Патогенез язвенного некротизирующего энтероколита (янэк)

Большинство информации о патогенезе язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК) основано на данных эпидемиологических исследований, оценке индивидуальных наблюдений и результатах исследований на животных. До сих пор не удалось создать такую модель язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК) у животных, которая была бы полностью идентична тому, что наблюдается у недоношенных детей.

Это означает, что на основании современных методов исследования пока можно только предположить тесную взаимосвязь таких факторов, как генетическая составляющая, незрелость кишечника (изначальное состояние иммунитета), микробное окружение и питание.

Генетические факторы язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК)

В последнее время с помощью методов логистической регрессии была оценена вероятность семейной и генетической предрасположенности к ЯНЭК, внутрижелудочковым кровоизлияниям и бронхолегочной дисплазии (БЛД). Исследования близнецов подтверждают теорию о семейной природе данных заболеваний.

Учитывая генетическую предрасположенность к указанной патологии, установление чувствительного и специфичного, выполняющего прогностическую функцию генетического маркера было бы полезно в плане профилактики этих состояний. Было выдвинуто предположение о возможной роли в развитии язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК) неадекватного врожденного иммунного ответа на бактериальные антигены кишечной микрофлоры.

Были проанализированы одиночные нуклеотидные полиморфизмы CD14, TLR4 и CARD15 у детей с ОНМТ при наличии язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК) и без него. В результате связь с повышенным риском возникновения язвенного некротизирующего энтероколита (ЯНЭК) не была подтверждена.

Дополнительная оценка с помощью сложной геномной и протеомической технологии может дать новую важную информацию о маркерах заболевания, что позволит выявлять пациентов из группы высокого риска и придавать профилактическим мероприятиям более индивидуальный характер вместо рутинной профилактики у всех детей.

Незрелость кишечника при язвенном некротизирующем энтероколите (ЯНЭК)

По мере созревания недоношенного ребенка развитие ЖКТ обусловливает более выраженную его способность к перевариванию и всасыванию. Однако кишечник не только участвует в переваривании и всасывании компонентов пищи, но и является одним из наибольших по размеру иммунных органов. Он выполняет важные эндокринную и экзокринную функции и содержит равное по объему спинному мозгу количество нервной ткани.

По мере развития ЖКТ отмечается значительный его рост. Так, в III триместре происходит удвоение длины кишечника плода, а увеличение площади поверхности кишечника идет еще более быстрыми темпами (в основном за счет роста ворсин и микроворсин в течение этого периода). Таким образом, чем больше степень недоношенности ребенка, тем ограниченнее его способность переваривать и усваивать пищу и тем сложнее удовлетворить его повышенную потребность в питании, особенно в стрессовых ситуациях.

Физико-химические условия и барьерная функция кишечника при язвенном некротизирующем энтероколите (ЯНЭК)

Особенности развития врожденной и адаптивной иммунных систем у новорожденных остаются малоизученными. Некоторые составляющие врожденной иммунной системы не только определяют реакцию на возникающие в неонатальном периоде непродолжительные заболевания, но и имеют значение в дальнейшей жизни. Врожденный кишечный барьер важен в плане профилактики транслокации бактерий и инициации воспалительного ответа, который может влиять не только на кишечник, но и на состояние отдаленных органов, таких как легкие и ЦНС.

Одна из первых линий защиты против попавших в пищеварительный тракт патогенов и токсинов представлена полостным пищеварением в желудке и двенадцатиперстной кишке. Физико-химические особенности незрелого ЖКТ заключаются в сниженной продукции иона водорода в желудке и низкой протеолитической активности ферментов поджелудочной железы.

Вероятно, относительно низкая активность энтерокиназы и низкая активность трипсина подавляют гидролиз токсина, обладающего способностью повреждать кишечник. Таким образом, незрелое полостное пищеварение может предрасполагать к проникновению патогенов извне и их колонизации в дистальных отделах ЖКТ.

Действительно, недавно проведенные исследования подтвердили связь дальнейшего снижения и без того низкой продукции кислоты в желудке при использовании Н₂-блокаторов у недоношенных детей с большой частотой возникновения ЯНЭК.

