Терапия-неалкогольный стеатогепатит

Выделяют случаи первичногои вторичного НАСГ. Первичный НАСГ наиболеечасто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводногообмена. Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развиваетсяв результате некоторых метаболических расстройств, приема рядамедикаментов, синдрома мальабсорбции (табл. 1).

Отмечены случаи развития НАСГ на фоне недостаточности a₁-антитрипсина.

Примерно у 42% пациентов не удается выявить факторов риска развитиязаболевания. Исследуется роль наследственной предрасположенности.Среди пациентов с НАСГ чаще встречаются гетерозиготы по C282Y.

Гистологические изменения в печени

Объединяют признаки жировой дистрофиигепатоцитов, стеатонекроза и долькового воспаления. В большинствеслучаев выявляется крупнокапельный стеатоз, главным образом взоне 3 (центрилобулярно), характеризующийся наличием крупных одиночныхлипидных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферииклетки.

Видео: Жировой гепатоз? Стеатогепатит? Лечение жирового гепатоза по методу Скачко (Украина) 067-9924062

При мелкокапельном стеатозе в гепатоцитах выявляется множествомелких липидных капель, ядро располагается в центре клетки.

Стеатоз смешанного типа следует классифицировать как мелкокапельный,так как последний прогностически более неблагоприятен.

Обнаруживаются также гепатоциты в состоянии балонной дистрофии.С различной частотой выявляются гиалиновые тельца Мэллори, ихультраструктура сходна с таковой при алкогольном гепатите. Фокальныецентрилобулярные некрозы чаще развиваются при мелкокапельном стеатозе.Воспалительный инфильтрат содержит лимфоциты, мононуклеарные клетки,преобладают нейтрофилы.

Фиброз характеризуется ранним перицеллюлярным и перивенулярнымраспространением в зоне 3. Преобладание мягко и умеренно выраженныхфиброзных изменений зафиксировано в 76–100% случаев- выраженных– у 15–50% пациентов. Цирроз выявляется у 7–16% взрослых и нехарактерен для детского возраста.

В ряде случаев НАСГ сопровождался повышенным накоплением железав печени, но его содержание не коррелировало со степенью фиброзныхизменений или чертами, характеризующими агрессивное течение болезни.

Патогенез

При всем разнообразии выделенныхэтиологических факторов НАСГ его патогенетические механизмы остаютсяплохо изученными. Принято считать, что стеатоз печени являетсяступенью, предшествующей развитию стеатогепатита. Ряд исследователейвыражает сомнение, что избыточное накопление липидов как таковоеявляется причиной вторичного воспаления. Аргументом является тотфакт, что выраженному стеатозу печени далеко не всегда сопутствуютявления гепатита. Существует гипотеза, согласно которой воспалительныеизменения, индуцируемые неизвестными стимулами, вызывают дисфункциюгепатоцитов с развитием жировой дистрофии. В противоположностьэтому, ряд работ демонстрирует корреляцию между степенью выраженностистеатоза и степенью фиброза печени.

Накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах, а такжезвездчатых клетках) может быть следствием:

• повышения поступления свободных жирных кислот(СЖК) в печень;

• снижения скорости b-окисления СЖК в митохондриях печени;

• повышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени;

• снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности(ЛПОНП).

Возможные механизмы развития стеатоза печени и стеатогепатитана фоне длительного тотального парентерального питания:

• чрезмерно высокая скорость инфузии растворовглюкозы (при превышении максимальной скорости утилизации глюкозы(4–5 г/кг) происходит синтез жиров);

• избыточное введение липидных эмульсий (фагоцитоз липидныхкапель в печени);

• питание, несбалансированное по аминокислотам, жирам и углеводам(приводит к возрастанию внутрипеченочного синтеза липидов);

• дефицит поступления карнитина, холина, эссенциальных жирныхкислот, глутамина;

• воздействие токсичных метаболитов аминокислот и желчных кислот;

• отрицательное влияние дисбаланса желудочно-кишечных гормонов.

