Фармакология побочные действия нестероидных противовоспалительных препаратов и кишечник

Ю.В. Муравьев, В.В. Лебедева

Институт ревматологии РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

Представлены литературные данныео недостаточно еще освещенных побочных действияхнестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), вчастности бессимтомной энтеропатии, возникающей убольшинства больных, основным механизмом развитиякоторой считают повышенную проницаемость кишечника.Приводятся основные неинвазивные тесты, позволяющие ееизучить. Обсуждается клиническое значение повышеннойпроницаемости кишечника, вызванной НПВП.

SUMMARY

SIDE EFFECTS OF NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DRUGS AND INTESTINE
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
There are literary data concerning not enough knownside effects ofnonsteroid antiinflarnatory drugs(NSAID), such as asymptomatic enteropathy. The mainsignificance in pathogenesis of this enteropathy hasintestinal permiability increase. The main noninvasivemethods of its examination are presented. The clinicalsignificance of intestinal permiability increase, thatwas induced by NSAID are discussed.

При длительном приеменестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у60-70% больных развивается бессимптомная энтеропатия,которая сопровождается кровопотерей и потерей белка, чтоможет вести к развитию железодефицитной анемии игипоальбунемии [13]. Количество теряемой кровисоставляет 1-10 мл/сут, как при колоректальных опухолях.Предполагается, что основными механизмами развитияэнтеропатии являются - повышение тонкокишечнойпроницаемости, снижение уровня простагландинов вслизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения[8]. Считается, что НПВП гораздо реже вызывают поражениятолстого кишечника, которые варьируют от колита,похожего на воспалительные заболевания кишечника доперфораций и кровотечений [24, 43].

Повышенная кишечная проницаемостьрассматривается в качестве одного из патогенетеческихмеханизмов развития таких воспалительных заболеванийкишечника, как болезнь Крона и язвенный колит, одним израспространенных проявлений которых является мигрирующийартрит крупных суставов [30, 35, 36].

Методыоценки влияния НПВП на кишечную проницаемость

Тесты для определения кишечнойпроницаемости были предложены с целью оценки функциикишечника как барьера в противоположность органуабсорбции [25, 33]. Причем они не инвазивные, новысокоспецифичные и проводятся путем измеренияобнаруживаемых в моче разных веществ после ихперорального применения [4]. Основными тестами,применяемыми в настоящее время, являются -полиэтиленгликоль 400, степень экскреции с мочойди/моносахарида и этилендиаминтетраацетат, меченый по51Cr[51Cr-EDTA]. В большинстве исследований, проведенныху больных ревматическими заболеваниями, применяют51Cr-EDTA +/- моносахарид в виде индекса кишечнойпроницаемости [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37].Первоначально было показано, что суточная экскреция смочой 51CrEDTA была нормальной (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Прием пищи может значительноповлиять на эти результаты [6]. После однократногоприема лекарства, кишечная проницаемость нормализуется втечение 24 часов и в течение 4 суток после недельногоприема НПВП [12]. Механизм повышения кишечнойпроницаемости остается неясным, но высокая локальнаяконцентрация активных НПВП в тонком кишечникепредставляется важным фактором, поскольку НПВП, активныеметаболиты которых после абсорбции образуются в печени(набуметон и сулиндак), не повышали кишечнуюпроницаемость у добровольцев [26, 27]. Желудок,по-видимому, вносит малый вклад или совсем не влияет наповыщение проницаемости кишечника, вызываемое НПВП [6,7]. Однако, сопутствующее применение простагландинов (вбольших дозах) с НПВП уменьшало повышеннуюпроницаемость, вызванную индометацином, но придлительном применении или увеличении промежутков временимежду приемами это защитное действие терялось [14].

Удивительно, но глюкозо-цитратнаялекарственная форма индометацина может уменьшитьповышенную проницаемость, вызванную индометацином, анепосредственный прием глюкозы и цитрата такого действияне оказывал. Это может частично объяснить противоречивыеданные о том, что проницаемость тонкого кишечника невсегда повышается в результате одновременного примененияНПВП и пищи [42]. Клинически повышенная проницаемостькишечника проявляется не сразу, но может иметь большоезначение в патогенезе энтеропатий, вызванных НПВП.

Изучение кишечной проницаемости в

Ю.В. Муравьев, В.В. Лебедева

Институт ревматологии РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

Представлены литературные данныео недостаточно еще освещенных побочных действияхнестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), вчастности бессимтомной энтеропатии, возникающей убольшинства больных, основным механизмом развитиякоторой считают повышенную проницаемость кишечника.Приводятся основные неинвазивные тесты, позволяющие ееизучить. Обсуждается клиническое значение повышеннойпроницаемости кишечника, вызванной НПВП.