Барьерная функция незрелого кишечника детально обсуждена в отдельной статье на нашем сайте. В этой статье будут кратко представлены те данные о развитии кишечника, которые имеют отношение к ЯНЭК.

Вся информация о барьерной функции и возможном процессе воспаления в кишечнике получена из исследований, проведенных на животных и культурах клеток, но некоторые исследования с участием новорожденных детей также начинают раскрывать неясные моменты. Опыты на животных показали, что слой кишечной слизи у новорожденных недостаточен и отличается по составу от слоя кишечной слизи у взрослых.

Это приводит к большей проницаемости незрелого кишечника для молекул с большой молекулярной массой, а также может усиливать прилипание бактерий к эпителию.

У незрелых новорожденных отмечается большая проницаемость кишечной стенки по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. При получении идентичного объема молока недоношенные дети, родившиеся на сроке гестации менее 33 нед, имеют более высокую концентрацию бета-лактоглобулина в сыворотке крови по сравнению с доношенными детьми.

Проницаемость кишечника недоношенного ребенка для интактных углеводных маркеров, например лактулозы, является демонстрацией изменений, связанных с развитием, а именно с повышением проницаемости кишечника по мере его созревания. В настоящее время мало информации о созревании белков плотных контактов (окклюдина и клаудинов), которые составляют основу околоклеточного барьера эпителия.

Если белки плотных контактов более чувствительны к токсинам и другим неблагоприятным факторам в незрелом кишечнике, то стимуляция синтеза белков плотных контактов представляется перспективной целью в плане проведения профилактических или лечебных мероприятий.

Моторика тонкой кишки у недоношенных новорожденных значительно менее скоординирована по сравнению с моторикой у доношенных детей. Эта особенность объясняется значительной незрелостью ЭНС. Малая подвижность кишечника приводит к задержке прохождения пищи, что обусловливает интенсивное размножение бактерий и расширение кишечника из-за обилия газов, являющихся побочными продуктами ферментации.

Похоже, что недостаточная подвижность кишечника, связанная с незрелостью, создает условия, при которых взаимодействие нутриентов, незрелой защиты организма хозяина и других факторов инициирует ряд событий, вызывающих переход микроорганизмов и их токсических продуктов через незрелый барьер слизистой оболочки кишечника. Кульминацией этих процессов является воспалительная реакция, приводящая к ЯНЭК.

Медиаторы воспаления при язвенном некротизирующем энтероколите (ЯНЭК)

Так же, как при сепсисе или респираторном дистресс-синдроме взрослого типа, в патогенезе ЯНЭК присутствует конечная стадия эндогенной продукции медиаторов воспаления, имеющих значение в развитии повреждения кишечника. В общей конечной стадии патогенеза ЯНЭК принимают участие эндотоксин ЛПС, PAF, TNF и другие цитокины вместе с простагландинами, лейкотриенами и оксидом азота.

Некоторые бактерии имеют эндотоксины, которые провоцируют каскад воспалительных реакций, активируя PAF, TNF и IL-1. В этом процессе участвует и IL-8 — очень сильный, притягивающий нейтрофилы хемокин. Недавно было подтверждено участие и других цитокинов, таких как IL-12 и IL-18.

Необходимо лучше понимать процесс каскада воспалительных реакций, поскольку его прерывание или предупреждение его начала с помощью питания или фармакологических средств может быть превентивной мерой в отношении ЯНЭК. Например, было выявлено, что PAF, введенный в аорту взрослых крыс, вызывает некроз кишечника, который можно предупредить предварительным назначением PAF-ацетилгидролазы или усилить ингибитором синтазы оксида азота.

Некоторые нутриенты, такие как омега-3 жирные кислоты, глютамин, аргинин или пробиотические бактерии, также могут играть определенную роль в профилактике ЯНЭК, прерывая или предупреждая каскад воспалительных реакций.

Микрофлора при язвенном некротизирующем энтероколите (ЯНЭК)

Обзор среды микроорганизмов в ЖКТ и ее взаимосвязь с заболеванием подробно изложены Claud и Walker в главе 5, а данная глава содержит лишь краткое обсуждение этого вопроса. ЖКТ человека и других млекопитающих колонизирован огромным количеством микроорганизмов, совокупность которых называют микробиотой. Функцию этих микроорганизмов, представленных в основном комменсалами и симбионтами, только начинают понимать.