Предполагают, что независимо от этиологических факторов стеатозав основе развития воспалительно-некротических изменений в печенилежат универсальные механизмы. Будучи высокореактогенными соединениями,СЖК являются субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛсопровождается набуханием митохондрий, ломкостью лизосом, нарушениемцелостности клеточных мембран. Продукты ПОЛ стимулируют коллагенообразование,также опосредуют образование телец Мэллори (отложений перекрестносвязанных мономеров цитокератина).

Известно, что в патогенезе алкогольного стеатогепатита важнуюроль играет индукция цитохрома P450 2E1 в печени. Увеличение потреблениякислорода гепатоцитами сопровождается образованием его активныхрадикалов и усилением реакций ПОЛ. Установлено, что при НАСГ такженаблюдается повышенная активность цитохрома P450 2E1 в печени.Исходя из этого, ряд авторов полагает, что для инициации некротическихпроцессов необходимым условием является воздействие, приводящеек образованию активных форм кислорода в митохондриях.

Первичный НАСГ

Видео: Неалкогольная жировая болезнь печени - Пальгова Л. К. 2015 год

У пациентов с избыточной массой тела имеются болеевыраженные запасы СЖК в организме, и нередко – повышенное содержаниеСЖК в плазме крови. Кроме того, для этой категории больных достаточнохарактерна пониженная чувствительность периферических рецепторовк инсулину. Уровень инсулина крови нередко повышен. Инсулин активизируетсинтез СЖК и триглицеридов (ТГ), снижает скорость b-окисленияСЖК в печени и секрецию липидов в кровоток. Таким образом, присиндроме резистентности к инсулину содержание жира в печени можетвозрастать.

Вторичный НАСГ

Механизм развития стеатогепатита как осложнениядлительного тотального парентерального питания остается неизвестным.Вероятно, он носит мультифакториальный характер.

При синдроме мальабсорбции патогенетическое значениеимеют дефицит поступления пищевых факторов (метионина, холина,необходимых для синтеза лецитина), а также быстрое похудание (повышеннаямобилизация СЖК из жировых депо).

Исследованы некоторые механизмы развития вторичного лекарственногоНАСГ. В качестве примеров можно привести следующие.

В метаболизме ацетилсалициловой кислоты и вальпроата натрияучаствует коэнзим А – катализатор b-окисления СЖК. При примененииданных препаратов возможно развитие “перераспределительного дефицита”коэнзима А.

Тетрациклин, помимо подавляющего влияния на b-окисление СЖК,нарушает секрецию ТГ гепатоцитами.

Амиодарон не только угнетает b-окисление в митохондриях (приводитк накоплению субстратов ПОЛ), но и нарушает процесс переноса электроновв дыхательной цепи, способствуя формированию активных форм кислорода.Поэтому гепатотоксичное влияние амиодарона обычно не ограничиваетсястеатозом и выражается в развитии НАСГ. Предполагается также,что амиодарон (его метаболиты?) и ко-тримоксазол подавляют лизосомальныйкатаболизм фосфолипидов, что приводит к развитию фосфолипидоза.

Эстрогены вызывают ультраструктурные изменения митохондрий сподавлением процессов b-окисления.

a-интерферон блокирует транскрипцию митохондриальной ДНК.

Генетическая предрасположенность к развитию НАСГ такжесвязана с накоплением потенциально токсичных СЖК в цитоплазме.Врожденные дефекты b-окисления жирных кислот могут быть обусловленынарушением захвата карнитина гепатоцитом, “челночного механизма”переноса жирных кислот в митохондрии (протекающего с участиемряда ферментов и карнитина), дисфункцией какого-либо звена мультиферментногокомплекса b-окисления. Изменения структуры митохондриальной ДНКсопровождается угнетением системы окислительного фосфорилированияи восстановления необходимых для b-окисления NADH и FADH₂.В этих случаях развиваются, как правило, полиорганные расстройства.

Врожденные нарушения синтеза мочевины сопровождаются накоплениемв печени аммиака, угнетающего b-окисление жирных кислот.

Существуют патогенетические параллели с морфологическими особенностямистеатоза печени (табл. 2).

