Алкогольная болезнь печени

В наши дни болезнипечени и жизнь современного работоспособного члена общества, ксожалению, связаны довольно тесно. Гепатология сейчас решает двеосновные проблемы: борьба с алкогольными и вирусными заболеваниямипечени. Именно они поражают наиболее дееспособную часть населения.
Из всех пищевых продуктов, которые когда-либо употреблялчеловек, алкоголь наиболее часто приводит к развитию зависимости.Алкоголизм относится к широко распространенным заболеваниям вомногих странах. В качестве примера можно привести следующие данные:в России насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом- в СШАкаждая третья семья имеет в своем составе такого больного, более200 тыс. смертей в год связано с алкоголизмом.
Наиболее подверженаотрицательному воздействию алкоголя печень, поскольку в ней происходитметаболизм большей части этанола. Это послужило причиной выделенияалкогольного повреждения печени в отдельную нозологическую форму- алкогольную болезнь печени (АБП).

Факторы риска АБП Существуют конкретные факторы риска развития алкогольногоповреждения печени.
Во-первых, имеет значение количество этанола и длительностьего употребления. Алкоголь относят к прямым гепатотоксичным агентами его опасные и безопасные дозы давно определены: для мужчин иженщин ежедневное употребление более 40 г абсолютного этанолапредставляет риск развития АБП, употребление 80 г абсолютногоэтанола на протяжении 10 лет и более повышает вероятность формирования цирроза. РазвитиеАБП не зависит от вида спиртных напитков и определяется дозойпоступающего в организм этанола. В табл. 1 показано содержаниеабсолютного этанола в различных спиртных напитках.
Однако прямой корреляции между степенью поражения печении количеством принимаемого алкоголя не выявлено. От тяжелых пораженийпечени - гепатита и цирроза - страдает менее 50% лиц, употребляющихалкоголь в опасных дозах. Это свидетельствует о том, что в патогенезалкогольной болезни помимо прямого токсического эффекта этанолавовлечены другие факторы.
Во-вторых, к факторамриска развития алкогольного повреждения печени относится женскийпол. Имеется гипотеза, по которой это связано с недостатком желудочнойалкогольдегидрогеназы (АДГ), в результате чего в гепатоцит женщиныпоступает большее количество этанола, тогда как у мужчин некотораяего часть мета-болизируется в желудке. В настоящее время считают,что купферовские клетки женщин под действием эстрогенов болеечувствительны к эндотоксинам, транспорт которых на фоне алкоголизма черезкишечную стенку повышен.
В-третьих, имеют значение генетические факторы, а именнонаследственно обусловленный полиморфизм ферментов, метаболизирующихалкоголь (АДГ и альде-гиддегидрогеназы - АЛДГ). Например, лицаазиатского происхождения часто наследуют "медленный" изофер-ментАДГ, в связи с чем у них наблюдается повышенный уровень ацетальдегида(основного метаболита этанола) в сыворотке крови. При употребленииалкоголя у этих людей часто возникает дисфория, резкая тошнота,гиперемия лица. Это может объяснять редкое развитие привыканияк алкоголю в этой группе.

Рис. 1. Схема метаболизма этанола в печени.

Видео: 14.05.2015. 04. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени

Рис.2 (биоптат печени, окраска гематоксилин-эозином, х200). Алкогольныйгепатит на фоне диффузного крупнокапельного ожирения гепатоцитов.Фиброз.

Таблица 1. Содержание алкоголя в различных напитках

В-четвертых, избыточнаямасса тела в настоящее время относится к независимым факторамриска АБП. Вероятная причина - дополнительное отложение жира вгепатоцитах у тучных людей, что усиливает оксидатив-ный стресс.Дефицит питания не относят к дополнительным факторам риска АБП.Однако в эксперименте было показано, что избыточное употреблениетугоплавких жиров и низкое содержание углеводов в диете способствуютповреждению печени.
В-пятых, необходимо отметить, что систематическое употреблениеалкоголя повышает риск инфицирова-ния вирусом гепатита С, которыйвлияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольнойзависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждаетсяв более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя,с более тяжелыми морфологическими изменениями и более высокойлетальностью.