В настоящее время известно, что одна из функций этих микроорганизмов заключается в полостном пищеварении не абсорбируемых другим путем углеводов и секреции жирных кислот (например, бутирата), которые участвуют в поддержании функции интестинального барьера и пролиферации. Взаимодействие друг с другом (cross-talk) микробиоты и кишечника приводит к тому, что стимуляция секреции пептидов клетками Панета способствует ангиогенезу и росту, а также создает среду, которая предупреждает размножение потенциально патогенных микроорганизмов.

Существует несколько доказательств необходимости наличия инфекции для развития ЯНЭК. В крови новорожденных с ЯНЭК часто обнаруживают бактерии. Однако спорным остается вопрос, играют ли выделенные бактерии первичную роль в патогенезе ЯНЭК или представляют собой в основном микроорганизмы полости кишечника, которые проникли через поврежденный барьер слизистой.

Большое разнообразие бактерий, ассоциирующихся с ЯНЭК, позволяет предположить, что они являются сопутствующими факторами, которые активируют иной процесс или процессы. Возможно также, что обнаруживаемые при ЯНЭК микроорганизмы обладают пока еще не установленным патогенетическим свойством, из-за которого провоцируется развитие заболевания.

Клетки Панета функционально схожи с нейтрофилами: при взаимодействии с бактериями или их продуктами клетки Панета выделяют в полость крипты антимикробные молекулы. Стволовые клетки постоянно пополняют эпителиальные клетки, которые мигрируют и погибают на верхушке ворсинок. Клетки Панета защищают стволовые клетки, оказывая протективное действие по отношению к обновлению эпителиальных клеток.
TLR — Toll-подобные рецепторы;
ГКГС — главный комплекс гистосовместимости.

В ОИТН большинству детей с выраженной недоношенностью сразу после рождения, согласно алгоритму профилактики или раннего лечения сепсиса, начинают проводить антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия. Это может нарушить процесс колонизации кишечника новорожденного нормальной микрофлорой. Резистентные микроорганизмы, характерные для ОИТН, могут колонизировать кишечники детей в большей степени, чем лактобактерии, бифидобактерии и другие симбиотические бактерии.

Пока неизвестно, играет ли это какую-либо роль в патогенезе ЯНЭК и в какой степени, но некоторые микроорганизмы имеют большую предрасположенность к активации рецепторов поверхности клеток. Эти рецепторы передают сигнализирующие молекулы (например, NFkB) к ядру, которое, в свою очередь, стимулирует провоспалительный ответ посредством синтеза провоспалительных цито- и хемокинов. Более того, опыты на грызунах показали, что введение антибиотиков увеличивает предрасположенность кишечника к геморрагическому колиту и в значительной степени нарушает экспрессию многочисленных генов, связанных с развитием кишечника.

Комменсальная микрофлора может выступать в роли пускового механизма воспалительного ответа кишечника. Эпителий кишечника, отчасти из-за наличия TLR, выступает в роли проводника между полостной микрофлорой и путями передачи клеточного сигнала. TLR — это рецепторы на поверхности клеток, распознающие специфические лиганды микроорганизмов (как патогенов, так и комменсалов).

TLR дают возможность иммунной системе отличать чужеродные агенты и активируют как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ. Недавно проведенные исследования позволили предположить, что эпителий и резидентные иммунные клетки не только толерантны к существованию микроорганизмов-комменсалов, но и зависят от них. Это важно для понимания сути не только таких заболеваний в ОИТН, как ЯНЭК, частота которого, согласно недавно проведенным исследованиям, снижается при назначении пробиотиков, но и тех заболеваний, которые встречаются у детей в дальнейшей жизни (например, аллергии и атопии). Более того, вполне возможно, что такие агонисты TLR, как ЛПС, действительно могут выступать в роли полезных терапевтических средств при профилактике ЯНЭК и другой патологии кишечника.

Источник: http://meduniver.com