SUMMARY

SIDE EFFECTS OF NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DRUGS AND INTESTINE
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
There are literary data concerning not enough knownside effects ofnonsteroid antiinflarnatory drugs(NSAID), such as asymptomatic enteropathy. The mainsignificance in pathogenesis of this enteropathy hasintestinal permiability increase. The main noninvasivemethods of its examination are presented. The clinicalsignificance of intestinal permiability increase, thatwas induced by NSAID are discussed.

При длительном приеменестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у60-70% больных развивается бессимптомная энтеропатия,которая сопровождается кровопотерей и потерей белка, чтоможет вести к развитию железодефицитной анемии игипоальбунемии [13]. Количество теряемой кровисоставляет 1-10 мл/сут, как при колоректальных опухолях.Предполагается, что основными механизмами развитияэнтеропатии являются - повышение тонкокишечнойпроницаемости, снижение уровня простагландинов вслизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения[8]. Считается, что НПВП гораздо реже вызывают поражениятолстого кишечника, которые варьируют от колита,похожего на воспалительные заболевания кишечника доперфораций и кровотечений [24, 43].

Повышенная кишечная проницаемостьрассматривается в качестве одного из патогенетеческихмеханизмов развития таких воспалительных заболеванийкишечника, как болезнь Крона и язвенный колит, одним израспространенных проявлений которых является мигрирующийартрит крупных суставов [30, 35, 36].

Методыоценки влияния НПВП на кишечную проницаемость

Тесты для определения кишечнойпроницаемости были предложены с целью оценки функциикишечника как барьера в противоположность органуабсорбции [25, 33]. Причем они не инвазивные, новысокоспецифичные и проводятся путем измеренияобнаруживаемых в моче разных веществ после ихперорального применения [4]. Основными тестами,применяемыми в настоящее время, являются -полиэтиленгликоль 400, степень экскреции с мочойди/моносахарида и этилендиаминтетраацетат, меченый по51Cr[51Cr-EDTA]. В большинстве исследований, проведенныху больных ревматическими заболеваниями, применяют51Cr-EDTA +/- моносахарид в виде индекса кишечнойпроницаемости [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37].Первоначально было показано, что суточная экскреция смочой 51CrEDTA была нормальной (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Прием пищи может значительноповлиять на эти результаты [6]. После однократногоприема лекарства, кишечная проницаемость нормализуется втечение 24 часов и в течение 4 суток после недельногоприема НПВП [12]. Механизм повышения кишечнойпроницаемости остается неясным, но высокая локальнаяконцентрация активных НПВП в тонком кишечникепредставляется важным фактором, поскольку НПВП, активныеметаболиты которых после абсорбции образуются в печени(набуметон и сулиндак), не повышали кишечнуюпроницаемость у добровольцев [26, 27]. Желудок,по-видимому, вносит малый вклад или совсем не влияет наповыщение проницаемости кишечника, вызываемое НПВП [6,7]. Однако, сопутствующее применение простагландинов (вбольших дозах) с НПВП уменьшало повышеннуюпроницаемость, вызванную индометацином, но придлительном применении или увеличении промежутков временимежду приемами это защитное действие терялось [14].

Удивительно, но глюкозо-цитратнаялекарственная форма индометацина может уменьшитьповышенную проницаемость, вызванную индометацином, анепосредственный прием глюкозы и цитрата такого действияне оказывал. Это может частично объяснить противоречивыеданные о том, что проницаемость тонкого кишечника невсегда повышается в результате одновременного примененияНПВП и пищи [42]. Клинически повышенная проницаемостькишечника проявляется не сразу, но может иметь большоезначение в патогенезе энтеропатий, вызванных НПВП.

Изучение кишечной проницаемости вперечисленных выше работах при этих заболеванияхпроводилось с помощью низкомолекулярных cахаров,олигосахаридов, 51Сr-ЭДТА и полиэтиленгликолей [32, 38,40, 41, 47, 48]. Однако, в плане выявления нарушенийкишечного барьера представляют интерес данные о егопроницаемости для макромолекул. Недавно опубликованобзор о проницаемости барьера ЖКТ для макромолекул вклинических условиях [4]. Для этого может быть примененкуриный овальбумин (ОВА). Обследуемому назначают утромнатощак два сырых куриных яйца. Через 3 ч после этогоделают забор крови из вены и определяют в сывороткекрови концентрацию ОВА твердофазным двухвалентнымиммуноферментным методом [53], аналогичным официальномуметоду ВОЗ. Верхняя граница нормы всасывания ОВА вконтрольной группе, определяемая как среднее плюс 2стандартных отклонения (M+2SD) составила 4 нг/мл [2].Функциональный тест на наличие кишечной проницаемостидля ОВА отличается высокой специфичностью ичувствительностью. Имеются данные о наличии повышеннойпроницаемости кишечного барьера при пищевой аллергии ипри сочетании дисбиотических изменений в кишке сгиперчувствительностью к белковым антигенам [1, 3, 4,38].

