Терапия-новые перспективы лечения алкогольной болезни печени

Видео: Плохая работа печени? Хронический гепатит? Жировой гепатоз? Стеатогепатит? Лечение, Киев: 0679924062

ВведениеПечень является органом, наиболее тяжело поражающимся приалкоголизме. В течение последних 20 лет потребление алкоголя коррелируетс уровнем смертности от цирроза печени. В некоторых регионах СШАцирроз печени занимает 4-е место среди наиболее распространенныхпричин смерти среди населения в возрасте 25-64 лет.
Алкоголь (этанол) представляет собой гепатотоксин, метаболизмкоторого вызывает глубокое нарушение функции печеночных клеток.В целом существует прямая зависимость между степенью злоупотребленияалкоголем (длительностью и дозами) и тяжестью болезни печени.Токсический эффект этанола усиливается недостаточностью питания,которая образуется в результате снабжения организма "пустыми"калориями (при метаболизации 1 г алкоголя образуется 7 ккал) безнеобходимых питательных веществ, приводящего к снижению аппетитаи вызывающего явления мальабсорбции в связи с непосредственнымтоксическим действием на кишечник и поджелудочную железу. Метаболизм этанолаЭтанол быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте-лишь 2-10% выводится через почки и легкие, остальная часть метаболизируетсяв печени с помощью окислительных механизмов, в которых задействованыглавным образом алкогольдегидрогеназа и некоторые микросомальныеферменты (микросомальная этанол-окисляющая система - МЭОС).
Превращение этанолав ацетальдегид (основной метаболит), а последнего в ацетат илиацетил-коэнзим А сопровождается увеличением соотношения НАДН/НАДвнутри гепатоцитов. Таким образом, метаболизм этанола способствуетсдвигу окислительно-восстановительных процессов в клетках печенив сторону восстановительных реакций, что ведет к подавлению синтезабелка, усиливается перекисное окисление липидов и снижается углеводный,липидный и другие формы межуточного обмена. Кроме того, метаболизмэтанола приводит к снижению активности трикарбоновых кислот, ослаблениюглюконеогенеза и усиленному синтезу жирных кислот.
При помощи МЭОСметаболизируется 10-15% алкоголя. В процессе микросомального перекисногоокисления образуются потенциально опасные свободные радикалы.При этом уровень эндогенных веществ, удаляющих свободные радикалы(например, глутатиона), снижен.Морфологические измененияСпектр морфологических изменений печени, связанных с длительнымпотреблением алкоголя, варьирует от простого скопления нейтральногожира в гепатоцитах до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Признанаконцепция, согласно которой диапазон последовательных измененийвключает: жировую инфильтрацию печени - алкогольный гепатит -цирроз. У многих пациентов можно обнаружить все признаки алкогольнойдегенерации печени одновременно. Ключевым поражением, по всейвидимости, является фиброз вокруг терминальных печеночных венули перисинусоидального пространства.Принципы лечения алкогольной болезни печениПосле прекращенияпотребления алкоголя деструктивные изменения в печени могут подвергатьсяобратному развитию. Прогностическая значимость алкогольного гепатитаопределяется степенью сопровождающего фиброза и некроза печеночныхклеток. Больному необходимо полностью отказаться от спиртного,а его внимание следует акцентировать на том, что большая частьалкогольных поражений печени обратима. В остальном лечение сводитсяк поддерживающей терапии. При развитии острого синдрома отменыалкоголя показаны проведение мероприятий по поддержанию балансажидкости и электролитов и использование седативных средств. Усиленноепитание и общеукрепляющая терапия являются давно испытанными методамилечения. Необходимость применения кортикостероидов при алкогольномгепатите спорна, однако, вероятно, наиболее целесообразно их использованиепри тяжелых формах болезни, особенно при печеночной энцефалопатии.Эффективность антифиброгенных препаратов (например, колхицинаи пеницилламина) пока не доказана.
Следует отметить,что хроническое поражение печени у алкоголиков часто сопровождаетсявирусным гепатитом В или С, особенно это сочетание характернодля гепатита С. Данное обстоятельство объясняется тем, что у лиц,злоупотребляющих алкоголем, даже при отсутствии факторов рискапо гепатиту С, портальное или лобулярное воспаление связано сантителами к вирусу гепатита С- предполагается, что алкоголь можетспособствовать проникновению, репликации и персистированию вируса.В таких случаях используют препараты a-интерферона, но при условииполного отказа от употребления алкоголя.
Далее изложены новые направления лечения алкогольной болезнипечени.Применение S-аденозилметионинаS-аденозилметионин (адеметионин) синтезируется печеньюиз метионина и аденозина при помощи адеметионинсинтетазы и служитсубстратом многих биохимических реакций, наиболее важными из которыхявляются трансметилирование и транссульфурирование. Реакциямитрансметилирования обеспечивается синтез фосфолипидов, входящихв состав липидного слоя клеточной мембраны. В результате реакцийтранссульфурирования образуется глутатион, один из наиболее важныхвнутриклеточных антитоксических агентов, основная функция которого- восстановление свободных радикалов, накопление которых можетприводить к повреждению клеточных мембран. В генезе алкогольногопоражения печени нарушение этих процессов играет существеннуюроль.
