Алкогольная болезнь печени: симптомы, лечение, диагностика, причины

Потребление спиртных напитков обычно оценивают в условных единицах (1 единица = 1 фужер вина, 1/2 пинты/270 мл 4-градусного пива или рюмка 40-градусного напитка).

Что касается «безопасного количества», этот вопрос постоянно обсуждают, но на сегодняшний день в Великобритании за «норму» принята 21 единица в неделю для женщин и 28 единиц для мужчин. У 6-8% лиц, употребляющих более 40 единиц в неделю, цирроз печени разовьется за 12 лет. У 20-30% тех, кто употребляет большое количество алкоголя, возникнет тяжёлая патология печени.

В настоящее время злоупотребление алкоголем, очень тесно связанное с антисоциальным поведением и домашним насилием, риском алкогольных эксцессов, становится всё более свойственным молодым людям.

Клиническая картина заболевания крайне разнообразна.

Потребление алкоголя высоко в большинстве западных стран, в США >10% населения злоупотребляют или имеют зависимость от алкоголя. Заболевания, которые встречаются у употребляющих алкоголь, часто в указанной последовательности, включают:

• жировую печень (в >90%),
• алкогольный гепатит (от 10 до 35%),
• цирроз (от 10 до 20%).

Также может развиться гепатоцеллюлярная карцинома, особенно в ассоциации с накоплением железа.

Факторы риска

Основные факторы риска развития алкогольной болезни печени - это:

• Количество и длительность приема алкоголя (обычно >8 лет).
• Пол.
• Характерные генетические и метаболические особенности.
• Нутриционный статус.

Содержание алкоголя в напитках оценивается следующим образом: % крепости по объему х 0,8 = количеству алкоголя в 100 мл напитка. В американской системе присутствует понятие «Proof», не используемое в России. По американской системе 80-proof виски означает, что это 40%-ный алкогольный напиток. В среднем большинство видов пива содержит от 2 до 7% алкоголя, вино -10-15% алкоголя. Бокал пива по объему 360 мл содержит около 3-10 галкоголя,бокал вина (250 мл) содержит приблизительно 10-15 галкоголя.

Риск заметно увеличивается для мужчин, принимающих >40 г, особенно >80 г алкоголя в день в течение >10 лет (например, 3-6 банок пива, 3-6 рюмок крепких напитков, 4-8 бокалов вина). Для развития цирроза потребление обычно составляет >80 г в день в течение >10 лет. Если потребление алкоголя превышает 230 г в день, риск развития цирроза составляет около 50%. На практике только у некоторых лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается заболевание печени. Следовательно, вариации в приеме алкоголя не полностью объясняют вариации в чувствительности к нему, что указывает на вовлечение других факторов.

Пол. Женщины более подвержены развитию алкогольной болезни печени, даже просто учитывая размеры их тела. Женщинам достаточно 20-40 галкоголя, чтобы попасть в группу риска -это половина рискованной дозы алкоголя в сравнении с мужчинами.

Нутриционный статус. Недоедание, в частности нехватка белковой энергии, увеличивает чувствительность к алкоголю.

Другие факторы. Другие факторы риска включают накопление железа в печени (необязательно связанное с его захватом) и сопутствующий гепатит С.

Причины

Развивается в результате интенсивного потребления алкоголя в течение многих месяцев. Обычно она не даёт симптоматики, но иногда проявляется гепатомегалией, небольшим повышением активности трансаминаз и усилением эхогенности печени при УЗИ. Отличить заболевание позволяет анамнез. При полном отказе от алкоголя патологический процесс разрешается за несколько недель. У 20% лиц, продолжающих пить, происходит трансформация в цирроз, иногда возможно развитие острой печёночной недостаточности.

Алкогольный цирроз печени

Проявления цирроза печени алкогольной этиологии практически не отличаются от других вариантов цирроза. Тяжесть клинической картины колеблется от полного отсутствия симптоматики до тяжёлой декомпенсации печёночных функций. Гистологически обычно выявляют микронодулярный цирроз. При заболевании в комплексе с асцитом 5-летняя выживаемость составляет 16-25%. При условии полного отказа от алкоголя независимо от исходной степени нарушения функций печени 5-летняя летальность снижается наполовину. Смертельные исходы наступают от осложнений цирроза, в том числе от гепатоцеллюлярной карциномы.