Клиническое значение повышенной проницаемостикишечника, вызванной НПВП

Приблизительно 10% больныхактивным РА, нуждающихся в госпитализации, имеютгипоальбуминемию, которая может быть связана суменьшением синтеза в печени, повышенным распадом либоповышенной транскапиллярной потерей альбумина [8, 31,45]. Количественно вызванное НПВП повышениепроницаемости тонкого кишечника сходно с повышениемпроницаемости при болезни Крона [40]. Возможность связипотери белка и воспаления тонкого кишечника, вызванногоНПВП, была изучена у 9 больных [9]. У 3 больных не былопризнаков воспаления и кишечная потеря белка была впределах нормы (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Больные РА могут иметь рядвзаимосвязанных факторов, предрасполагающих их квозникновению дефицита железа:
а)Ограниченный прием пищи из-за снижения аппетита (влияниеактивного воспаления) или диспепсии, обусловленнойНПВП;
b) Невозможностьвосстановления присутствующего в пище трехвалентногожелеза до двухвалентного (всасывающегося во много разбыстрее, нежели трехвалентное) в связи с относительнойгипоацидностью (обусловленной гастритом илисопутствующим применением антисекреторных или антацидныхпрепаратов);
с) Невозможностьповышения тонким кишечником абсорбции железа при егодефиците [56].

С учетом этих обстоятельствумеренная кровопотеря из тонкого кишечника может бытьважным кофактором развития дефицита железа. Согласнопроведенным исследованиям он отмечается у 50% больныхРА, поскольку индексы, обычно применяемые для этого, взначительной степени зависят от влияния "анемиихронического воспаления" [22, 34, 55].

В последующих исследованияхпоказано, что современные НПВП вызывают энтеропатию ивыраженную анемию у больных РА [29].

Мы также провели сугубопредварительную оценку влияния наиболее широкоприменяемого НПВП - диклофенака на проницаемостькишечника у 4 больных хроническими заболеваниямисуставов (остеоартрозом, ревматоидным артритом,псориатическим артритом) использовав вышеуказанный методиммуноферментного определения ОВА. Повышенное всасываниеэтого антигена наблюдалось у 3 больных (значенияпревышали контрольные в 8,7-19,5 раз), причем у 2 из нихотмечалась анемия.

Таким образом, анемия можетрассматриваться как маркер повышенной проницаемости ивоспаления кишечника у больных, длительно принимающихНПВП.