Клиническая картина

Большинство пациентов, страдающихНАСГ (65–80%), – женщины, как правило, с избыточной массой тела,на 10–40% превышающей идеальную. Инсулиннезависимый сахарный диабетобнаруживается у 25–75% пациентов.

Средний возраст больных на момент диагностики НАСГ составляет50 лет.

У большинства пациентов (48–100%) симптомы, характерныедля заболеваний печени, отсутствуют. У меньшей части,наиболее часто у детей, отмечаются неопределенный дискомфорт вживоте или тяжесть, ноющие боли в верхнем правом квадранте живота(иногда – усиливающиеся при движении), выражен астенический синдром.При мелкокапельном стеатозе возможно развитие эпизодов геморрагий,а также обмороков, гипотензии, шока (предположительно опосредованывлиянием высвобождающегося при воспалении фактора некроза опухоли).

Пациенты с ранее недиагностированным НАСГ нередко обращаютсяк врачу по поводу других болезненных состояний, таких как ишемическаяболезнь сердца, артериальная гипертензия, гипотиреоидизм, холелитиази др., и при обследовании у них выявляются отклонения печеночныхпроб. Диагностика первичного НАСГ требует исключения воздействиялекарств, обладающих способностью индуцировать вторичный НАСГ.

При осмотре у 75% больных с НАСГ обнаруживается гепатомегалия,край печени ровный. Увеличение селезенки имеет место примернов 25% случаев. Желтуха, асцит, “печеночные знаки” выявляются редко.Индекс массы тела является единственным независимым фактором дляоценки степени жировой инфильтрации печени.

Лабораторные признаки

Наиболее часто выявляется повышениеактивности сывороточной АсАТ в 2–3 раза и АлАТ в 2–10 раз по сравнениюс нормой. Оценка соотношения АсАТ/АлАТ не позволяет провестиразличия между алкогольным гепатитом и НАСГ. Соотношение АсАТ/АлАТ,превышающее 3, обнаруживается примерно у 32% пациентов с НАСГ,свыше 1 – у 40% пациентов.

Гипербилирубинемия (в пределах 25–35 ммоль/л)имеет место в 12–17% случаев, значительно чаще уровень сывороточногобилирубина сохраняется в пределах нормы. Активность щелочнойфосфатазы умеренно повышена у 40–60% пациентов. Нарушениебелковосинтетической функции печени малохарактерно для НАСГ. Примелкокапельном стеатозе может наблюдаться снижение протромбиновогоиндекса.

Изменения иммунологических показателей, сходные с наблюдающимисяпри аутоиммунном гепатите, достаточно часто обнаруживаются припервичном НАСГ: гипергаммаглобулинемия – в 13–30%случаев, антитела к ядерному антигену в титре 1:40–1:320– у 40% больных. Антитела к гладкой мускулатуре отсутствуют.

Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия)выявляется примерно у 20% больных. В группе пациентов с избыточноймассой тела (150–300% от идеальной), нарушения липидного обмена(особенно – гиперлипидемия IV типа) обнаруживаются более чем вполовине случаев, причем это сочетается с менее выраженными фибрознымиизменениями в печени.

Естественное течение

Течение крупнокапельного стеатозапечени с явлениями стеатогепатита обычно относительно доброкачественное.При мелкокапельном стеатозе темпы прогрессирования поражения печенивыше, прогноз более серьезный.

Возможность долговременного наблюдения пациентов с проведениемсерий морфологических исследований печени ограничена. Результатыряда исследований подобного рода весьма вариабельны. Спонтанноеулучшение гистологической картины печени спустя 3,5 года наблюденияотмечено у 3% больных, прогрессирование воспалительных измененийи фиброза печени у 5–38%, декомпенсация печеночной функции развиласьу 0–2% пациентов. Прогрессирование до стадии цирроза печени отмеченов 0–15% случаев (для сравнения: при алкогольном гепатите – у 38–50%пациентов за тот же период).

У пациентов с НАСГ 5- и 10-летняя выживаемость составила 67и 59% соответственно (38 и 15% – для пациентов с алкогольным гепатитом).

Среди наиболее значимых факторов в отношении предсказания рискапрогрессирования фиброза печени с исходом в цирроз выделены:

• пожилой возраст;

• тучность;

• сахарный диабет;

• соотношение активности АсАТ/АлАТ > 1.