Ведение больных включает предоставление больному исчерпывающей информации о прогнозе на тот случай, если он полностью откажется от употребления алкогольных напитков. В остальном терапия направлена на борьбу с осложнениями.

Что касается трансплантации печени, в большинстве медицинских учреждений требуют, чтобы до проведения операции больной не менее 6 мес строго воздерживался от приёма алкоголя, хотя по имеющимся данным 5-летняя выживаемость после трансплантации одинакова при алкогольном и неалкогольном поражении.

«Долгое питие укорачивает жизнь». John Lyly (1554-1606).

«Алкоголь — и порождает, и решает много жизненных вопросов и проблем».

Патофизиология

Абсорбция алкоголя и метаболизм. Алкоголь (этанол) хорошо всасывается из желудка, однако его большая часть всасывается из тонкого кишечника. Алкоголь не может накапливаться. Его небольшое количество деградирует при пассаже через слизистую желудка, но основная часть метаболизируется в печени, в первую очередь с помощью алкогольдегидрогеназы (АДГ), но также и цитохрома Р-4502Е1 и микросомальной системы этанолового окисления (ME0S).

Метаболизм алкоголя посредством АДГ включает следующее:

• АДГ, цитоплазматический фермент, окисляет алкоголь в ацетальдегид. Генетический полиморфизм для АДГ приводит к тому, что у разных индивидуумов она вырабатывается в разных количествах результатом чего может быть разное количество содержания алкоголя в крови у лиц, принявших одинаковое количество спиртного. На чувствительность к повреждению печени этот феномен не влияет.
• Ацетальдегиддегидрогеназа (АЛДГ) - митохондриальный фермент, далее окисляет ацетальдегид в ацетат. Хроническое употребление алкоголя увеличивает формирование ацетата. Азиаты, которые имеют более низкие уровни АЛДГ, более чувствительны к таксическим эффектам ацетальдегида (например, покраснение кожи)- эти эффекты мидоюны действию дисульфирама, который ингибирует АЛДГ.
• Эти оксидативные реакции генерируют водород, который превращает никотинамид-аденин динуклеотид (NAD) в его восстановленную форму (NADH), что повышает окислитель-но-восстановительный потенциал (NADH/ NAD) в печени.
• Повышенный окислительно-восстановительный потенциал ингибирует окисление жирных кислот и глюконеогенез, повышая накопление жира в печени.

Хронический алкоголизм индуцирует систему микросомального этанолового окисления (MEOS), которая преимущественно локализована в эндоплазматическом ретикулюме, повышая ее активность. Основной фермент - CYP2E1. При индуцировании ME0S она может отвечать за 20% метаболизма алкоголя. Этот метаболический путь приводит к образованию вредных реактивных форм кислорода, повышающих оксидативный стресс и формирование Оз-свободных радикалов.

Накопление жира в печени. Жиры (триглицериды) аккумулируются в гепатоцитах вследствие следующих причин:

• экспорт жира из печени снижается вследствие окисления жирных кислот и снижения продукции липопротеинов,
• количество липидов возрастает вследствие снижения экспорта печеночного жира, усиления периферического липолиза и синтеза триглицеридов, что приводит к гиперлипидемии.

Накропление липидов в печени может способствовать предрасположенности к последующему оксидативному повреждению.

Кишечные эндотоксины. Алкоголь изменяет проницаемость кишечной стенки, увеличивает всасываемость эндотоксинов, высвобождаемых бактериями. В ответ на эндотоксины (которые не обезвреживаются поврежденной печенью) макрофаги печени (купфферовские клетки) выделяют свободные радикалы, увеличивая оксидативное повреждение.

Оксидативное повреждение. Оксидативный стресс увеличивается вследствие:

• печеночного гиперметаболизма, обусловленного употреблением алкоголя,
• повреждения, которое индуцируют свободные радикалы вследствие перекисного окисления липидов,
• редукции защитных антиоксидантов (например, глютатиона, витаминов А и Е), что связано с недостатком питания у алкоголиков,
• связывания продуктов окисления алкоголя, таких как ацетальдегид, с белками клеток печени, которое формирует неоантигены, в результате чего развивается воспаление,
• скопления нейтрофилов и других подвидов лейкоцитов, которое наблюдается вследствие их привлечения к зоне повреждения,
• секретируемых лейкоцитами воспалительных цитокинов.

Накопление печеночного железа, если оно имеет место, усиливает оксидативный процесс. Железо может накапливаться при алкогольной болезни печени за счет употребления железосодержащих крепких вин- чаще всего отмечается умеренное накопление железа. Данное состояние должно дифференцироваться от наследственного гемохроматоза.