Литература

1. Беюл Е.А., Нолгаллер А.М.,Мазо В.К, и др. Проницаемость кишечной стенки для белкау больных пищевой аллергией. Клин. мед., 1988, N7,С.96-100.
2. Лоранская И.Д.,Зорин С.Н., Гмошинский И.В. и др. Оценка проницаемостикишечного барьера для макромолекул у больных с болезньюКрона и язвенным колитом. Клиническая медицина, 1999, N11, с.31-33.
3. Низов А.А.,Гмошинский И.В., Роенко Н.Ф. и др. Проницаемость барьеражелудочно-кишечного тракта для белкового антигена убольных пищевой аллергией и некоторыми сопутствующимизаболеваниями органов пищеварения. Росс. журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 1996, Т.6, N3,С.26-30.
4. Парфенов А.И.,Екисенина Н.И., Мазо В.К. и др. Барьерная функцияжелудочно-кишечного тракта. Тер архив, 2000, N2,С.64-66.
5. Aabakken С., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic acid absorption test.Effects of naproxen, a non-steroidal anti-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, v.25,p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., Osnes M. Cimetidine tablets or suspension in theprevention of gastrointestinal mucosal lesions caused bynonsteroidal anti-inflammatory drugs. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes M. Sucralfate forprevention of naproxen-induced mucosal lesions. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison M.C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, p. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillerss., et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, v.112,p.l032-1037.
10. Bahrt K.M.,Korman L.Y., Nashel D.J. Significance of a positive testfor occult blood on stools of patients takinganti-inflammatory drugs. Arch. Int. Mes., v. 144,p.2165-2166.
11. Bartle W.R.,Gupta A.K., Lazor J. Nonsteroidal antiinflammatory drigsand gastrointestinal bleeding: A case-control study.Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B.,Smethurst P. et al. The importance of local versussystemic effects of non-steroidal anti-inflammatorydrugs to increase intestinal permeability in man. Gut,1991, v.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J., Macpherson A.J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. et al. Misoprostol reduces indomethacin inducedchanges in human smal intestinal permeability. Dig. Dis.Sci., 1989, v.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J., Levi A.J. NSAJDenteropathy: the man site of blood loss in patients onNSAIDs (abstr). Gut, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al.Glucose and citrate reduce the permeability changescaused by indomethacin in humans. Gastroenterology,1992, v.l02, p. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et al. The effectsof NSAIDs and prostaglandins on the permeability of thehuman small intestine. Gut., 1986, v.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., So A.et al. Intestinal permeability and inflammation inrheumatoid arthritis-effects of non-steroidalanti-inflammatory drugs. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I.,Zanelli G., Prouse P. et al. Blood and protein loss viasmall intestinal inflammation induced by nonsteroidalantiinflammatory drugs. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Smith Т.et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug inducedinflammation in humans. Gastroenterology, 1987, v.93,p.480-490.
21. Boddy K., Will G.Iron absorption in rheumatoid arthritis. J. Rheum. Dis.,1969, v.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Lee G.R. The anemia of chronicdisorders. Br. J. HaematoL, 1971, v.21, p.147-52.
23. Collins A.J., A du Toil J. Uppergastrointestinal findings and faecal occult blood inpatients with rheumatic disease taking nonsteroidalantiinflammatory drugs. Br. J. Rheumatol, 1987, v.26,P.295-298.
24. Collins A.J., NewStandards Arthr. Care, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Tests of intestinalpermeability in clinical practice. J. Clin.Gastroenterol., 1984, v.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Relevance ofintestinal bacteria, prostaglandins and pro-drugadministration to NSAID induced increase in gutpermeability (abstr.). Gut, 1991, v.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.S. Thepro-drug sulindac may reduce the risk of intestinaldamage associated with the use conventionalnon-steroidal antiinflammatory drugs. Aliment Phannacol.Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J.P. Studies of plasmaprotein metabolism. Clin. Sci., 1962, v.23,p.411-423.
29. Davies N.M.,Jamali F., Skeith K.J. Nonsteroidal antiinflammatorydrug-induced enteropathy and severe chronic anemia in apatient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.,1996, v.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s disease: electronmicroscopic studies. Pathol. Ann., 1979, v. 14,p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. et al. Increasing vascular permeability:Mayor cause of hypoalbuminemia in disease and injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W.,Brummer R.Y.M, Is intestinal permeability reallyincreased in patients with inflammatory bowel disease?United European Gastroenterological Weekly 5-th, 1996,p. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal permeability In: Pounder R.E. ed. Recentadvances in gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S. et al. Serumferritin and assessment of iron deficiency in rheumatoidarthritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M.,Brettholz E. et al. Increased intestinal permeability inpatients with Cron`s disease and their relatives. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. The intestinal permeabilitybarier. A hypothesis as to its regulation and involmentin Cron`s disease. Scand. J. Gastroenterol., 1992, v.27,p.721-726.
37. Issenman R.M.,Jenkins R.T., Intestinal permeability compared inpediatric and adult patients with inflammatory boweldisease. Clin. Invest. Med., 1993, v.16, N3,p.l87-196.
38. Jackson P.O.,Lessof M.H., Baker R.W.R. et al. Intestinal permeabilityin patients with eczema and food allergy. Lancet, 1981,v.1, p. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Jones D.B., Goodacre R.L. et al. Reversibility ofintestinal permeability to 51Cr-EDTA in patients withgastrointestinal inflammatory disease. Amer. J.Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins R.T., Ramage J.K., JonesD.B. et al. Small bowel and coionic permeability to 51CrEDTA in patients with active inflammatory bowel disease.Clin. Invest. Med., 1988, v.11, p.151-155.
41. Jenkins R.T., Rooney P.J., JonesD.B. et al. Increased interstinal permeability inpatients with rheumatoid arthritis: A side effect oforal non-steroidal anni-inflammatory drug therapy. Br.J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Dononsteroidal anti-inflammatory drugs increase coionicpermeability? Gut., 1991, v.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994,v.33, n7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Reynolds A.P. et al. Lactulose, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-rhamnose andpolyethylene glycol 400 asprobe markers for assesment invivo of human intestinal permeability. Clin. Sci., 1986,v.71, p.71-80.
45. Morris A.J.,Wasson L.A., MacKenize J.F. Small bowel enteroscopy inudiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut, 1992, v.33,p.887-889.
46. Moshage H.J.,Janssen J.A.M., Franssen J.H. et al. Study of themolecular mechanism of decreased synthesis of albumin ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, v.79,p.1635-1641.
47. Munkholm P.,Langholz E., Hollander D. et al. Intestinal permeabilityin patients with Cronh`s disease and ulcerative colitisand their first degree relatives. Gut, 1994, v.35, N1,p.68-72.
48. Oriishi Т., Sata M.,Toyonaga A. et al. Evaluation of intestinal permeabilityin patients with inflammatory bowel disease usinglactulose and measuring antibodies to lipid A. Gut,1995, v.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith K.M. et al.111-Indium-labelled polymorphonuclear leucocyte scans inrheumatoid arthritis - an important clinical cause ofpositive results. Br. J. Rheumatol., 1986, v.25,p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H.,Peters A.M., Lavender J.P. et al. 111-Indium autologusleucocyte in inflammatory bowel disease. Gut, 1983,v.24, p.293-299.
51. Segal A.W.,Isenberg D.A., Hajirousow V. et al. Preliminary evidencefor gut involment in the pathogenesis of rheumatoidarthritis? Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P.,Murray R. et al. Intestinal permeability in runners inthe 1996 Chicago marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999,v.9, p.426-433.
53. Stuart C.A.,Twistelton R., Nicholas M.K., Hide D.W. Passage of cow`smilk proteins in breast milk. Clin. Allergy, 1984, v.l4,N6, p.533-535.
54. Teahon K.,Livi A.J., Bjamason I. Intestinal inflammation andbleeding in NSATO enteropathy and inflammatory boweldisease (abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W., Van Eijk H.G.,Swaak A.J. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role ofiron,vitamin В 12, and folic acid deficiency, anderytropoietin responsiveness. Ann. Rheum. Dis., 1990,v.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Decreased iron absorptionin patients with active rheumatoid arthritis, with andwithout iron deficiency. Ann. Rheum. Dis., 1988, v.47,P.404-409.