Пациентам, имеющим эти факторы риска, наиболее целесообразнопроводить биопсию печени для оценки активности процесса.

Повышение насыщения трансферрина железом положительно коррелируетс выраженностью фиброзных изменений в печени. У женщин степеньфиброза печени на фоне НАСГ, как правило, более выражена. Однакопри стандартизации по возрасту, массе тела, наличию диабета исоотношению активности АсАТ/АлАТ значимость показателей обменажелеза и пола пациента в оценке риска развития цирротических измененийоказалась невысокой.

При сочетании вирусного гепатита С со стеатозом печени у пациентовс избыточной массой тела темпы прогрессирования фиброзных измененийв печени повышены.

Диагностика

Клинико-биохимические маркеры НАСГнедостаточно специфичны. Программа обследования пациента направленана исключение других заболеваний печени:

– исключить вирусную инфекцию (исследовать HBs-AG, HCV-AB);

– исключить болезнь Коновалова–Вильсона (исследовать уровеньцерулоплазмина крови);

– целесообразно исключить врожденную недостаточность a₁-антитрипсина;

– исключить идиопатический (генетический) гемохроматоз (исследоватьобмен железа, оценить состояние других органов);

– исключить аутоиммунный гепатит (оценить титры антинуклеарныхантител, антител к гладкой мускулатуре, целесообразно исследованиеантимитохондриальных антител и LKM-I).

Основой диагностики НАСГ является морфологическое исследованиепечени. Однако без учета данных анамнеза (исключения употребленияпациентом алкоголя в гепатотоксической дозе – более 20 мл этанолав сутки) по гистологической картине невозможно провести различиемежду алкогольным гепатитом и НАСГ.

Стойкое двукратное повышение трансаминаз в крови на фоне лечениябольного амиодароном требует проведения пункционной биопсиипечени.

При повышении активности сывороточных транс-аминаз у пациента,получающего метотрексат, дозу препарата следует уменьшить, с последующимвременным прекращением приема, если уровень ферментов не нормализуется.Необходимо обсудить вопрос о биопсии печени перед возобновлениемтерапии.

Лечение

Не разработано строгих схем веденияпациентов с НАСГ. При выборе лечебного подхода учитывается наличиефоновых заболеваний и состояний, факторов риска.

Видео: Жировой гепатоз? Лечение жирового гепатоза, стеатогепатита народными средствами: +38-067-992-40-62

Диета

Постепенное, умеренное похудание наиболее эффективнов случаях развития НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета исопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей,снижением индекса гистологической активности. Резкое похуданиеможет вести к ухудшению течения болезни.

Хирургические методы и консервативная терапия

Как показали специальные исследования, у пациентовс массой тела 175% от идеальной до проведения гастропластикипо поводу ожирения НАСГ выявлялся в 73% случаев, спустя год послеоперации – в 40% случаев. Уменьшалась выраженность воспалительныхизменений в печени.

Видео: Стеатогепатит, жировой гепатоз. Лечение стеатогепатита по методу Скачко (Украина) 044-3831920

Снижение массы тела в течение года после операций подобногорода наблюдается у 12–42% пациентов. Наложение илеоеюнальногоанастомоза, несмотря на наблюдающееся снижение массы тела, приводитк прогрессированию стеатоза и фиброзных изменений в печени.

В условиях прогрессирования печеночной недостаточности можетпотребоваться проведение ортотопической трансплантации печени(ОТП). Возможны рецидивы стеатогепатита в аллотрансплантате (срокинаблюдений – 3 нед–24 мес), особенно при наличии факторов рискаразвития стеатоза печени и стеатогепатита. В целом ОТП представляетсяэффективным методом лечения печеночной недостаточности при НАСГ,однако ее отдаленные результаты требуют уточнения.

Препараты, нормализующие обмен липидов и обладающие прямымцитопротекторным действием. Исследование эффекта клофибратапри НАСГ, сочетающемся с гипертриглицеридемией, установило значительноеулучшение показателей липидного спектра крови. Однако влиянияна течение стеатогепатита не отмечено.

