Гематология-особенности поражения печени у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии

В настоящее время накоплен огромный клинический материал, свидетельствующийоб определенных успехах в терапии гемобластозов [9, 14]. Основныедостижения в этой области связаны с химиотерапией, направленнойна полную эрадикацию опухолевого клона. Однако противоопухолевымпрепаратам присущи и существенные недостатки, к которым в первуюочередь следует отнести отсутствие избирательного действия толькона опухоль [5, 7]. Побочное влияние цитостатических препаратовна здоровые ткани приводит к углублению иммунодепрессии и развитиюосложнений со стороны различных органов и систем, что нередкоявляется причиной смертельных исходов у больных в период проведенияполихимиотерапии и значительно снижает качество жизни больныхв отдаленном периоде лечения [3, 5, 7, 11].

Поражения печени при гемобластозах занимают особое место, таккак печень является органом, метаболизирующим большинство цитостатиков[19, 27, 33]. Кроме того, печень занимает ключевые позиции в поддержаниигомеостаза в организме, играет важную роль в адаптационных реакциях,что определяется ее участием в осуществлении метаболических функций,поддержании межорганных и межсистемных связей [18].

Одной из важнейших проблем у больных гемобластозами являетсяриск инфицирования вирусами гепатитов, который обусловлен высокойчастотой применения гемотрансфузий, особенно у больных острымлейкозом, широким внедрением методов гравитационной хирургии (плазмафереза),частыми парентеральными вмешательствами [6, 8, 9, 12, 14, 15,25]. Кроме того, у этих больных формируется депрессивное состояниеиммунокомпетентной системы, обусловленное основным заболеваниеми поддерживаемое массивным применением цитостатических препаратов,что может создавать благоприятные условия для репликации и персистенциивируса [6, 32]. В литературе имеются данные об особенностях течениявирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями[8, 12, 15, 28, 29], в то же время особенности поражения печениу взрослых онкогематологических больных, вклад вирусной инфекциии других факторов, вопросы диагностики и лечения этих заболеванийпредставляют собой нерешенную проблему.

Нами изучено функционально-морфологическое состояние печени убольных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологическойремиссии.

Клинические и биохимические признаки поражения печени у больныхгемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии.

Обследовано 57 больных гемобластозами - 40 лимфогранулематозом(ЛГМ), 11 - неходжкинскими злокачественными лимфомами (НХЛ) и6 - острым лейкозом (ОЛ). Средний возраст пациентов составил 35,5+/-1,73лет, а средняя продолжительность ремиссии - 24,8+/-5,1 мес. Больныена этапе индукции-консолидации ремиссии получали стандартные программытерапии: при ЛГМ - протоколы СОРР, COPP-ABVD, ВЕАСОРР: при НХЛ- СОР, CHOP, NHL-3, COP-Bleo- при ОЛ, в зависимости от цитохимическоговарианта, 7+3, 7+3+VP-16, TAD-9, протокол Хельцера. Кроме курсовцитостатической терапии, больные с ЛГМ и НХЛ получали телегамматерапию,в среднем по 42,5 и 26,9 Грей на область выше диафрагмы- 40,7и 30,5 Грей на область ниже диафрагмы соответственно.

Клинико-гематологическая ремиссия по окончании терапии подтверждаласьполным комплексным обследованием больного (подсчетом миелограммы,трепанобиопсией, рентгенологическим исследованием грудной клетки,ультразвуковым исследованием органов брюшной полости, при необходимости- компьютерной томографией или ядерно-магнитным резонансом). Впоследующем, 1 раз в год, проводилось рестадирование.

При обследовании больные предъявляли многочисленные жалобы, втом числе на боли и тяжесть в правом подреберье (у 47,4% обследуемых),снижение аппетита (у 15,8%), горечь во рту (у 12,3%), тошноту(у 14,0%) (рис. 1).

