou JP.Detection and quantitation of serum HCV-RNAby branched DNAamplification in antiHCV positive blood donors. J Hepatol1994-20:676-8.
8. Gordon SC, Kodali VP, Silverman AL, Dmuchowski CF,Urdea MS, Chan CS, Wilber JC.
Levels of hepatitis С virus RNA and liver histology inchronic type С hepatitis. Am JGastroenterol 1994:89:1458-61.
9. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R,Kaplowitz N, Kiernan TW, Wollman J. Formulation and applicationof a numerical scoring system for assessing histological activityin asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981:1:431-5.
10. Jouet P, Roudot-Thoraval F, Dhumeaux D, Metreau JM.Comparative efficacy ofinterferon alfa in cirrhotic andnon-cirrhotic patients with non-A, поп-В, С hepatitis.Gastroenterology 1994- 106:686-90.
11. Pagliaro L, Craxi A, Cammaa C,Tine F, Di Marco V, Lo lacono 0, Almasio P. Interferon-alpha forchronic hepatitis C: an analysis of pretreatment clinicalpredictors of response. Hepatology 1994:19:820-8.
12. Hagiwara H, Hayashi N, Mita E, Takehara T, Kasahara A,Fusamoto H, Kamada T. Quantative analysis of hepatitis C virusRNA in serum during interferin alpha therapy. Gastroenterology1993:104:877-83.
13. Aiyarna T, Yoshioka K, Hirofuji H, Kusakabe A.
Yamada M, Tanaka K, Kakumu S. Changes in serum hepatitis Cvirus RNA titer and respoinse to interferon therapy in patientswith chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1994:39:2244-9.
14. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus.
Hepatology 1995:21:570-83.
15. Kanazawa Y, Hayashi N, Mita E, Li T, Hagiwara H,Kasahara A, Fusamoto H, Kamada T. Influence of viral quasispeciesin effectiveness of interferon therapy in chronic hepatitis Cpatients. Hepatology 1994:20:112130.
16. Mizokami M, Lau JY, Suzuki K, Nakano T, Gojobori T.Differential sensetivity of hepatitis C virus quasispecies yointerferon-alpha therapy. J Hepatol 1994:21:884-6.
17. Tine F, Magrin S, Craxi A, Pagliaro L. Interferon fornon-A, поп-В chronic hepatitis. A meta-analysis of randomisedclinical trials. J Hepatol 1991:13:192-9.
18. Benelux Multicantre Trial Study Group. Beneluxmulticantre trial of alpha interferon treatment for chronichepatitis C: standard v high dose treatment monitored bybiochemical and virological markers (interim analysis). Gut1993:suppl 2:SI 19-20.
19. Poynard T. Bedossa P, Chavallier M, Mathurin P,Lemonnier C, Trepo C, Couzigou P, Payen JL, Sajus M, Costa JM,Vidaud M, Chaput JC, the Multicentre Study Group. A comparison ofthree interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment ofchronic non-A,поп-В hepatitis. N Engi J Med 1995:332:1457-62.
20. Kasahara A, Hayashi N, Hiramatsu N, Oshita M, HagiwaraH, Katayama K, Kato M,. Masuzawa M, Yoshihara H, Kishida Y,Shimizu Y, Inoue A, Fusamoto H, Kamada T. Ability of prolongedinterferon treatment to suppress relapseafter cessation of therapy in patients with chronic hepatitis C:a multicenter randomized controlled trial. Hepatology1995:21:291-7.
21. Reichard 0, Glaumann H, Norkrans G, Wejstal R, FrydenA, Schvarcz R, Weiland 0. Histological outcome in patients withchronic hepatits C given a 60week interferon alfa-2b treatmentcourse. Liver 1994:14:169-74.
22. Di Bisceglie AM, Bacon BR, Kleiner DE, Hoofnagle JH.Increase in hepatic iron stores following prolonged therapy withribavirin in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol1994:21:1109-12.
23. Reichard 0, Andersson J, Schvarcz R, Weiland 0.
Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet1991:337:1058-61.
24. Di Bisceglie AM, Shindo M, Fong T-L, Fried MW, SwainMG, Bergasa NV, Axiotis CA, Waggoner JG, Park Y, Hoofnagle JH. Apilot study of ribavirin therapy for chronic hepatitis C.Hepatology 1992:16:649-54.
25. Dusheiko G, Weiland 0, Thomas H, Reichard 0, Lee C,Dhillon A, Fryden A, Reesink H, Bassendine M, Norkrans G, CuypersH, Leiie P, Main J, Telfer P, Rassam S, Watson J, Weegink C.Results ofa placebocontrolled study of ribavirin in patients withchronic hepatitis C. Hepatology 1994-20:206A.
26. Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, Lewis JH, ThungSN, Mahaney K, Seeff L. Tolerance and efficacy of oral ribavirintreatment of chronic hepatitis C: a multicentre trial. Hepatology1994:20:207A(4, part 2), abstract 441.
27. Di Bisceglie AM, Fried MW, Swain MG, Bergasa NV,Yurdaydin C, Simpson LH, Sallie R, Conjeevaram H, Kleiner D, ParkY, Hoofnagle JH. Randomized, double-blind placebo-controlledtrial of ribavirin therapy for chronic hepatitis C. hepatology1993-18:(4, part 2):93A, abstract 145.
28. Reichard 0, Yun Z-B, Sbnnerborg A, Weiland 0.
Hepatitis C viral RNA titers in serum prior to, during, andafter oral treatment with ribavirin for chronic hepatitis C. JMed Virol 1993:41:99-102.
29. Brillanti S, Garson J, Foli M, Whitby K, Deaville R,Masci C, Miglioli M, Barbara L. A pilot study of combinationtherap^with-ribav-irin plus interferon alfa for interferonalfa-resistant chronic hepatitis C.
Gastroenterology 1994:107:812-7.
30. Chemello L, Cavaletto L, Bernardinello E, Silvestri E,benvegnu L, Pontisso P, Alberti A. Response to ribavirin, tointerferon and to a combination of both ijn patients with chronichepatitis C and its relation to HCVgenotypes.J Hepatol1994-21(suppl 1):S12, abstract.
31. Lai MY, Yang PM, Kao JH, Wang JT, Lee HS, Chen DS.Combination therapy of alfa-interferon and ribavirin in patientswith chronic hepatitis C: an interim report, hepatology 1993:18(4part 2):93A, abstract 146.

Взято из Journal of Hepatology 1995-23(Suppl. 2): 1-2 с .