Метаболизм этанола

Основное количество этанола превращаетсяв аце-тальдегид под действием фермента АДГ, а затем - в ацетатпод действием фермента АЛДГ (рис. 1). Тем не менее синтез АДГне индуцируется избыточным количеством алкоголя.
У лиц, злоупотребляющихалкоголем, основное значение в метаболизме этанола имеет другойпуть - через систему микросомального этанолового окисления (МЭОС).Она расположена в эндоплазматическом ретикулуме и является компонентомцитохрома P4502EI (CYP2E1). Длительное употребление алкоголя стимулируетпродукцию CYP2EI, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминацииэтанола у больных алкоголизмом, формированию большего количестваего токсических метаболитов, развитию оксидативного стресса иповреждению печени. Необходимо помнить о том, что CYP2EI катализируетне только метаболизм этапола, но и некоторых лекарств (например,ацетамипофена, нит-розаминов). Индукция CYP2EI этанолом опаснаразвитием токсического действия этих лекарственных препаратову больных алкоголизмом.

Механизм повреждения печени алкоголем При длительном систематическом употребленииалкоголя образуются свободные радикалы, которые вызывают повреждениепечени через перекисное окисление липидов и поддерживают воспалительныйпроцесс. Употребление этапола повышает способность эндотоксиновпроникать через кишечную стенку в кровоток. Попадая в печень,они активируют купферовские клетки, высвобождающие в свою очередьпровоспалитель-ные цитокины. В формировании конечной стадии АБП- цирроза печени - принимают участие стеллатные клетки. В нормальныхусловиях такие клетки накапливают запасы витамина А. При стимуляциицитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд функциональныхи структурных изменений и начинают продуцировать фиброзную ткань,что приводит к формированию фиброза,а затем - и цирроза печени.

Формы АБП Существует три основные формы АБП: стеатоз,гепатит (рис. 2) и цирроз. Наиболее частой формой поврежденияпечени является стеатоз. Алкогольный гепатит и цирроз развиваютсяприблизительно у 15—20/6 больных хроническим алкоголизмом. Многиеспециалисты считают, что большинство пациентов с циррозом печенипроходят стадию алкогольного гепатита. У некоторых больных циррозразвивается за счет окклюзии терминальных печеночных венул, т.е.развития перивену-лярного фиброза, который может быть уже па стадиистеатоза и приводить к формированию цирроза печени, минуя стадиюгепатита (рис. 3).

Клиническая картина АБП Клинические признаки АБП варьируют от полногоотсутствия каких-либо симптомов до классической картины тяжелыхформ поражения печени с симптомами печеночной недостаточностии портальной гипертен-зии. Пациенты часто предъявляют жалобы наслабость, отсутствие аппетита, тошноту и рвоту7, нарушение ритмасна и бодрствования, снижение либидо,повышение температуры тела и т.д. Патогномоничных для АБП фи-зикальныхпризнаков нет. Наиболее часто при осмотре пациента можно выявитьгинекомастию, гипогонадизм, контрактуру Дюпюитрена, белые ногти,периферическую полинейропатию, сосудистые звездочки, пальмар-нуюэритему, асцит, спленомегалию, расширение подкожных вен брюшнойстенки.
Только по физикальным данным нельзя дифференцироватьАБП от других форм повреждения печени.