Рис. 1. Частота основных клинических симптомов у больныхгемобластозами в отдаленном периоде лечения

При биохимическом исследовании (рис. 2) цитолиз выявлен у 64,8% обследуемых (35 больных), он проявлялся достоверным повышениемуровней трансаминаз - АлАТ и АсАТ, а также увеличением концентрациижелеза сыворотки. Синдром мезенхимального воспаления отмечен у61,1% больных (33 человека). Его индикаторами служили повышенныеуровни фибриногена, IgG, IgA, общего белка, гамма-глобулинов.Признаки холестаза определялись у 55,6% обследуемых (30 человек).Его маркерами служили повышенные уровни общего холестерина, триглицеридов,бета-липопротеидов, гаммаглутамилт-ранспептидазы (ГТТП), общегобилирубина и щелочной фосфатазы. Снижение белково-синтетическойфункции печени выявлено у 22,2% больных (12 человек). Оно характеризовалосьснижением уровней протромбинового индекса и холестерина. Такимобразом, в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссииполовина больных имеют клинические и биохимические признаки пораженияпечени.

1. Синдром цитолиза
2. Гепатодепрессивный синдром
3. Синдром холестаза
4. Синдром меденхимального воспаления

Рис. 2. Основные биохимические синдромы поражения печениу больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения

Рис. 3. Изменения размеров и эхоструктуры печени по даннымультразвукового исследования у больных гемобластозами в отдаленномпериоде лечения

Нарушение функционального состояния печени по данным допплерографическогоисследования

Это исследование проводили на аппарате "Aloka-2000" с цветнымкартированием потока.

При ультразвуковом исследовании гепатолиенальной системы в отдаленныйпериод клинико-гематологической ремиссии (рис. 3) гепатомегалиянаблюдалась у 23 больных из 57, что составило 40,4%, причем у37 человек (64,9%) отмечалось усиление эхоструктуры печени (вконтрольной группе - 13,3% и 6,7% соответственно). Следует отметить,что в дебюте заболевания, до начала полихимиотерапии, гепатомегалияопределялась у 28,7% обследуемых, а усиление эхоструктуры печени- у 26,6%.

При исследовании кровотока печени выявлены значительные нарушениякровообращения в гепатолиенальной системе, свидетельствующие оналичии отдельных признаков портальной гипертензии (рис. 4): расширениепеченочных вен - у 22,8% больных, снижение линейной (у 29,8%)и объемной (у 45,6%) скоростей в воротной вене, а также повышениеобъемной (у 47,4%) и линейной (у 8,8%) скоростей в селезеночнойвене. Отмечено также снижение линейной скорости кровотока у 1/3больных в общей печеночной (31,6%) и селезеночной (24,6%) артериях.Выявленные изменения могли быть следствием развития шунтирующегокровотока у больных хроническим гепатитом и фиброзных измененийв печени. Снижение периферического сопротивления в результатеуменьшения чувствительности сосудов к эндогенным вазоконстрикторнымстимулам способствовало венозному полнокровию и, возможно, являлосьодной из причин гепатомегалии [4], зарегистрированной нами почтиу половины обследуемых.

Рис. 4. Оценка кровотока печени у больных гемобластозамипо данным допплерографического исследования гепатолиенальной системы

Частота выявления маркеров вирусов гепатита В и С у больных гемобластозамив отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии.

Определение маркеров вирусов гепатита В (ГВ) и С (ГС) проводилис использованием коммерческих иммуноферментных тест-систем производстваЗАО "Вектор-Бест" (НПО "Кольцове"). Кроме того, в параллельныхпостановках использовали тест-системы "Orto HCV ELISA" (США) длявыявления антител к ВГС и "Hepanostica HBsAg LIni-Form II" ("Organon",Голландия) для выявления HBsAg.

В сыворотке крови больных исследовали HBV ДНК и HCV РНК методомполимеразной цепной реакции (ПЦР). В биоптатах печени также исследовалиHBV ДНК и HCV РНК методом ПЦР [20]. Олигонуклеотидные праймерыбыли синтезированы на автоматическом синтезаторе N 8700 ("BioSearch", США). Выделение и амплификацию HCV ДНК и HCV РНК проводилипо методике, описанной Нетесовой И.Г. и соавт. [10].