Ю.В. Муравьев, В.В. Лебедева

Институт ревматологии РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

Представлены литературные данныео недостаточно еще освещенных побочных действияхнестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), вчастности бессимтомной энтеропатии, возникающей убольшинства больных, основным механизмом развитиякоторой считают повышенную проницаемость кишечника.Приводятся основные неинвазивные тесты, позволяющие ееизучить. Обсуждается клиническое значение повышеннойпроницаемости кишечника, вызванной НПВП.

SUMMARY

SIDE EFFECTS OF NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DRUGS AND INTESTINE
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
There are literary data concerning not enough knownside effects ofnonsteroid antiinflarnatory drugs(NSAID), such as asymptomatic enteropathy. The mainsignificance in pathogenesis of this enteropathy hasintestinal permiability increase. The main noninvasivemethods of its examination are presented. The clinicalsignificance of intestinal permiability increase, thatwas induced by NSAID are discussed.

При длительном приеменестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у60-70% больных развивается бессимптомная энтеропатия,которая сопровождается кровопотерей и потерей белка, чтоможет вести к развитию железодефицитной анемии игипоальбунемии [13]. Количество теряемой кровисоставляет 1-10 мл/сут, как при колоректальных опухолях.Предполагается, что основными механизмами развитияэнтеропатии являются - повышение тонкокишечнойпроницаемости, снижение уровня простагландинов вслизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения[8]. Считается, что НПВП гораздо реже вызывают поражениятолстого кишечника, которые варьируют от колита,похожего на воспалительные заболевания кишечника доперфораций и кровотечений [24, 43].

Повышенная кишечная проницаемостьрассматривается в качестве одного из патогенетеческихмеханизмов развития таких воспалительных заболеванийкишечника, как болезнь Крона и язвенный колит, одним израспространенных проявлений которых является мигрирующийартрит крупных суставов [30, 35, 36].