Критерии диагноза АБП
В первую очередь врач должен знать, в какихколичествах и как долго пациент употребляет алкоголь. Это оченьсложная проблема, так как истинную информацию удается получитьне всегда. Врач должен иметь представление об объективных критерияхтаких понятий, как "алкогольная зависимость" и "злоупотреблениеалкоголем".
Критерии алкогольной зависимости- Алкогольные напитки употребляются пациентом в большихколичествах или более длительный период времени, чем он сам предполагал.
- У пациента есть постоянное желание употреблятьалкоголь (психологическая зависимость) или он делал одну и болеебезуспешных попыток прекратить прием или контролировать количествопотребляемого алкоголя.
- Большая часть времени пациента тратиться наприобретение алкоголя, его употребление и последующее избавлениеот симптомов его токсического действия.
- Употребление алкоголя в ситуациях: а) когдаонмо-жет быть опасен для жизни (например, при вождении автомобиля)или б) когда это нарушает обязательства пациента перед его близкимиили обществом (дома, в школе, на работе).
- Употребление алкоголя уменьшает иливообще прекращает социальную и профессиональную активность пациента.
- Продолжение приема алкоголя, несмотря на то,что пациент знает, что его психологические, бытовые и физическиепроблемы вызываются или усиливаются алкоголем.
- Изменение переносимости алкоголя: необходимостьзаметно увеличить количество алкоголя (минимум на 50%) для достиженияжелаемого эффекта или, наоборот, переносимость алкоголя резкоснижается при употреблении его в прежних количествах.
- Появлениехарактерных симптомов воздержания от приема алкоголя (абстиненции).
- Необходимость приема алкоголя для избавленияили уменьшения симптомов абстиненции.
Алкогольная зависимость диагностируется на основаниитрех из вышеперечисленных признаков.
Злоупотребление алкоголем можно выявить приналичии одного из двух, перечисленных ниже признаков:
-употребление алкоголя, несмотря на то, что пациент знает, чтоего постоянные или повторяющиеся социальные, бытовые, профессиональные,психологические и физические проблемы вызываются или усиливаютсяиз-за употребления алкоголя- - повторное использование алкоголяв ситуациях, когда он может быть опасен для жизни.
Для распознавания скрытой алкогольной зависимостииспользуется CAGE-вопросник, который содержит четыре вопроса.Ответ "да" на два или более вопросов считается позитивным тестом,что свидетельствует о скрытой алкогольной зависимости у данногопациента.
Вопросник CAGE 1. Как Вы относитесь к необходимостипрекратить прием алкоголя? 2. Раздражает ли Вас критика окружающихВашего злоупотребления алкоголем? 3. Испытывали ли Вы когда-либочувство вины на следующий день после приема алкоголя? 4. Нужноли Вам выпить утром, чтобы избавиться от похмелья? СпециалистамиВОЗ разработан тест "идентификации расстройств, связанных с употреблениемалкоголя". Позитивным тест считается при положительном ответена 8 вопросов и более из 10.

Идентификация расстройств, связанных с употреблениемалкоголя.Анкета 1. Часто ли Вы употребляетеалкоголь? О - никогда- 1-1 раз в месяц или реже- 2-2-4 раза вмесяц- 3-2-3 раза в неделю- 4-4 раза в неделю или чаще.
2. Сколько рюмок алкогольных напитков Вы выпиваетев обычный день? О - 1 или 2- 1 - 3 или 4- 2 - 5 или 6- 3 - 7-9-4 - 10 и более.
3. Часто ли Вы выпиваете 6 рюмок или более заодин раз? О - никогда- 1 - реже 1 раза в месяц- 2 - каждый месяц-3 - еженедельно- 4 - ежедневно или практически ежедневно.
4. Сколько раз за прошедший год Вы думали онеобходимости прекратить прием алкоголя? О - никогда- 1 -реже 1 раза в месяц- 2 - каждый месяц- 3 гастроэнтерология

Рис. 3. Основные формы АБП.