Таким образом, эссенциальная аминокислота метионин должнавходить в состав пищи у здоровых лиц, принимая во внимание то,что в норме из него синтезируется эндогенный адеметионин. С другойстороны, у пациентов с заболеванием печени отмечается избыточноесодержание метионина вследствие нарушения процессов его утилизации,поэтому необходимо использование экзогенного адеметионина.Применение полиенилфосфатидилхолина
Адеметионин действует не только как предшественник цистеина,но также является основным агентом метилирования в различных реакциях,включая превращение фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин. Вэкспериментах на бабуинах и крысах было показано, что ацетальдегидстимулирует образование коллагена в печени, приводя к ее фиброзированию,а фосфатидилхолин, образующийся в ходе метаболизма адеметионина,значительно снижает активность этого процесса. В пораженной циррозомпечени снижена активность всех ферментов и, в частности, фосфолипиднойметилтрансферазы, в связи с чем снижена продукция фосфолипидови фосфатидилхолина. При этом общее содержание фосфолипидов в мембранемитохондрий уменьшается, что сопровождается выраженными морфологическимиизменениями.
Исследования сиспользованием животных моделей продемонстрировали, что количествообоих веществ может корригироваться назначением полиенилфосфатидилхолина(ПФХ) - смеси полиненасыщенных фосфолипидов, полученных из экстрактасоевых бобов. Также было показано, что применение ПФХ приводитк увеличению активности фосфолипидной метилтрансферазы, изначальносниженной в результате потребления этанола. Благоприятное действиеПФХ проявляется на нескольких уровнях - происходит усиление резорбциифиброзной ткани в результате повышенной активности коллагеназы,уменьшение содержания печеночного жира и улучшение функций митохондрий.Кроме того, доказано, что ПФХ обладает антиоксидантной активностью(см. далее).
Таким образом,результаты экспериментов на животных показали многофункциональныйэффект ПФХ.
Применение антиоксидантной терапии
Как уже указывалось,постоянное употребление алкоголя ведет к повышению потреблениякислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДН.Увеличение потребности печени в кислороде приводит к образованиючрезмерно высокого кислородного градиента вдоль синусоидов, врезультате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (областьвокруг терминальных печеночных венул). Некрозы в этой областимогут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнаруживается наибольшаяконцентрация микросомального фермента 2-Е1 - этанол-индуцированнойформы цитохрома Р-450 и выявляются наиболее значительные измененияокислительно-восстановительного потенциала. Индукция 2-Е1 ведетк увеличению потребления кислорода, образованию ацетальдегидаи активации перекисного окисления липидов.
На основании этогопредполагается, что подавление активности фермента 2-Е1 можетбыть эффективным в плане предотвращения и лечения гепатотоксичности,связанной с повышенным потреблением алкоголя. В настоящее времяведется разработка наиболее эффективных ингибиторов 2-Е1, которыебыли бы также и достаточно безвредными при длительном их использовании.Одним из веществ, отвечающим этим требованиям, может являтьсяПФХ. В ряде работ продемонстрировано, что ПФХ и его основной компонент- дилинолеоилфосфатидилхолин (ДЛФХ) обладают способностью противостоятьалкоголь-индуцированному оксидантному стрессу, а также нарушениямлипидного обмена. Кроме того, результаты недавно проведенных исследованийпоказали, что назначение ПФХ приводит к существенному снижениюиндукции фермента 2-Е1 этанолом.
Среди других препаратовв качестве антиоксидантной терапии важную роль могут играть желчныекислоты и витамин Е. Обнаружено, что желчные кислоты, например,тауро-урсодезоксихолиевая, препятствуют этанол-индуцированномустеатозу печени и перекисному окислению липидов, благодаря чемуони обладают протективным действием. Витамин Е является физиологическинаиболее важным стабилизатором клеточных мембран. В крови лиц,злоупотребляющих алкоголем, выявлены существенно пониженные уровниa-токоферола. В настоящее время проводятся исследования, посвященныеоценке эффективности применения витамина Е для предотвращенияалкогольного поражения печени.
Обнадеживающие результаты были получены в экспериментахна животных, которым в качестве антиоксидантной терапии применялисилимарин.
Сопутствующую рольв алкогольном поражении печени может играть переизбыток железа,возникающий вследствие хронического потребления алкоголя и влияющийна метаболизм глутатиона и перекисное окисление липидов. Поэтомупроводятся исследования по изучению терапевтической эффективностихелирования железа.

Видео: Как лечить печень народными средствами. Лечение печени

Литература: C.S. Lieber.New prospects for the treatment of alcoholicliver disease. In: Treatment of liver diseases. V. Arroyo, J.Bosch,M. Bruguera, J. Rodes, J.M. Sanchez Tapias.Masson.