Последующее воспаление, гибель клеток и фиброз. Возникает порочный круг прогресирования воспаления: гепатоциты погибают посредством некроза или апоптоза с активацией процесса регенерации, что в итоге приводит к формированию фиброзной ткани. Стеллатные (Ито) клетки, выстилающие кровеносные сосуды (синусоиды) в печени, пролиферируют и трансформируются в миофибробласты, вызывая избыток продукции коллагена типа I и внеклеточного матрикса. В результате синусоиды уменьшаются, что ограничевает кровоток. Фиброз приводит к сужению терминальных печеночных венул, нарушая печеночную перфузию. Выраженный фиброз связан с активацией регенерации, что приводит к появлению узлов, т.е. формированию цирроза.

Патология

Жировая печень (стеатоз) - первичная и наиболее частая форма поражения печени вследствие приема алкоголя. Жировая печень потенциально обратима. Макровезикулярное накопление жира в виде крупных капелек триг-лиценридов, смещающих ядро гепатоцитов, особенно заметно в перивенулярных гепатоци-тах. Размеры печени увеличиваются.

Алкогольный гепатит - это комбинация стеатоза, диффузного воспаления и некрозов (чаще - фокальных) различной степени тяжести. Поврежденные гепатоциты увеличиваются в размерах, содержат гранулярную цитоплазму (балонная дегенерация) или содержат фибриллярный белок в цитоплазме. Тяжело поврежденные гепатоциты некротизиру-ются. Синусоиды и терминальные печеночные венулы суживаются. Могут присутствовать черты цирроза.

Алкогольный цирроз тяжелое заболевание печени, характеризующееся выраженным фиброзом. Могут присутствовать различные количества липидов и сопутствующие признаки алкогольного гепатита. Слабые компенсаторные попытки печеночной регенерации приводят к появлению относительно маленьких узлов (микронодулярный цирроз). В финале - печень сокращается в размерах. С течением времени, даже при абстиненции, фиброзная ткань формирует широкие полосы, разделяя ткань печени на крупные узлы (макронодулярный цирроз).

Симптомы и признаки

Тяжелые проблемы появляются примерно через десятилетие.

Жировая печень часто асимптоматична.

Алкогольный гепатит варьирует от умеренного и обратимого до жинеугрожающего. Большинство пациентов с умеренной активностью болезни имеют дефицит питания и жалуются на слабость, лихорадку, желтуху, болезненную увеличенную печень- иногда выслушивается печеночный шум. Примерно у 40% отмечается ухудшение состояния после госпитализации, варьирующее от умеренного (например, усиление желтухи) до тяжелого (например, появление асцита, портосистемной энцефалопатии, признаки печеночной недостаточности с гипогликемией и коагулопатией).

Цирроз в компенсированной стадии может быть асимптоматичным. Печень обычно уменьшена- при ее увеличении необходимо исключить стеатоз или гепатому. Клинические проявления варьируют от симптомов алкогольного гепатита до признаков терминальной стадии заболевания печени, таких как портальная гипертензия. Портальная гипертензия может привести к внутрилегочному артериовенозному шунтированию с гипоксемией (гепатопульмональный синдром), может наблюдаться цианоз и ногти в виде «часовых стекол». Может развиться острая почечная недостаточность, которая вторична по отношению к прогрессивно снижающемуся почечному кровотоку. Гепатоцеллюлярная карцинома может встречаться у 10-15% пациентов с алкогольным циррозом.

Хронический алкоголизм скорее, чем заболевание печени, вызывает появление контрактуры Дюпиютрена на ладонных фасциях, сосудистые звездочки и периферическую нейропатию. У мужчин хронический алкоголизм вызывает признаки гипогонадизма и феминизации (гинекомастию, тестикулярную атрофию, изменения в направлении роста лобковых волос). Недоедание может приводить к дефициту различных витаминов (например, фолата и тиамина), увеличению околоушных желез и появлению белых ногтей. У алкоголиков энцефалопатия Вернике и психоз Корсакова возникают в основном из-за дефицита тиамина. Гепатит С встречается более чем у 25% алкоголиков, такая комбинация значительно ухудшает течение заболевания.

Редко пациенты с жировой печенью или циррозом манифестируют синдромом Циве (гиперлипидемия, гемолитическая анемия и желтуха).