До начала лечения маркеры HBV были выявлены у 4,6% больных, аHCV - у 1,3%, суммарно - у 5,9% обследуемых. В период ремиссии,сразу по окончании полихимиотерапии, они были обнаружены уже убольшего числа больных - в 18,5% случаев (HBV - в 9,7%, HCV -в 8,8%), что являлось следствием гемотрансфузий и парентеральныхвмешательств.

При изучении частоты выявления маркеров вирусов гепатита у 50больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологическойремиссии (рис. 5) хотя бы один серологический маpкер HBV был обнаружену 26 пациентов (52%), HCV - у 8 больных (16%), а у 2 пациентов(4%) были найдены маркеры и HBV и HCV. То есть, суммарно маркерыHCV и HBV были обнаружены у 36 пациентов (72% обследуемых).

Рис. 5. Частота выявления маркеров ГВ и ГС у больных гемобластозамив отдаленном периоде лечения

При этом у 19 больных (38%) инфекция выявлялась в фазе репликациивируса (HBV ДНК в сыворотке крови или биоптате печени, HBeAg,anti-HBc IgM, anti-HCV IgM). To есть у 1/3 пациентов в периодклинико-гематологической ремиссии гемобластоза продолжается репликациявирусов. При гепатите В повреждение обусловлено иммуно-компетентнымиклетками, распознающими вирусные антигены [2, 17, 25]. При ГСв патогенезе поражения печени предполагается комбинация двух механизмов:прямого цитопатического и иммуно-опосредованного клеточного повреждения,индуцируемого вирусом [1, 16, 24]. Имеет значение и внепеченочнаярепликация вируса, в частности, в моноцитах-макрофагах, что приводитк длительной антигенной стимуляции организма и может играть определеннуюроль в возникновении В-лимфопролиферативных процессов [2, 17,22, 23, 30, 31].

Интересно отметить, что если среди больных ЛГМ преобладал вирусныйгепатит В (62,8%), то в группе больных ОЛ и НХЛ частота выявляемостиГС была выше и составляла 66,7% и 55,6% соответственно. Причинойэтого, вероятно, является больший объем гемотрансфузионной терапииу пациентов с ОЛ и НХЛ в период проведения индукции-консолидацииремиссии.

У 4 человек (8%) выявленная ДНК вируса гепатита В в биоптатепечени или сыворотке крови была единственным маркером ГВ, чтосогласуется с данными других авторов, сообщающих об отсутствиипараллелизма между иммуноферментными методами и ПЦР-диагностикойу детей с гемобластозами и демонстрирующих значительные преимуществатестирования РНК иди ДНК вируса [12, 13].

Важным моментом является и то, что маркеры вирусов гепатита Ви С определяют у многих больных лишь спустя несколько месяцевили даже лет после окончания полихимиотерапии (средняя продолжительностьремиссии составляет 2 года). Причиной этого, вероятно, являетсянизкая чувствительность скринирующих методов обследования, а такжеглубокая иммуносупрессия в период индукции ремиссии в результатвоздействия цитостатической терапии, на что указывают и другиеавторы [6, 8, 13, 32].

О трудностях выявления маркеров вирусных гепатитов при гемобластозахсвидетельствует следующий клинический пример.

Больная Л., 35 лет, поступила в гематологическое отделение вдекабре 1996 года с жалобами на тяжесть в правом подреберье, умереннуюслабость, снижение аппетита, иногда - тошноту, не связанную сприемами пищи, сердцебиение, временами перебои в области сердца,одышку при физической нагрузке, эмоциональную лабильность, снижениепамяти.