Нормальнаяпечень 90-100% Жировая печень Алкогольный гепатит 8-20% Перивенулярныйфиброз Цирроз 259 - еженедельно- 4 - ежедневно или практическиежедневно.
5. Сколько раз за прошедший год Вы не могливыполнять свои повседневные обязанности на следующий день послеприема алкоголя? О - никогда- 1 - реже 1 раза в месяц- 2 - каждыймесяц- 3 - еженедельно- 4 - ежедневно или практически ежедневно.
6. Сколько раз за прошедший год у Вас возникалапотребность похмелиться? О - никогда- 1 - реже 1 раза в месяц-2 - каждый месяц- 3 - еженедельно- 4 - ежедневно или практическиежедневно.
7. Сколько раз за прошедший год Вы ощущали чувствовины или угрызения совести на следующий день после приема алкоголя?О - никогда- 1 - реже 1 раза в месяц- 2 - каждый месяц- 3 - еженедельно-4 - ежедневно или практически ежедневно.
8. Сколько раз за прошедший год Вы не могливспомнить события прошедшего вечера, когда Вы употребляли алкоголь?О - никогда- 1 - реже 1 раза в месяц- 2 - каждый месяц- 3 - еженедельно-4 - ежедневно или практически ежедневно.
9. Получали ли Вы или кто-либо другой травмыили повреждения в состоянии алкогольного опьянения? О -нет- 1- да, но не за прошедший год- 2 - да, в течение прошедшего года.
10. Предлагали ли Вам родственники, друзья илимедработники сократить объем и частоту потребления алкоголя? О-нет- 1 - да, но не за прошедший год- 2 - да, в течение прошедшегогода.
Основные лабораторные признаки АБП перечисленыв табл. 2. Практический врач в первую очередь должать обращатьвнимание на активность печеночных ферментов: аспарагиновая трансаминаза(ACT), как правило, в 2 раза превышает значение аланиновой трансаминазы(АЛТ). Диагностически значимым является повышение концентрациигамма-глютамилпепти-дазы (ГТ) с ее последующим снижением на фоневоздержания от приема алкоголя.
В настоящее время разрабатываются новые маркерыАБП, к ним относится углеводно-дефицитный транс-феррин. При употребленииалкоголя в дозе более 60 г в день чувствительность этого показателядля мужчин составляет 81%, у женщин он менее информативен.

Лечение АБП Краеугольным камнем в лечении АБП являетсяпрекращение приема алкоголя. На любой стадии заболевания это приводитк ее более благоприятному течению. Питание должно быть полноценным,так как у злоупотребляющих алкоголем лиц часто развивается дефицитбелков, витаминов и микроэлементов (особенно калия, магния и фосфора).Калорийность питания составляет 25-35 ккал и 1,0-1,25г белка на 1 кг идеальной массы тела в день. Витамины и микроэлементымогут поступать в организм в виде мультивитаминных препаратов.В настоящее время опубликованы результаты позитивного действияпарентерального введения аминокислот, что приводит к улучшениюнутриционного статуса, Таблица 2. Типичныелабораторные признаки АБП