Методыоценки влияния НПВП на кишечную проницаемость

Тесты для определения кишечнойпроницаемости были предложены с целью оценки функциикишечника как барьера в противоположность органуабсорбции [25, 33]. Причем они не инвазивные, новысокоспецифичные и проводятся путем измеренияобнаруживаемых в моче разных веществ после ихперорального применения [4]. Основными тестами,применяемыми в настоящее время, являются -полиэтиленгликоль 400, степень экскреции с мочойди/моносахарида и этилендиаминтетраацетат, меченый по51Cr[51Cr-EDTA]. В большинстве исследований, проведенныху больных ревматическими заболеваниями, применяют51Cr-EDTA +/- моносахарид в виде индекса кишечнойпроницаемости [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37].Первоначально было показано, что суточная экскреция смочой 51CrEDTA была нормальной (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Прием пищи может значительноповлиять на эти результаты [6]. После однократногоприема лекарства, кишечная проницаемость нормализуется втечение 24 часов и в течение 4 суток после недельногоприема НПВП [12]. Механизм повышения кишечнойпроницаемости остается неясным, но высокая локальнаяконцентрация активных НПВП в тонком кишечникепредставляется важным фактором, поскольку НПВП, активныеметаболиты которых после абсорбции образуются в печени(набуметон и сулиндак), не повышали кишечнуюпроницаемость у добровольцев [26, 27]. Желудок,по-видимому, вносит малый вклад или совсем не влияет наповыщение проницаемости кишечника, вызываемое НПВП [6,7]. Однако, сопутствующее применение простагландинов (вбольших дозах) с НПВП уменьшало повышеннуюпроницаемость, вызванную индометацином, но придлительном применении или увеличении промежутков временимежду приемами это защитное действие терялось [14].

Удивительно, но глюкозо-цитратнаялекарственная форма индометацина может уменьшитьповышенную проницаемость, вызванную индометацином, анепосредственный прием глюкозы и цитрата такого действияне оказывал. Это может частично объяснить противоречивыеданные о том, что проницаемость тонкого кишечника невсегда повышается в результате одновременного примененияНПВП и пищи [42]. Клинически повышенная проницаемостькишечника проявляется не сразу, но может иметь большоезначение в патогенезе энтеропатий, вызванных НПВП.

Изучение кишечной проницаемости вперечисленных выше работах при этих заболеванияхпроводилось с помощью низкомолекулярных cахаров,олигосахаридов, 51Сr-ЭДТА и полиэтиленгликолей [32, 38,40, 41, 47, 48]. Однако, в плане выявления нарушенийкишечного барьера представляют интерес данные о егопроницаемости для макромолекул. Недавно опубликованобзор о проницаемости барьера ЖКТ для макромолекул вклинических условиях [4]. Для этого может быть примененкуриный овальбумин (ОВА). Обследуемому назначают утромнатощак два сырых куриных яйца. Через 3 ч после этогоделают забор крови из вены и определяют в сывороткекрови концентрацию ОВА твердофазным двухвалентнымиммуноферментным методом [53], аналогичным официальномуметоду ВОЗ. Верхняя граница нормы всасывания ОВА вконтрольной группе, определяемая как среднее плюс 2стандартных отклонения (M+2SD) составила 4 нг/мл [2].Функциональный тест на наличие кишечной проницаемостидля ОВА отличается высокой специфичностью ичувствительностью. Имеются данные о наличии повышеннойпроницаемости кишечного барьера при пищевой аллергии ипри сочетании дисбиотических изменений в кишке сгиперчувствительностью к белковым антигенам [1, 3, 4,38].

Клиническое значение повышенной проницаемостикишечника, вызванной НПВП

Приблизительно 10% больныхактивным РА, нуждающихся в госпитализации, имеютгипоальбуминемию, которая может быть связана суменьшением синтеза в печени, повышенным распадом либоповышенной транскапиллярной потерей альбумина [8, 31,45]. Количественно вызванное НПВП повышениепроницаемости тонкого кишечника сходно с повышениемпроницаемости при болезни Крона [40]. Возможность связипотери белка и воспаления тонкого кишечника, вызванногоНПВП, была изучена у 9 больных [9]. У 3 больных не былопризнаков воспаления и кишечная потеря белка была впределах нормы (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Больные РА могут иметь рядвзаимосвязанных факторов, предрасполагающих их квозникновению дефицита железа:
а)Ограниченный прием пищи из-за снижения аппетита (влияниеактивного воспаления) или диспепсии, обусловленнойНПВП;
b) Невозможностьвосстановления присутствующего в пище трехвалентногожелеза до двухвалентного (всасывающегося во много разбыстрее, нежели трехвалентное) в связи с относительнойгипоацидностью (обусловленной гастритом илисопутствующим применением антисекреторных или антацидныхпрепаратов);
с) Невозможностьповышения тонким кишечником абсорбции железа при егодефиците [56].

С учетом этих обстоятельствумеренная кровопотеря из тонкого кишечника может бытьважным кофактором развития дефицита железа. Согласнопроведенным исследованиям он отмечается у 50% больныхРА, поскольку индексы, обычно применяемые для этого, взначительной степени зависят от влияния "анемиихронического воспаления" [22, 34, 55].