На учете у гематолога состоит с апреля 1993 года, когда появилисьлихорадка до 39,5°, слабость, головокружение, кровоточивоcть десен,явления гингивита, боли в горле, геморрагии на коже. При обследованиив общем анализе крови обнаружена бластемия (69%), анемия (Нв -70 г/л), тромбоцитопения (70х10⁹/л,). В миелограмме- 78 % бластных элементов, цитохимически - миеломонобластный вариант(М4) острого лейкоза. Больной проведено 2 курса индукции ремиссиии 2 консолидации по программе 7+3+VP-16. Первый курс осложнилсяагранулоцитозом в течение 38 дней, двухсторонней пневмонией, капилляротоксикозом,ДВС-синдромом, гепатитом, второй - энтеропатией, парапроктитом.После второго курса достигнута полная клинико-гематологическаяремиссия (в миелограмме 1,25% бластных элементов, Нв - 110 г/л,тромбоциты -100х10⁹/л,, Л - 2,1х10⁹/л,).В период проведения индукции ремиссии получила 122 дозы тромбомассы,42 дозы эритромассы, 44 дозы свежезамороженной плазмы, 3-й и 4-йкурс химиотерапии перенесла удовлетворительно, быстро выходилаиз агранулоцитоза. В последующем получала курсы ПХТ 1 раз в 2месяца по программе 7+3 в качестве поддерживающей терапии. В декабре1995 года снята с лечения, ремиссия сохранялась.

При проведении полихимиотерапии - через 1 месяц от начала лечения(с мая 1993 года) - отмечено повышение уровней трансаминаз - в1,5-2,5 раза выше нормы, преходящая гипербилирубинемия. Предполагалсявирусный генез указанных изменений, однако многократные исследованияна маркеры вирусов гепатита общепринятыми методами (HBsAg и суммарныеантитела к ВГС), проводимые при каждой госпитализации больной(до декабря 1995 г.), давали отрицательные результаты.

При объективном обследовании: субиктеричность склер, тахикардия108 в 1 мин. Живот мягкий, чувствителен в правом подреберье. Размерыпечени по Курлову 13/2-11-8 см, селезенка не пальпировалась.

Анализ крови: Эр. - 4,1х10¹²/л, Нв - 135 г/л, ц.п.-0,96%, рет. - 2%, Тр. - 200х10⁹/л, Л - 4,2х10⁹/л,э - 1, п - 6, с - 65, лф - 23, м - 5, СОЭ - 10 мм/час, АсАТ -1,05 мкмоль/л, АлАТ - 2,5 мкмоль/л, общий билирубин - 21,6 мкмоль/л,железо сыворотки - 34,8 мкмоль/л, фибриноген - 2,5 г/л, общийбелок - 86 г/л, альбумины - 51,8 г/л, глобулины: альфа1 - 5,6%, альфа2 - 10,1%, бета - 13,8%, гамма - 18,7%, тимоловая проба- 4,2 ед., IgG - 20,2 г/л, альфа-холестерин - 2,08 мкмоль/л, протромбиновыйиндекс - 76%, общий холестерин - 4,36 ммоль/л, щелочная фосфатаза- 140 ЕД, гамма-глутамилтранспептидаза - 27 ME, бета-липопротеиды- 3,12 г/л, триглицериды - 1,27 г/л. При исследовании миелограммыи трепанобиоптата сохранялась полная клинико-гематологическаяремиссия.

При ультразвуковом исследовании: умеренное увеличение и диффузныеизменения печени. С целью оценки кровотока в печени больной проведенареография: отмечено резкое снижение пульсового кровенаполненияпечени (на 67% от нормы), гипертонус сосудов артериального русла,признаки затруднения венозного оттока.

При допплерографическом исследовании гепатолиенальной системы:снижение линейной скорости в общей печеночной артерии, незначительноеувеличение сосудистого сопротивления в селезеночной артерии, снижениелинейной и объемной скоростей кровотока в воротной вене.

При исследовании маркеров вирусов гепатита более чувствительнымиметодами иммуноферментной диагностики 3-го поколения и ПЦР в сывороткекрови обнаружены anti-HCV IgM и HCV РНК. Кроме того, обнаруженаДНК цитомегаловируса в сыворотке крови.

С целью уточнения характера патологического процесса в печени,определения степени активности и стадии больной проведена пункционнаябиопсия печени. Результат исследования: в печени балочное строениенарушено. Все гепатоциты в состоянии вакуолярной и гидропическойдистрофии. Двуядерных гепатоцитов мало, с крупными гиперхромнымиядрами нет, синусоидальная выстилка просматривается на всем протяжении.В портальных трактах многочисленные тяжи зрелой волокнистой соединительнойткани, проникающей в дольку. Клеточная реакция умеренная. Дистрофия- 4 балла, инфильтрация - 3 балла, фиброз - 3 балла. Индекс гистологическойактивности - 7 баллов. В биоптате печени обнаружена HCV РНК.