снижению уровня билирубина, но,к сожалению, не влияет на выживаемость больных.
Эффективность кортикостероидовизучали посредством метанализа проведенных исследований, включаядва проспективных, рандомизированных, шга-цебо-контролироваппыхисследования. Использование этих препаратов оправдано у пациентовс тяжелой формой острого алкогольного гепатита при отсутствииинфекционных осложнений и гастроинтестинальных кровотечений.
В настоящее время получены данные эффективногоиспользования препаратов урсодеоксихоловой кислотыу больных с АБП. Эффективностьпрепаратов, вероятно, связана с их способностью подавлять активностьпровоспалительных цитокинов и оказывать ан-тихолестатическое действие,обусловленное стимуляцией экзоцитоза путем активации кальцийзависимойальфа-протеинкиназы и снижением концентрации токсичных для печеночнойклетки желчных кислот (холевой, литохолевой, дезоксихолевой).Помимо этого получены данные о выраженном иммуномодулирую-щемэффекте урсодеоксихоловой кислоты, снижении уровня перекисногоокисления липидов и усиления ан-тиоксидантной защиты у больныхс алкогольным гепатитом. Результаты нескольких многоцентровыхконтролируемых исследований прямо указывают на защитное действиеурсодеоксихоловой кислоты на мембраны гепатоцитов: па фоне терапииотмечалось значительное улучшение лабораторных показателей (ACT,АЛТ, ГТ, билирубина), имела место положительная динамика в контрольныхдиагностических тестах. Режим дозиро-вания урсодеоксихоловой кислотысоставляет 10 мг/кг/сут, что в среднем соответствует 2-3 капсуламв день (500-750мг).
S-аденозилметионин представляетсобой природное вещество, которое входит в состав различных тканейорганизма и играет ключевую роль в метаболизме печени. В организмеS-аденозилметионин образуется из метионина с использованием АТФпри участии фермента S-денозилметионинсиптетазы. Данное соединениеулучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембранчерез реакцию трансметилирова-ния и повышает продукцию антиоксидантов(например, цистеина и глутатиона). В результате этих эффектовповышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов.
Важным аспектом использования этого препаратаявляется его антидепрессивное действие, так как эмоциональныепроблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголемпациента. S-аденозил-метионип назначают вначале парентеральнопо 5-10 мл (400-800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение10-14 дней, а затем по 400-800 мг( 1-2 таблетки) 2 раза в день.Продолжительность курса лечения составляет в среднем 2 мес. Препаратне следует назначать при азотемии и в первые 6 мес беременности.
В настоящее время опубликованы результаты двухпроспективных рандомизированных контролированных исследованияпо использованию колхицина v больных с АБП. При ежедневном использованиипрепарат улучшает 5- 10-летнюю выживаемость.
Эссенциалъные фосфалипиды представляютсобой очищенную смесь полипепасыщеппых фосфоли-пидов (преимущественно- фосфатидилхолипа), которые получают из бобов сои. Использованиепрепарата основано на его способности уменьшать окислительныйстресс и оказывать антифибротическое действие. В экспериментахна бабуинах была показана способность полиненасыщенпых фосфолипидовпредотвращать развитие фиброза и цирроза печени. Исследованияв этом направлении продолжаются.
Кроме того, в лечении АБП использовались такиепрепараты, как пропилтиоурацил и силимарин с целью уменьшенияокислительного стресса, анаболические стероиды для улучшения регенераторнойспособности печени, Д-пеницилламин для уменьшения печеночногофиброза. В настоящее время эти препараты не находят широкого примененияиз-за отсутствия четких данных об их реальной эффективности.
Трансплантация печени - единственныйэффективный метод лечения терминальных стадий поражения печени,в том числе и АБП. В США среди всех пациентов, подвергающихсятрансплантации печени в настоящее время, больные с терминальнойстадией АБП составляют приблизительно 27%. Инфекция вирусом гепатитаС у них не оказывает принципиального влияния на выживаемость послетрансплантации печени. По разным данным, от 10 до 80% больныхпосле трансплантации печени возвращаются к употреблению алкоголя,но в меньших дозах.

Литература
1. Алкогольная болезнь печени (по матери шиш круглого стола).Рос. журн. гастроэнтерст. гепатол, 1993- I (2): 6-11.
2.Подьмова СД.МадинскаяМЮ.К.чин.мед. 1998-10:45-8.
3-Abittan Cb, Lieber Cb. Clin Perspect Gastroenerol 1999: (Sept.-Oct):257-63.
4.Brown SA Inaba RK. Gillin JC. etal.Am J Psycbiatiy 1995: 152:4552.
5. DiPerri T, Sacco T. et al Gastroenterol Internal 1999- 12 (2):62-8.
6. Friedman L, Keefee E. Ed. by. Handbook of Lit >er DiseaseChurchill Livingstone 1998-85-95.1. FromentyB, BersonA, PessayreD.JHepatol 1997- 26 (Suppl. I): 13-23.
8. ScbijfE, Sorrel/ M, Maddrey W. Ed. by. Diseases of the Liivr. Eight edition Lippincott-Raven 1999- 1:943-77.
9. Seyoum G, Persaud TVN.Exp Toxic Patbol 1994- 46: 177-81.
10. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver andBiliaiy system.Tenth edition 1997- 385-400.