Исследуется лечебная эффективность препаратов урсодезоксихолевойкислоты (УДХК). Предполагается наличие у последней цитопротекторного,мембраностабилизирующего действия. В пилотных исследованиях применениеУДХК (в дозе 13–15 мг/кг/день) в течение 12 мес сопровождалосьзначительным улучшением показателей печеночных тестов, уменьшениемявлений стеатоза печени, без существенного снижения массы тела.

Исходя из патогенеза НАСГ, актуальным представляется использованиепрепаратов, содержащих “эссенциальные” фосфолипиды, которые являютсяосновными элементами в структуре оболочки клеточных органелл печении оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белкови на дезинтоксикационную функцию печени- восстанавливают и сохраняютклеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматическиесистемы. Препарат Эссенциале Н представляет наилучшуюкомбинацию эссенциальных фосфолипидов для терапии НАСГ. Составпрепарата соответствует последним тенденциям мировой фармацевтики,состоящим в максимальном разделении действующих средств лекарственныхпрепаратов. Отсутствие в Эссенциале Н витаминов дает возможностьоказания индивидуального фармацевтического воздействия.

Назначение метронидазола при наличии илеоеюнальногоанастомоза с синдромом мальабсорбции и избыточного бактериальногороста приводит к уменьшению выраженности стеатоза печени. Значениеэтого препарата при первичном НАСГ не установлено.

Обследование больших групп пациентов с криптогенным циррозомпечени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторовриска, позволило выдвинуть предположение, что во многих случаях(до 60–80%) цирроз печени “неясной этиологии” развивается на фоненераспознанного НАСГ. Это особенно актуально для пациентов пожилоговозраста, страдающих сахарным диабетом II типа, женщин с избыточноймассой тела. В то же время неоправданно отвергать вероятностьэтого заболевания у лиц, не имеющих очевидных факторов риска развитияНАСГ.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://rmj.ru

Комбинации “эссенциальных” фосфолипидов –

Эссенциале Н (торговое название)

(Aventis)

1. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич.Рук.: Пер. с англ./ Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.,Гэотар Медицина, 1999- 864.

2. Гастроэнтерология (справочник)/ Под ред. В.Т. Ивашкина, С.И.Рапопорта М.:Издательский дом Русский врач, 1998- 96.

3. Czaja A.J. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis afterliver transplantation . Liver Transpl. Surg. 1997- 3: 185–6.

4. Paul Angulo, Jill C. Keach et al. Independent Predictorsof Liver Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis.Hepatology, December 1999- 30 (6): 1356–62.

5. Stephen H. Caldwell, David H. Oelsner, Julia C. Iezzoni etal. Cryptogenic Cirrhosis: Clinical Characterization and RiskFactors for Underlying Disease. Hepatology, March 1999- 29 (3):664–9.

6. Zobair M. Younossi, Terry Gramlich, Bruce R. Bacon et al.Hepatic Iron and Nonalcoholic Fatty Liver Disease Hepatology,October 1999- 30 (4): 847–50.

7. Martin D. Weltman, Geoffrey C. Farrell et al. Hepatic CytochromeP450 2E1 Is Increased in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis.Hepatology, January 1998- 27: 1128–33.

8. Luke F. Hourigan, Graeme A. Macdonald, David Purdie et al.Fibrosis in Chronic Hepatitis C Correlates Significantly WithBody Mass Index and Steatosis. Hepatology, April 1999- 29 (4):1215–9.

9. Laurin J.,. Lindor K.D,. Crippin J.S et al. Ursodeoxycholicacid or clofibrate in the treatment of non-alcohol- induced steatohepatitis:a pilot study. Hepatology, 1996- 23: 1464–7.

10. Bacon B.R., Farahvash M.J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis:an expanded clinical entity.Gastroenterology, 1994- 107: 1103–9.

11. Fromenty B., Berson A., Pessayre D. Microvesicular steatosisand steatohepatitis: role of mitochondrial dysfumction and lipidperoxidation. Hepatology 1997- 26 (Suppl. 1): 13–22.

Приложения к статье