В последующих исследованияхпоказано, что современные НПВП вызывают энтеропатию ивыраженную анемию у больных РА [29].

Мы также провели сугубопредварительную оценку влияния наиболее широкоприменяемого НПВП - диклофенака на проницаемостькишечника у 4 больных хроническими заболеваниямисуставов (остеоартрозом, ревматоидным артритом,псориатическим артритом) использовав вышеуказанный методиммуноферментного определения ОВА. Повышенное всасываниеэтого антигена наблюдалось у 3 больных (значенияпревышали контрольные в 8,7-19,5 раз), причем у 2 из нихотмечалась анемия.

Таким образом, анемия можетрассматриваться как маркер повышенной проницаемости ивоспаления кишечника у больных, длительно принимающихНПВП.

Литература

1. Беюл Е.А., Нолгаллер А.М.,Мазо В.К, и др. Проницаемость кишечной стенки для белкау больных пищевой аллергией. Клин. мед., 1988, N7,С.96-100.
2. Лоранская И.Д.,Зорин С.Н., Гмошинский И.В. и др. Оценка проницаемостикишечного барьера для макромолекул у больных с болезньюКрона и язвенным колитом. Клиническая медицина, 1999, N11, с.31-33.
3. Низов А.А.,Гмошинский И.В., Роенко Н.Ф. и др. Проницаемость барьеражелудочно-кишечного тракта для белкового антигена убольных пищевой аллергией и некоторыми сопутствующимизаболеваниями органов пищеварения. Росс. журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 1996, Т.6, N3,С.26-30.
4. Парфенов А.И.,Екисенина Н.И., Мазо В.К. и др. Барьерная функцияжелудочно-кишечного тракта. Тер архив, 2000, N2,С.64-66.
5. Aabakken С., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic acid absorption test.Effects of naproxen, a non-steroidal anti-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, v.25,p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., Osnes M. Cimetidine tablets or suspension in theprevention of gastrointestinal mucosal lesions caused bynonsteroidal anti-inflammatory drugs. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes M. Sucralfate forprevention of naproxen-induced mucosal lesions. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison M.C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, p. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillerss., et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, v.112,p.l032-1037.
10. Bahrt K.M.,Korman L.Y., Nashel D.J. Significance of a positive testfor occult blood on stools of patients takinganti-inflammatory drugs. Arch. Int. Mes., v. 144,p.2165-2166.
11. Bartle W.R.,Gupta A.K., Lazor J. Nonsteroidal antiinflammatory drigsand gastrointestinal bleeding: A case-control study.Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B.,Smethurst P. et al. The importance of local versussystemic effects of non-steroidal anti-inflammatorydrugs to increase intestinal permeability in man. Gut,1991, v.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J., Macpherson A.J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. et al. Misoprostol reduces indomethacin inducedchanges in human smal intestinal permeability. Dig. Dis.Sci., 1989, v.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J., Levi A.J. NSAJDenteropathy: the man site of blood loss in patients onNSAIDs (abstr). Gut, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al.Glucose and citrate reduce the permeability changescaused by indomethacin in humans. Gastroenterology,1992, v.l02, p. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et al. The effectsof NSAIDs and prostaglandins on the permeability of thehuman small intestine. Gut., 1986, v.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., So A.et al. Intestinal permeability and inflammation inrheumatoid arthritis-effects of non-steroidalanti-inflammatory drugs. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I.,Zanelli G., Prouse P. et al. Blood and protein loss viasmall intestinal inflammation induced by nonsteroidalantiinflammatory drugs. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Smith Т.et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug inducedinflammation in humans. Gastroenterology, 1987, v.93,p.480-490.
21. Boddy K., Will G.Iron absorption in rheumatoid arthritis. J. Rheum. Dis.,1969, v.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Lee G.R. The anemia of chronicdisorders. Br. J. HaematoL, 1971, v.21, p.147-52.
23. Collins A.J., A du Toil J. Uppergastrointestinal findings and faecal occult blood inpatients with rheumatic disease taking nonsteroidalantiinflammatory drugs. Br. J. Rheumatol, 1987, v.26,P.295-298.
24. Collins A.J., NewStandards Arthr. Care, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Tests of intestinalpermeability in clinical practice. J. Clin.Gastroenterol., 1984, v.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Relevance ofintestinal bacteria, prostaglandins and pro-drugadministration to NSAID induced increase in gutpermeability (abstr.). Gut, 1991, v.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.S. Thepro-drug sulindac may reduce the risk of intestinaldamage associated with the use conventionalnon-steroidal antiinflammatory drugs. Aliment Phannacol.Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J.P. Studies of plasmaprotein metabolism. Clin. Sci., 1962, v.23,p.411-423.
