Факторы влияющие на плотные контакты кишечника

Состояние плотных контактов в зависимости от его зрелости. Патологии незрелого кишечника, особенно ЯНЭК, связаны с нарушением барьерной функции. Уровни разрастания энтеропатогенов, описанные у недоношенных новорожденных с ЯНЭК, предполагают увеличение пассажа бактерий через слизистую кишечника.

Видео: Операция рак кишечника. От чего зависит успех операции по удалению рака кишечника

В одном исследовании младенцы, родившиеся ранее 34 нед гестации, имели большую проницаемость кишечника для лактулозы, чем более зрелые дети, в то время как у младенцев, родившихся на сроке гестации 34-37 нед, проницаемость для лактулозы достигала «зрелого» уровня в течение 4 сут от начала энтерального питания.

У недоношенных новорожденных (< 28 нед) проницаемость кишечника на 7-е сутки жизни была выше, а абсорбция опосредованных переносчиков моносахаридов на 14-е сутки была ниже по сравнению с новорожденными, родившимися на сроке гестации > 28 нед. Барьерная функция эпителия кишечника у недоношенных новорожденных, которые не получают энтеральное питание, быстро снижается в течение первой недели после рождения.

Вместе с тем недавнее исследование показало, что у младенцев, родившихся на сроке гестации 26-36 нед, проницаемость кишечника не связана с гестационным возрастом и массой тела при рождении, но выше в течение первых 2 сут жизни, чем после 3-6 суток.

Влияние питания на плотные контакты кишечника

У госпитализированных детей при недостаточном питании наблюдается значительное увеличение проницаемости кишечника, рассматриваемое в ассоциации с фенотипическими и молекулярными доказательствами активации мононуклеарных клеток lamina propria и энтероцитов. Недоедание приводит к атрофии ворсинок, но барьерная функция слизистой кишечника быстро восстанавливается при возобновлении питания в достаточном объеме. Подобное же происходит в случае недостаточного энтерального питания.

Несмотря на достигнутые успехи во многих лечебных учереждениях, особенно в ОИТН, полное парентеральное питание является деприватором энтерального питания и ассоциируется с изменениями в структуре и функции кишечника. Исследования на животных показали, что полное парентеральное питание ведет к перемещению бактерий и увеличению проницаемости кишечника.

У крыс, получавших полное парентеральное питание, отмечались потеря мукозальной барьерной функции к Escherichia coli и увеличение проницаемости красного маркера фенола, в отличие от крыс, получавших энтеральное питание. Назначение полного парентерального питания новорожденным поросятам привело к атрофии слизистой оболочки, повышению парацеллюлярной проницаемости и уменьшению количества интраэпителиальных лимфоцитов, но по степени перемещения бактерий между двумя группами различий не было. Проницаемость кишечника была значительно меньше у крыс, зависимых от полного парентерального питания, получавших частичное энтеральное питание.

У взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии, полное парентеральное питание не привело к улучшению показателя отношения лактулозы мочи к маннитолу (маркера парацеллюлярной проницаемости), тогда как назначение энтерального питания привело к восстановлению барьерной функции. В одном исследовании было показано, что у недоношенных младенцев при раннем энтеральном кормлении снижается проницаемость кишечника к 10 сут жизни, кормление грудным молоком (в отличие от кормления искусственной смесью) ассоциировалось со снижением проницаемости к 28 сут, а непрерывный (в отличие от болюсного) режим введения питания не оказал влияния на проницаемость кишечника.

Из-за низкой толерантности к энтеральному питанию и угрозы возникновения ЯНЭК новорожденные с ОНМТ обычно проходят период «голодной паузы», во время которой они получают очень мало пищи через ЖКТ. Большую часть питательных веществ им вводят парентеральным путем. Проведение длительного полного парентерального питания нарушает барьерную функцию слизистой оболочки кишечника и повышает риск развития атрофии слизистой и связанной с ней патологии у младенцев с ОНМТ.

Влияние отдельных питательных веществ на плотные контакты кишечника

Младенцы с ОНМТ и другие пациенты высокого риска часто лишены глютамина, условно незаменимой аминокислоты, которая улучшает барьерную функцию кишечника. Глютамин играет центральную роль во многих метаболических процессах. С помощью культивирования клеток Сасо-2, клеточную линию которых широко использовали в качестве модели зрелых энтероцитов, было показано, что глютамин помогает восстановлению стресс-индуцированной повышенной проницаемости.

В моделях на животных и у больных людей было показано, что дополнительное назначение глютамина энтерально или парентерально уменьшает атрофию слизистой оболочки, бактериальную транслокацию, сепсис и даже снижает смертность.

Обе омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая (ЕРА, С20) и у-линоленовая (С18), являясь противовоспалительными, влияют на повышение функции плотных контактов путем увеличения окклюдина в клеточных линиях эндотелия сосудов человека. Однако ЕРА увеличивала проницаемость сульфофлуоресцеина и уменьшала трансэпителиальное электрическое сопротивление в клетках Сасо-2. Причины различной проницаемости в зависимости от типа клеток непонятны.

Показано влияние бутиратов КЦЖК на восстановление барьерной функции слизистой оболочки после термической и химической травмы дистальных отделов толстой кишки у крыс in vitro. В клетках Сасо-2 бутираты увеличивали трансэпителиальное электрическое сопротивление в зависимости от концентрации КЦЖК. Возможно, это происходит через влияние на синтез белков плотных контактов или через активацию липооксигеназы путем ацетилирования гистона ДНК.