Больной поставлен диагноз: хронический гепатит С умеренно выраженнойактивности, фиброз 3-й стадии, фаза репликации вируса. Острыйлейкоз миеломонобластный вариант (М4), полная клинико-гематологическаяремиссия.

Данный клинический пример демонстрирует трудности диагностикивирусного гепатита у больной острым лейкозом общепринятыми методамиисследования. Глубокая иммуносупрессия в результате опухолевогопроцесса и полихимиотерапии, способствующие нарушению процессовантитело-образования, привели к тому, что впервые антитела к ВГСбыли обнаружены спустя 3 года после вероятного заражения в периодклинико-гематологической ремиссии. Обращает на себя внимание ито, что сроки развития фиброза у больной значительно меньше посравнению с теми, которые описаны в литературе (~ 20 лет). По-видимому,определенный вклад в развитие фиброзных изменений вносит и гепатотоксичностьхимиотерапептических препаратов.

Особенности морфологических изменений печени у больных гемобластозамипо данным пункционной биопсии

Выявленные клинико-биохимические и инструментальные признакипоражения печени у больных гемобластозами в отдаленный периодлечения определили необходимость изучения патоморфологическихизменений структуры и функции органа. Для уточнения диагноза,определения степени активности и стадии патологического процесса[21, 26] нами проведена пункционная биопсия печени у 47 человекв отдаленные сроки лечения. Исследование проводилось под контролемгемостаза.

Результаты исследования представлены в таблице 1. Балочное строениепечени было нарушено у 61,7% пациентов (29 человек). У всех обследуемых(100%) отмечена гидропическая дистрофия гепатоцитов, чаще умеренная(36,2%) или слабо выра­-женная (40,4%). Некрозы единичных гепатоцитов,преимущественно в периферических отделах доль­-ки, обнаруженыу 28 обследуемых (59,6%). Лимфо-гистиоцитарная инфильтрация портальныхтрактов имела место у 87,2% больных (фото 1). Фиброзные измененияпечени регистрировались у 51,1 % обследуемых, при этом 14,9% больныхвыявлен фиброз 3-й стадии (выраженный фиброз с портоцентральнымисептами), что свидетельствует о формирующемся мелкоузловом циррозепечени (фото 2), причем сроки развития его были значительно меньше(3-5 лет), чем у больных без гемобластоза. У 46,8% обследуемыхвыявлен холестаз - очаговый (19,1%) или диффузный (27,6%).

Табл. 1. Структура морфологических изменений печени убольных гемобластозами по данным пункционной биопсии

Фото 1. Биоптат печени больного лимфогранулематозом. Впортальном тракте лимфогистиоцитарная инфильтрация умеренной степенивыраженности. Гепатоциты в состоянии вакуольной дистрофии. Окраскагематоксилином и эозином. Увеличение: 160 раз

Фото 2. Биоптат печени больной острым лейкозом. Гепатоцитыв состоянии вакуольной и гидропической дистрофии. Имеет местогрубый перипортальный и порто-центральный фиброз (3-я стадия),формируется цирроз печени. Окраска ван-Гизон. Увеличение: 140раз

Согласно индексу гистологической активности (ИГА), хроническийгепатит (ХГ) минимальной активности выявлен у 12 пациентов (25,5%),ИГА у них составил 2,2+/-0,24- ХГ слабо выраженной активностидиагностирован у 26 человек (55,3%)- ИГА=5,9+/-0,29 и ХГ умереннойактивности - у 9 обследуемых (19,2%) - ИГА=9,6+/-0,24 (рис. 6).