Диагноз

• Подтвержденный анамнез злоупотребления алкоголем.
• Функциональные печеночные тесты и клинический анализ крови.
• Иногда биопсия печени.

Алкоголь предполагается причиной заболевания печени у любого пациента, хронически употребляющего алкоголь болле 80 г в день. Анамнез должен быть подтвержден членами семьи. Пациенты могут быть скринированы на алкоголизм с помощью опросника CAGE (необходимость в С cut down - сокращении принимаемого алкоголя A annoyed by criticism - раздражение в ответ на критику, G - сожаления о выпитом и утреннее похмелье, Е - трудно открыть глаза утром). Не существует специфических тестов для диагностики алкогольной болезни печени, но если этот диагноз предполагается, то исследуются функциональные печеночные тесты (ПВ, сывороточный билирубин, аминотрансферазы и альбумин) и клинический анализ крови для исключения признаков повреждения печени и анемии.

В основе снижения уровня АЛТ лежит диетический дефицит пиродоксаль фосфата (витамина В6), который необходим для функционирования АЛТ. Его действие на ACT менее выражено. Сывороточная у глютамил транспептидаза (ГГТ) возрастает в большей степени из-за того, что этанол индуцирует этот фермент, чем за счет того, что у пациентов имеется холестаз или повреждение печени, или они принимают другие препараты. Уровень сывороточного альбумина может быть низким, что отражает либо дефицит питания, либо служит индикаторов нарушенного печеночного синтеза и печеночной недостаточности.

• сывороточный билирубин, который отражает секреторную функцию,
• ПВ или MHO, которые отражают синтетическую способность.

Тромбоцитопения может быть результатом прямого токсического воздействия алкоголя на костный мозг или - спленомегалии, в рамках портальной гипертензии. Нейтрофильный лейкоцитоз может возникать на фоне алкогольного гепатита, хотя сопутствующая инфекция обязательно должна исключаться.

Визуальные методы исследования рутинно не обязательны для установления диагноза. Проведенные по другим причинам абдоминальное УЗИ или КТ могут вызвать подозрение или, наоборот, свидетельствовать в пользу жировой печени, спленомегалии, портальной гипертензии или асцита. Ультразвуковая эластография измеряет плотность печени и может свидетельствовать в пользу выраженного фиброза. Такое дополнение очень ценно, поскольку позволяет избежать биопсии печени и определить прогноз заболевания.

Если выявленные отклонения дают основания для диагноза алкогольной болезни печени,то все равно должны проводиться все скрининговые тесты на другие заболевания печени, особенно - вирусные гепатиты. Поскольку черты жировой печени, алкогольного гепатита и цирроза наслаиваются друг на друга, описание точных находок очень полезно.

Не все эксперты согласны с принятыми показаниями для биопсии печени.

Предлагаемые показания включают:

• Неясный клинический диагноз (например, двусмысленные клинические и лабораторные находки, необъясненное персистирующее повышение уровней аминотрансфераз).
• Клиническое подозрение на более чем 1 причину заболевания печени (например, алкоголь плюс вирусный гепатит).
• Намерение точно прогнозировать течение заболевания.

Биопсия печени подтверждает диагноз заболевания печени, позволяет идентифицировать прием алкоголя как возможную причину и установить стадию повреждения печени. Если наблюдается накопление железа, оценка его содержания и генетические исследования могут отвергнуть диагноз наследственного гемохро-матоза как причину.

Для стабильных пациентов с циррозом, измерение -фетопротеина и УЗИ печени должны проводиться для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы.

Прогноз

Прогноз определяется степенью фиброза печени и воспаления. При абстиненции жировая печень разрешается в течение 6 нед. Цирроз и фиброз необратимы.

Определенные находки при биопсии (например, нейтрофилы, перивенулярный фиброз) указывают на худший прогноз. Предлагаемые количественные индексы для прогнозирования тяжести заболевания и смертности включают в первую очередь лабораторные признаки печеночной недостаточности, такие как протромбиновое время, уровни креатинина (при гепаторенальном синдроме) и билирубина. Индекс Маддрея рассчитывается по формуле:

Дискриминантная функция

4,6 х (протромбиновое время пациента - референсное значение протомбинвого время пациента)+общий билирубин

где уровень билирубина измеряется в мг/дл (конвертированных от измерения в мкмоль/Дл путем деления на 17). Значение >32 ассоциируется с высокой кратковременной смертностью (например, в течение месяца - 35% без энцефалопатии и 45% с энцефалопатией). Другие индексы включают Модель для терминальных стадий заболеваний печени (MELD), шкалу Глазго для алкогольного гепатита и индекс Лилль.