В колоноцитах НТ29 бутираты значительно снижают проницаемость парацеллюлярного пространства, вероятно через активацию рецептора активатора пролиферации пероксисом гамма.

Влияние стресса на плотные контакты кишечника

При тяжелом стрессе у пациентов, находящихся в критическом состоянии, проницаемость кишечника тесно связана с наличием ишемии слизистой оболочки. Потери через кишечник запускают цикл таких изменений, как оксидантный стресс с увеличением продукции оксида азота и других активных форм кислорода, высвобождение провоспалительных цитокинов, снижение рН слизистой и гипоксия. Мощные оксиданты повреждают клеточную ДНК, способствуют пероксидации мембран липидов и нарушают процесс регулирования некоторых ключевых белков TJ подвздошной кишки и толстой кишки.

Больные новорожденные, находящиеся в критическом состоянии, подвергаются многочисленным стрессорным факторам, включая ограничение питания, ишемическое повреждение слизистой оболочки кишечника, геморрагический шок и синдром системного воспалительного ответа. Все эти состояния связаны с избыточной продукцией свободных окислительных радикалов.

Комплекс плотных контактов

Компоненты	Функция	Примеры
Интегральные белки	Модулирование проницаемости	Окклюдин, клаудин, JAM-1
Бляшечные белки	Скрепление комплекса	Белки зоны окклюдинов (ZО-1, ZО-2, ZО-3), трансмембраные ассоциированные гуанилилкиназы, инвертированные белки (MAGI-1, MAGI-2, MAGI-3), мульти-PDZ-белки и др.
Цитозольные и нуклеарные белки	Координация межклеточной проницаемости для растворимых соединений, пролиферация клеток, полярность клеток и супрессия опухоли	Регуляция белков, супрессия опухоли, факторы транскрипции и посттранскрипции

*JAM — соединяющая молекула адгезии- ZО — зона окклюдинов

Влияние микрофлоры кишечника на его плотные контакты

Взаимодействие эпителия кишечника и кишечных микроорганизмов — это сложный и динамичный механизм «перекрестного контакта». Нейтральные микроорганизмы поддерживают соответствующий иммунный ответ слизистой на повреждение и патогенные микроорганизмы. Кишечные патогены могут разрушать плотные контакты эпителиальных клеток с помощью различных вирулентных факторов. Энтеропатогенная Escherichia coli отделяет окклюдин от TJ и способствует фосфорилированию легкой цепи миозина 20 кДа, вызывая сокращение клеточного каркаса и значительное увеличение проницаемости.

В модели на мышах энтеропатогенная Escherichia coli значительно снижает барьерную функцию в подвздошной кишке и толстой кишке за счет перераспределения закрывающих механизмов. Протозойные Giardia lamblia аналогичным образом используют легкую цепь миозинкиназы (MLCK) для разрушения функции плотных контактов. Токсины Clostridium difficile вызывают дезорганизацию апикального и базального волокнистого F-актина и диссоциацию окклюдина, ZO-1 и ZO-2 из латеральной мембраны TJ в культивируемых эпителиальных клетках кишечника.

Ротавирус, наиболее частая причина гастроэнтерита в раннем возрасте во всем мире, и оппортунистический протозой Cryptosporidium parvum вызывают быстрое нарастание проницаемости кишечника в острой фазе заболевания с восстановлением его барьерной функции в течение 20 сут. В поляризованных эпителиальных клетках ротавирус вызывает утечку в парацеллюлярном пространстве и перестройку F-актина.

NSP4-протеин ротавируса индуцирует уменьшение трансэпителиального электрического сопротивления, перераспределяет F-актин и препятствует латеральному сцеплению ZO-1-протеина в комплексе TJ. Vibrio cholerae (вызывающий диарею микроорганизм) вырабатывает токсин к зоне окклюдинов, что приводит к перераспределению F-актина клеточного каркаса, которое коррелирует с повышением проницаемости слизистой.

Влияние цитокинов на плотные контакты кишечника

Цитокины и хемокины — это растворимые факторы, которые влияют на воспалительный ответ путем стимуляции или активации лимфоцитов и других иммунных клеток. При воспалительных заболеваниях кишечника в слизистой оболочке найдены IFN-y и TNF-a в высоких концентрациях. Цитокины увеличивают проницаемость в монослоях культуры энтероцитов (уменьшением трансэпителиального электрического сопротивления и посредством активации MLCK).

Видео: 12 факторов здоровья кожи. Сахар

Влияние лекарств на плотные контакты кишечника

Одним из наиболее используемых лекарственных средств в ОИТН является индометацин — нестероидное противовоспалительное средство, которое преимущественно назначают для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Отдельные исследования связывают использование этого препарата с перфорацией ЖКТ. Кроме того, простагландины, которые подавляются индометацином, связаны с основным механизмом (фосфатидилинозитол-3-киназой), контролирующим белки TJ.

Видео: Проверка и оценка уровня здоровья человека прибором ROFES. Отзывы врача-специалиста, спортсмена

Простагландины стимулируют восстановление сниженного сопротивления парацеллюлярного пространства, вызванного потерями кальция через механизм межэпителиальных осмотических градиентов, и восстановление фосфатидилинозитол3-зависимой киназы через распределение белков плотных контактов. Краткосрочные и долгосрочные последствия воздействия индоме-тацина на барьерную функцию кишечника еще предстоит определить.

Источник: http://meduniver.com