29. Davies N.M.,Jamali F., Skeith K.J. Nonsteroidal antiinflammatorydrug-induced enteropathy and severe chronic anemia in apatient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.,1996, v.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s disease: electronmicroscopic studies. Pathol. Ann., 1979, v. 14,p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. et al. Increasing vascular permeability:Mayor cause of hypoalbuminemia in disease and injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W.,Brummer R.Y.M, Is intestinal permeability reallyincreased in patients with inflammatory bowel disease?United European Gastroenterological Weekly 5-th, 1996,p. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal permeability In: Pounder R.E. ed. Recentadvances in gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S. et al. Serumferritin and assessment of iron deficiency in rheumatoidarthritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M.,Brettholz E. et al. Increased intestinal permeability inpatients with Cron`s disease and their relatives. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. The intestinal permeabilitybarier. A hypothesis as to its regulation and involmentin Cron`s disease. Scand. J. Gastroenterol., 1992, v.27,p.721-726.
37. Issenman R.M.,Jenkins R.T., Intestinal permeability compared inpediatric and adult patients with inflammatory boweldisease. Clin. Invest. Med., 1993, v.16, N3,p.l87-196.
38. Jackson P.O.,Lessof M.H., Baker R.W.R. et al. Intestinal permeabilityin patients with eczema and food allergy. Lancet, 1981,v.1, p. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Jones D.B., Goodacre R.L. et al. Reversibility ofintestinal permeability to 51Cr-EDTA in patients withgastrointestinal inflammatory disease. Amer. J.Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins R.T., Ramage J.K., JonesD.B. et al. Small bowel and coionic permeability to 51CrEDTA in patients with active inflammatory bowel disease.Clin. Invest. Med., 1988, v.11, p.151-155.
41. Jenkins R.T., Rooney P.J., JonesD.B. et al. Increased interstinal permeability inpatients with rheumatoid arthritis: A side effect oforal non-steroidal anni-inflammatory drug therapy. Br.J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Dononsteroidal anti-inflammatory drugs increase coionicpermeability? Gut., 1991, v.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994,v.33, n7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Reynolds A.P. et al. Lactulose, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-rhamnose andpolyethylene glycol 400 asprobe markers for assesment invivo of human intestinal permeability. Clin. Sci., 1986,v.71, p.71-80.
45. Morris A.J.,Wasson L.A., MacKenize J.F. Small bowel enteroscopy inudiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut, 1992, v.33,p.887-889.
46. Moshage H.J.,Janssen J.A.M., Franssen J.H. et al. Study of themolecular mechanism of decreased synthesis of albumin ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, v.79,p.1635-1641.
47. Munkholm P.,Langholz E., Hollander D. et al. Intestinal permeabilityin patients with Cronh`s disease and ulcerative colitisand their first degree relatives. Gut, 1994, v.35, N1,p.68-72.
48. Oriishi Т., Sata M.,Toyonaga A. et al. Evaluation of intestinal permeabilityin patients with inflammatory bowel disease usinglactulose and measuring antibodies to lipid A. Gut,1995, v.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith K.M. et al.111-Indium-labelled polymorphonuclear leucocyte scans inrheumatoid arthritis - an important clinical cause ofpositive results. Br. J. Rheumatol., 1986, v.25,p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H.,Peters A.M., Lavender J.P. et al. 111-Indium autologusleucocyte in inflammatory bowel disease. Gut, 1983,v.24, p.293-299.
51. Segal A.W.,Isenberg D.A., Hajirousow V. et al. Preliminary evidencefor gut involment in the pathogenesis of rheumatoidarthritis? Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P.,Murray R. et al. Intestinal permeability in runners inthe 1996 Chicago marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999,v.9, p.426-433.
53. Stuart C.A.,Twistelton R., Nicholas M.K., Hide D.W. Passage of cow`smilk proteins in breast milk. Clin. Allergy, 1984, v.l4,N6, p.533-535.
54. Teahon K.,Livi A.J., Bjamason I. Intestinal inflammation andbleeding in NSATO enteropathy and inflammatory boweldisease (abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W., Van Eijk H.G.,Swaak A.J. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role ofiron,vitamin В 12, and folic acid deficiency, anderytropoietin responsiveness. Ann. Rheum. Dis., 1990,v.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Decreased iron absorptionin patients with active rheumatoid arthritis, with andwithout iron deficiency. Ann. Rheum. Dis., 1988, v.47,P.404-409.