Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольнойболезни печени

Окисление этанола осуществляетсяглавным образом в печени, здесь метаболизируется от 75 до 98%введенного в организм алкоголя.
Биологическое обезвреживание алкоголя представляетсобой сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основныеметаболические циклы клетки.

	Рис. 1. Напервом этапе этанол превращается в аце-тальдегид с высвобождениемводорода. Эту реакцию катализирует фермент алкогольдегидрогеназа(АДГ), ко-ферментом которой является НАД+. Происходит дегидрированиеэтанола, образуются ацетальдегид и восстановленный коферментНАДН. На втором этапе ацетальдегид с помощью митохондриальногофермента ацеталь-дегиддегидрогеназы (АлДГ), коферментомкоторой также служит НАД+, превращается в ацетат. НАД+ приэтом, как и на предыдущем этапе, восстанавливается до НАДН. До 85% этанола окисляется при помощи АДГ. Выделяют три изофермента АДГ: АДГ1, АДГ2,АДГЗ. Синтез АДГ не индуцируется избыточным количествомалкоголя. Генетический полиморфизм АДГ2 определяет различнуюстепень элиманации алкоголя. Около 15% этанола метаболизируетсяпри помощи микросомаль-ной этанолокисляющей системы (МЭОС),в состав которой входит цитохром Р450 2Е1. Под воздействиемизбыточных количеств алкоголя индуцируется МЭОС, что повышаетчувствительность к лекарственным препаратам, гепатотоксичностькоторых связана с образованием реактивных метаболитов, иусиливает перекисное окисление липидов (ПОЛ). Индукция МЭОС при хроническом алкоголизмеприводит к повышенной выработке гепатотоксичного аце-тальдегида. При алкогольной интоксикации концентрацияаце-тальдегида и ацетата увеличивается в несколько раз,изменяется также соотношение восстановленных и окисленныхформ кофермента дегидрогеназ (НАДН/НАД+) за счет накопленияНАДН. Увеличение соотношения НАДН/НАД+ приводитк изменению окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита.Этот феномен играет ключевую роль в развитии начальных стадийалкогольной жировой дистрофии печени.
	Рис. 2. Нарастание концентрации НАДНсопровождается увеличением синтеза печенью триглицеридови жирных кислот и снижением их (3-окисления митохондриямигепатоцитов. Под влиянием алкоголя приостанавливаются другиеокислительные процессы, в том числе и расщепление жирныхкислот. Скорость (b-окисленияжирных кислот уменьшается вследствие снижения активностикарнитин-пальмито-илтрансферазы, локализованной на внутреннеймембране митохондрий. Увеличивается захват жирных кислотиз плазмы за счет увеличения синтеза связывающего транспортногобелка. Нарушается включение триглицеридов в состав липопротеиновочень низкой плотности, что приводит к их накоплению в печени.
	Рис.3.Выделяют следующие прямые и непрямые эффекты воздействияэтанола на печень, лежащие в основе алкогольных пораженийпечени: • Нарушение синтезаважнейшего структурного элемента мембраны - фосфолипидови адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к их повышенномуокислению, вызывают снижение текучести мембран. • Поврежденные мембраны не способны обеспечитьсвязывание и включение крупных лигандов и транспорт мелкихлигандов. Наряду с этим фосфолипиды играют активную рольв метаболических процессах, они активируют связанные с мембранойэнзимы - аденилатцик-лазу, фосфатидилэтаноламиновую метилтрансферазу(клеточная мембрана) и цитохромоксидазу (митохонд-риальнаямембрана). Ацетальдсгид является токсичным и реактивнымметаболитом. Он приводит к запуску ПОЛ, что вызывает разрушениеклеточных мембран, связывается с тубули-ном, повреждая микротрубочкицитоскелета. Соединяясь с другими белками и ферментами,ацетальдегид вызывает образование неоантигенов и истощениезапасов глутатиона - основногоантиоксиданта в печени. Инги-бируя репаративные процессы в ядре,способствует канцерогенезу. Ведущий механизм фиброзообразования впечени при алкогольном повреждении - активация клеток Ито(липоциты, звездчатые клетки), которые являются основнымисточником синтеза коллагена. Ацетальдегид вызывает некротически-воспалительныеизменения, стимулируя синтез цитокинов, в том числе TGFB1(трансформирующий фактор роста бета!) - одного из основныхактиваторов синтеза коллагена клетками Ито. Другим механизмомфиброзообразования является увеличение экспрессии гена коллагенав результате запуска ацетальдегидом ПОЛ и стимуляции клетокКупфера. В патогенезе алкогольной болезни печени(АБП) участвуют также иммунные механизмы.
	Рис. 4. Нарушение гуморального иммунитетапри АБП проявляется повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов,отложением IgA вдоль стенки печеночных синусоидов, образованиемантител к неоанти-генам, алкогольному гиалину, антиядерныхи антиглад-комышечных антител. Повреждение печени в результате нарушенияклеточного иммунитета связано с сенсибилизацией Т-клетокацетальдегидом или алкогольным гиалином и повышенной продукциейцитотоксических Т-лимфоцитов. Это приводит к усилению межклеточныхвзаимодействий между Т-клетками, моноцитами, клетками эндотелиясинусоидов, купферовскими клетками (КК) и высвобождениюбольшого количества цитокинов, в том числе провоспалительных,направленных на гепатоцит.