Как только развивается цирроз и его осложнения (например, асцит, кровотечение) 5-летний уровень выживаемости составляет примерно 50%, она выше у пациентов с абстиненцией и ниже у продолжающих принимать алкоголь.

Лечение

• Абстиненция.
• Поддерживающая терапия.
• Кортикостероиды и энтеральное питание при тяжелом алкогольном гепатите.
• Иногда - трансплантация печени.

Ограничение употребления алкоголя

Абстиненция - основное условие лечения, это предупреждает прогрессирующее течение алкогольной болезни печени и удлиняет продолжительность жизни. Поскольку следование этому условию представляет проблему, необходимо относится к этому с пониманием. Поведенческие и психосоциальные интервенции могут оказать помощь в мотивации к этому пациента- они включают реабилитационные программы и организацию групп поддержки, краткие интервенции должны проводиться врачами общей практики, следование рекомендациям по лечению алкогольной зависимости может быть усилено мотивационными беседами (повышение мотивации к лечению).

Лекарства, если используются, служат только дополнением к мотивации пациента. Антагонисты опиоидных рецепторов и препараты, модулирующие рецепторы у-аминомасляной кислоты (баклофен и акампростат) оказывают краткосрочный эффект, уменьшая влечение к алкоголю и симптомы и отмены. Дисульфирам ингибирует альдегиддегидрогеназу, что приводит к аккумуляции ацетальдегида, таким образом, употребление алкоголя в течение 12 ч после приема дисульфирама вызывает чувство жара и другие неприятные эффекты. Тем не менее прием дисульфирама не доказал своей способности к стимуляции абстиненции и, соответственно, рекомендован только ограниченному числу пациентов.

Поддерживающая терапия

Принципы ведения пациентов акцентируют внимание на поддерживающей терапии. Полноценная диета и витамины (особенно витамины группы В) важны в течение первых дней абстиненции. Отмена алкоголя требует использования бензодиазепинов (например, диазепама). У пациентов с выраженной алкогольной болезнью печени избыточная седация может усилить печеночную энцефалопатию, следовательно, ее необходимо избегать.

Тяжелый острый алкогольный гепатит обычно требует госпитализации, часто - в реанимационное отделение, что облегчает задачу парентерального питания (что может помощь в решении проблемы дефицита питания) и дает возможность мониторировать специфические осложнения (например, инфекцию, специфические нарушения вследствие дефицита питания, электролитные нарушения, энцефалопатию Вернике, психоз Корсакова, портальную гипертензию, асцит, портосистемную энцефалопатию, (см. Руководство).

Специфическое лечение

Кортикостероиды (например, преднизолон 40 мг в день перорально в течение 4 нед с последующим уменьшением дозы) улучшают краткосрочную выживаемость пациентов с тяжелым острым алкогольным гепатитом без инфекционных осложнений, ЖК-кровотечения, почечной недостаточности или панкреатита.

Кроме кортикостероидов и энтерального питания, четко установлены несколько других специфических методов лечения. Антиоксиданты (например, 5-аденозилметионин, фосфатидилхолин, метадоксин) показывают обещающий эффект относительно уменьшения повреждения печени на ранней стадии цирроза, но это требует дальнейших исследований. Лечение антицитокиновыми препаратами, в частности направленными против тумор-некрозирующего фактора а (TNF- ), направлен на уменьшение воспаления, но дает противоречивые результаты в небольших исследованиях. Пентоксифиллин - ингибитор фосфодиэстеразы, ингибирующий синтез TNF- обладает определенным эффектом. По контрасту, когда используются биологические агенты, ингибирующие TNF- , (например, инфлисимаб, этанерцепт), возрастает риск развития инфекции, который превышает пользу. Препараты, назначаемые для уменьшения фиброза (например, колхицин, леницилламин), и лекарства, направленные на нормализацию гиперметаболического состояния алкогольной печени (например, пропилтиоурацил), не обладают доказанным эффектом.

Трансплантация печени может рассматриваться при тяжелой форме болезни. После трансплантации 5-летняя выживаемость сравнима с таковой у пациентов с неалкогольной природой заболевания - достигая 80% у больных без активного патологического процесса и 50% - при остром алкогольном гепатите.