Рис. 6. Распределение хронического гепатита по степениактивности (согласно индексу гистологической активности - ИГА)

Таким образом, в отдаленном периоде лечения, на этапе клинико-гематологическойремиссии, у всех больных имелись морфологические изменения печени- дистрофия, воспалительная инфильтрация, фиброз, некрозы, чтопозволило поставить диагноз хронического гепатита у 100% обследуемых.У 72% больных поражение печени являлось результатом как вирусного(ГВ и ГС), так и токсического воздействия химиотерапевтическихпрепаратов, а у 28% - только лекарственно-индуцируемого.

Заключение

Таким образом, в отдаленном периоде клинико-гематологическойремиссии нарушение функционально-морфологического состояния печениопределяют у 100% больных. Это является результатом действия напечень множества разнонаправленных факторов - токсического влиянияхимиотерапии, поражения паренхимы печени вследствие собственноонкологического процесса, а также вирусной инфекции, развивающейсяу лиц с глубокой иммуносупрессией. Частота выявления маркероввирусов гепатита В и С у больных гемобластозами в отдаленном периоделечения высока и достигает 72%. Значительной распространенностиГВ и ГС у лиц с онкогематологическими заболеваниями способствуетвысокая частота парентеральных вмешательств и массивная гемотрансфузионнаянагрузка.

Полученные результаты позволяют выделить особенности пораженияпечени у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологическойремиссии: неяркую клиническую симптоматику, завуалированную множествомжалоб со стороны других органов и систем- значительно более быстроеразвитие фиброзных изменений, вплоть до развития цирроза печени,при слабо выраженной морфологической активности процесса- высокийпроцент вирусных поражений (гепатитов В и С)- трудности выявлениямаркеров вирусных гепатитов в острый период заболевания в связис запаздыванием появления противовирусных антител, большую информативностьметода ПЦР (выявления генетического материала вируса) по сравнениюс иммуноферментной диагностикой.

Указанные особенности определяют необходимость как можно болеераннею начала адекватной дезинтоксикационной, метаболической,противовирусной терапии у данной категории больных как на этапеактивной полихимиотерапии, так и в отдаленные сроки лечения. Безусловно,препаратами выбора у больных гемобластозами, инфицированными вирусамигепатита, являются альфа-интерфероны, обладающие как противовирусным,так и антипролиферативным и иммуномодулирующим действием.

Литература:

1. Апросина 3.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е. Вирусный гепатитС: обзор. Арх. патологии, 1994, Т. 56, 6: 79-82.
2. Апросина 3.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболеванияпечени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика. Тер. арх.,1995, 5: 77-80.
3. Воробьев А.И., Горелов В.Г., Городецкий В.М., Шулутко Е.М.Критические состояния при гемобластозах (типичные формы и выживаемостьв условиях отделения реанимации). Тер. арх., 1993, 7: 3-7.
4. Гарбузенко Д.В. Гемодинамические нарушения, обусловленные циррозомпечени. Клин. медицина, 1996,2:5-7.
5. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественныхопухолей. М.: Медицина, 1982, 224 с.
6. Голосова ТВ., Сомова А.В., Ковалева Е.П. Организация и стратегияпрофилактики вирусных инфекций в учреждениях службы крови. Проблемыгематологии и переливания крови, 1996, 1: 5-10.
7. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии. Гематологияи трансфузиология, 1998, 1:11-15.
8. Гусак Е.Н., Волков В.О., Иванова В.В. и др. Вирусные и токсическиепоражения печени у детей, больных острым лимфобластным лейкозом,при использовании интенсивных программ химиотерапии. Бактериально-вирусныеинфекции. Саратов, 1993, Т 43:19-22.
9. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М.: Медицина, 1990, 272 с.
10. Нетесова И.Г., Киселев Н.Н., Лосева М.И. и др. Встречаемостьсерологических маркеров вирусных гепатитов В и С у пациентов имедицинского персонала гематологического отделения городской больницыN2 г. Новосибирска. Вопр. вирусологии, 1997, 1:27-30.
11. Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессепротивоопухолевой терапии. Тер. арх., 1996, 10: 37-41.
12. Рейзис A.P. Вирусные гепатиты у детей с онкогематологическимизаболеваниями. Медицина для всех, 1996, 1:24-27.
13. Рейзис А.Р., Дрондина А.Н., Никитина Т.С. Полимеразная цепнаяреакция в диагностике вирусных гепатитов В и С у детей. Эпидемиологияи инфекционные болезни, 1996, 2: 27-30.
14. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г., Кучер Р.А.Стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взрослых. Тер. арх.,1993, 7: 4-16.
15. Самочатова Е.В., Михайлов М.И., Масчан А.А. и др. Этиологическаяроль вирусов гепатита В и С в поражении печени у детей с онкогематологическимизаболеваниями. Гематол. и трансфузиол., 1996, Т. 41, 3: 9-13.
16. Соринсон С.Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В. и др. ГепатитС: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционногопроцесса. Клин. медицина, 1997, 10: 27-30.
17. Хазанов А.И., Васильев А.П., Родин Ю.А. и др. Исходы остроговирусного гепатита, цирроза и цирроза - рака печени. Росс. жури.гастроэнтерологии, гепатологии, 1995, 5, 2: 10-15.
18. Шувалова Е.П., Антонова Т.В. Метаболическая дизадаптация впатогенезе вирусных гепатитов (обзор). Росс. журн. гастроэнтерологии,гепатологии, 1995, 5, 2:53-55.
19. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печеничеловека . - М., 1995, 102 с.
20. Chromezynsky Р, Sacchi N. Single - step method of RNA isolationby quanidinum thiocyanate - phenol-chloroform exctraction // Analyt.Biochem, 1987, 11, 2:156-159.
21. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Классификацияхронического гепатита, диагностика, определение степени тяжестии стадии течения: Обзор. Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии,1995, 5, 2: 38-45.
22. Ferri С., Caracciolo F., Zignego A.L. et al. Hepatitis С virusinfection in patients with non-Hodgkin`s lymphoma. Br. J. Haematol,1996, 3: 771-773.
23. Ferri С., La Civita L., Monti M. et al. Chronic hepatitisС and B-cell non-Hodgkin`s lymphoma. QJM, 1996, 89, 2:117-122.
24. Gerber M.A. Pathobiologic effect of hepatitis C. J. Hepatol,1995, 22, suppl.1: 83-86g.
25. Janben G., Schwamborn D., Hornschuh F. et al. Hepatitis B-infectionenbei zytostatisch behandelten kindern. Klin. Padiat, 1986, Bd 198:285-290.
26. Knodell R.G., Conrad M.E., Dienstag S.L. et al. Etiologicalspectrum of posttransfusion hepatitis. Gastroenterology, 1975,69, 6:1278-1285.
27. Lindros K..D. Zonation of cytochrome P-450 expression. Drugmetabolism and toxicity in liver. Gen. Pharmacol, 1997, 28, 2:191-196.
28. Locasciulli A., Pontisso P., Cavalletto D. et al. Evidenceagainst the role of hepatitis С virus in severe liver damage occurringearly in the course of acute leukemia in children. Leuk.-Lymphoma,1994, 13, 1-2: 119-122.
29. Lopez-Jimenez J., Cancelas J.A., Garcia Larana J. et al. Posttransfusionhepatitis after induction chemotherapy in acute nonlymphoblasticleukemia: emplications for long-term management and outcome. Transfusion,1995, 35, 4:313-318.
30. Luppi M., Grazia-Ferrari M., Bonaccorsi G. et al. HepatitisС virus infection in subsets of neoplastic lymphoproliferationsnot associated with crioglobulinemia. Leukemia, 1996, 10, 2: 351-355.
31. Luppi M., Longo G., Ferrari M.G. et al. Additional neoplasmsand HCV infection en low grade lymphoma of MALT-type. Br. J. Haematol,1996, 94, 2: 373-375.
32. Wands I.P., Chura C.M., Roll F.S. et al. Serial studies ofhepatitis associated antigen and antibody in patients receivingantitumor chemotherapy for myeloproliferative and lymphoproliferativedisordes. Gastroenterology, 1975, 68:105-112.
33. Watkins M.D. Role ofcytochromes P-450 in drug metabolism andhepatotoxicity. Seminars in liver disease, 1990, 10, 4:235-250.