Проницаемость кишечника при хронических воспалительных заболеваниях кишечника

В мире распространенность хронических воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) составляет более 1 млн и ежегодно увеличивается на 50 тыс. новых случаев. Заболеваемость болезнью Крона и язвенным колитом среди детей также увеличивается.

Доказано, что у 25-30% больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) симптомы заболевания появляются и/или их диагностируют в возрасте до 20 лет- такое раннее начало предрасполагает к длительному течению заболевания. В США расходы на лечение больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) превышают $1 млрд в год.

Патогенетические механизмы еще изучают, но, вероятно, они представляют собой комбинацию генетических, экологических и иммунологических факторов. Один из врожденных иммунных факторов, связанных с развитием воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), — это барьерная функция кишечника. Проницаемость кишечника увеличивается у людей как при язвенном колите, так и при болезни Крона.

Неинвазивные измерения проницаемости путем определения этилендиаминтетраацетата (ЭДТА), меченного ⁵¹Cr, в моче или показателя экскреции отношения лактулозы к маннитолу коррелируют с активной фазой болезни. Изменение показателей сахара прогнозирует клинический рецидив болезни Крона на 1 год вперед.

Повышенная проницаемость кишечника при отсутствии симптомов болезни также определяется у ближайших родственников пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), что подтверждает генетическую предрасположенность к заболеванию. Одно из недавних исследований здоровых родственников первой степени пациентов с болезнью Крона показало значимую связь между нарушением экскреции отношения лактулозы к маннитолу и мутацией NOD2/CARD15.

Видео: Воспалительные заболевания кишечника ВЗК - Диагностика

Как во время обострения, так и при ремиссии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) интраэпителиальная структура плотных контактов изменена. При биопсии слизистой толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона выявлены глобальные нарушения ключевого трансмембранного белка TJ окклюдина в местах активной нейтрофильной инфильтрации и неизмененных участках. При болезни Крона окклюдин и белки зоны окклюдинов перемещаются от апикальной к базолатеральной поверхности эпителия из неактивной воспаленной слизистой оболочки.

Soderholm и соавт. показали, что в измененной слизистой оболочке, как и при болезни Крона, происходят ультраструктурные растяжения в плотных контактах, индуцирующие быстрое увеличение проницаемости кишки для ЭДТА, меченных 51Cr. Тем самым нарушенная барьерная функция кишечника, как полагают, позволяет антигенам перемещаться из просвета кишки в lamina propria, где стимулируется нерегулируемый иммунный ответ, ведущий к хроническому воспалению.

Видео: Болезнь Крона

Активированные макрофаги секретируют провос-палительные медиаторы, которые действуют на TJ, чтобы сохранить дефект проницаемости. Известны два таких цитокина, занимающих центральное место в каскаде процессов, ведущих к ВЗК, — TNF-a и IFN-y. При болезни Крона TNF-a разрушает связи плотных контактов и увеличивает эндосомальное поглощение антигенов из просвета подвздошной кишки, тогда как IFN-y индуцирует эндоцитоз основных белков TJ — клаудина-1 и окклюдина. Взаимодействуя, они активируют MLCK, что приводит к изменениям клеточного скелета и открытию TJ, формируется порочный круг, увеличиваются потери и продолжается аномальная иммунная стимуляция.

Клиническая диагностика воспалительных заболеваний кишечника прежде всего опирается на гистологические и рентгенологические доказательства. В качестве скри-нинговых тестов для воспалительных заболеваний кишечника были предложены маркеры, проникающие через кишечную стенку и используемые в активной стадии болезни Крона тонкой кишки, но не при других фенотипах. У пациентов с болезнью Крона в фазе клинической ремиссии по увеличению проницаемости кишечника можно прогнозировать риск рецидива в ближайшие несколько месяцев- у людей с нормальной барьерной функцией кишечника рецидив заболевания в течение 6 мес отмечается менее чем в 20% случаев.

Лечение воспалительных заболеваний кишечника включает иммуносупрессию и хирургическое вмешательство. При активной фазе болезни Крона энтеральное питание с элементными диетами приводит к ремиссии и восстановлению проницаемости кишечника. Направленная молекулярная терапия ВЗК инфликсимабом, моноклональным антителом к TNF-a, привела к значительному улучшению клинического состояния у детей и взрослых пациентов.

Препарат подавляет воспаление путем индукции апоптоза эффектора Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию IFN-y и восстанавливает архитектуру слизистой. При лечении пациентов с болезнью Крона инфликсимабом выявлено значительное снижение проницаемости кишечника (измеряли экскрецию ЭДТА, меченных 51Cr, что сочеталось с сокращением индексов активности процесса).

Наряду с этим нарушения барьера могут быть скорригированы ингибированием MLCK или использованием противовоспалительного цитокина IL-10, нейтрализуя «удар» IFN-y, который представляет собой цель терапии будущего.

Источник: http://meduniver.com