	Рис. 5. Современная классификацияАБП основана на морфологических критериях. Выделяют 4 формыАБП. Жировая дистрофия печени характеризуетсядиффузным патологическим внутри- и внеклеточным отложениемжировых капель. Алкогольный гепатит - это острое или хроническоепрогрессирующее дегенеративно-воспалительное повреждениепечени у больных алкоголизмом. Морфологическими проявлениямиэтой формы АБП являются: баллонная дистрофия гепатоцитов,некрозы с нейтро-фильной инфильтрацией, периваскулярныйфиброз, стеатоз, отложение алкогольного гиалина в ацинарнойзоне III. В позднюю фазу заболевания определяется мо-нонуклеарнаяинфильтрация портальных трактов и паренхимы, состоящая изCD4- и CDS-лимфоцитов. В развитии цирроза печени важным патогенетическимфактором наряду с воспалительно-некротическими изменениямиявляется перицеллюлярный и периси-нусоидальный фиброз.
	Рис.6. ЛечениеАБП - длительный и комплексный процесс. Он включает в себяв качестве необходимого условия полное воздержание от приемаалкоголя, полноценную диету с достаточным содержанием белка(1 г на 1кг массы тела) и повышенным содержанием ненасыщенныхжирных кислот и микроэлементов. На ранних этапах АБП соблюдение этих условийи медикаментозная терапия могут привести к практически полномуобратному развитию патологических изменений в печени. Вцентре медикаментозной терапии при всех формах АБП находятсяпрепараты “эссециаль-ных” фосфолипидов (субстанция EPL),являющихся высокоочищенным экстрактом из бобов сои. Стандартные схемы лечения включают: использование EPL внутривеннов дозе 500-1000 мг в сутки в течение первых 10-14 дней идлительный прием - в течение 2-6 мес внутрь в суточной дозе1800 мг (2 капсулы 3 раза в день). При тяжелом повреждениипечени в первые недели лечения внутривенное введение препаратакомбинируется с приемом внутрь. Глюкокортикоиды используются только в лечении острогоалкогольного гепатита, ассоциированного с развитием печеночнойнедостаточности.
	Рис.7. Механизм действия EPL при АБП - влияниена определенные этапы патогенеза. Одним из основных патогенетических звеньевповреждения печени при АБП является разрушение клеточныхмембран. EPL, являясь основным компонентом клеточныхмембран, восстанавливают их целостность. Это приводит кнормализации функции мембран и повышению их текучести, активациимембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов. Повышение детоксикационного и экскреторногопотенциала гепатоцитов под действием EPL снижает разрушениемембран при оксидаптном стрессе.
	Рис. 8. Ослабление выраженности оксидантногостресса и антифибротический эффект полиенилфос-фатидилхолина(ПФХ) показан в экспериментальных работах, проведенных C.Lieber. Исследование проведено на бабуинах. Животныеежедневно в течение длительного периода времени получаливысокие дозы этанола, при этом одной группе одновременнос этанолом вводился ПФХ. Наблюдение осуществляли на основанииданных биопсии печени. Отмечено протективное действие ПФХ:у животных, получавших только этанол, развивались фибрози цирроз печени, в группе, получавших этанол и ПФХ, развитиецирроза и фиброза не отмечено. Механизм антифибротического действия приприменении EPL связывается с торможением трансформации клетокИто в коллаген-продуцирующие.
	Рис. 9. Длительное употреблениеалкоголя приводит к стимуляции окисления алкоголя в цитохромеР450 2Е1. Это вызывает усиление образования ацетальдегидаи свободных радикалов и как следствие запуск ПОЛ и повышениегепатотоксичности ряда лекарственных препаратов. В экспериментах показано уменьшение активностицитохрома Р450 2Е1 и предотвращение оксидантного стрессапри использовании ПФХ. Применение EPL приводит к обратному развитиюжировой дистрофии печени. В работах последних лет такжепоказан протективный эффект ПФХ в развитии атеросклерозау алкоголиков, что связывается с торможением окисления липопротеидовнизкой плотности (ЛПН) под действием этанола, т.е. EPL могутнайти свое применение и в кардиологии не только для леченияпоражения печени при застойной сердечной недостаточности,но и как антиатерогенный препарат.
	Рис.10. Одним из важных этапов патогенеза АБП является выработканепаренхиматозными клетками печени провоспалительных цитокинов,которые, действуя на гепатоциты, приводят к запуску и поддержаниювоспаления. В одном из недавно проведенных экспериментальныхисследований показано уменьшение стимулированной продукциифактора некроза опухоли альфа (ФНОa) и интерлейкина 1 приприменении EPL Хотя механизм такого влияния окончательноне раскрыт, по-видимому, он может оказаться важным в лечениитех форм АБП, когда заболевание прогрессирует, несмотряна отказ от употребления алкоголя. Таким образом, механизм действия EPL приАБП связан с влиянием на основные звенья патогенеза: метаболическиенарушения, ПОЛ, повреждение мембран, фиб-рогенез и иммунныенарушения.