Возможности и перспективы фармакотерапии остеоартроза

Видео: 9-я конференция «Актуальные вопросы урологии и гинекологии» (урология) часть 2

Остеоартроз (OA) занимает лидирующее место (60 %) среди ревматических заболеваний. Распространенность в популяции OA (6,43 %) коррелирует с возрастом, достигая максимальных показателей (13,9 %) в возрастной группе старше 45 лет. Женщины болеют OA почти в 2 раза чаще мужчин. Частота OA в семьях больных в 2 раза выше, чем в популяции, причем риск развития OA у лиц с врожденными дефектами опорно-двигательного аппарата повышен в 7,7 раза, у лиц с избыточной массой тела — в 2 раза.

Первичный OA (по Международной классификации — остеоартрит) — одно из самых распространенных заболеваний, при котором в патологический процесс вовлекаются гиалиновый хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка и другие структуры сустава, такие как внутрисуставные связки, суставная капсула и прилежащие к суставу мышцы и сухожилия.

Воспаление является наиболее универсальным патологическим процессом, лежащим в основе клинических проявлений ревматических болезней, в том числе, как выявлено в последние годы, и при первичном OA.

Лечение OA в конечном итоге может рассматриваться как антивоспалительное, несмотря на то, что противовоспалительный эффект различных лекарственных средств реализуется неодинаковыми механизмами.

Современные подходы к фармакотерапии OA базируются на знаниях о патогенезе данного заболевания. Сложность патогенеза OA определена особенностями строения гиалинового хряща и его взаимодействия с другими основными структурами сустава. Гиалиновый хрящ состоит из клеток (хондроцитов), занимающих всего от 1 до 10 % объема, и внеклеточного вещества (матрикса), представленного прежде всего коллагеном II типа, сульфатированными протеогликанами (ПГ) и гиалуроновой кислотой (несульфатированный ПГ).

Сульфатированные ПГ содержат гликопротеиды («стержневые» белки) и гликозаминогликаны (ГАГ), в основном хондроитин-4,6-сульфат и кератансульфат. Хондроциты окружены трехмерной сетью аркадообразно расположенных коллагеновых волокон, переплетенных с сетью агрегатов ГАГ, что в норме обеспечивает биомеханические возможности хряща — так называемую «обратную деформацию» — максимальное сжатие при нагрузке и последующее полное преодоление деформации.

Хондроциты являются высокодифференцированными клетками, которым отводится основная роль в поддержании хряща в нормальном состоянии. Объясняется это тем обстоятельством, что в норме хондроцит продуцирует не только ПГ, коллаген II типа, но и энзимы (коллагеназу и протеазы), обладающие способностью разрушать матрикс, т.е. вызывать так называемый хондролизис. Другими словами, нормальное состояние хряща зависит от равновесия анаболических и катаболических процессов.

При возникновении OA данный баланс нарушается. На самых ранних стадиях OA хрящевые структуры еще способны к самоограничению деструкции, однако через определенный промежуток времени процесс разрушения хряща становится безудержным, резко снижается синтез нормального коллагена и ПГ. Поврежденный хондроцит вырабатывает ПГ, неспособные к агрегации, и вместо нормального для хряща коллагена II типа продуцирует коллаген I, IX и X типов, не образующий фибрилл.



Интенсивность катаболического процесса усугубляется избыточной продукцией хондроцитами, клетками синовии и субхондральной кости провоспалительных цитокинов — ИЛ-1 и ФНО. ИЛ-1 играет ключевую роль в патогенезе воспаления, прямо влияя на такие катаболические факторы, как уровень оксида азота и металлопротеиназ.

Установлено, что в артрозном хряще концентрация металлопротеиназ повышается на 150 % при минимальном увеличении тканевого ингибитора данной протеазы, что способствует прогрессированию деструкции.

Кроме того, подтверждением воспалительной природы происходящих при OA процессов является тот факт, что при возникновении OA в хондроцитах происходит накопление циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) — провоспалительного изофермента, в значительной степени определяющего интенсивность воспаления при всех ревматических заболеваниях. Полноценной репарации хряща не происходит, гиалиновый хрящ разволокняется, образуются множественные эрозии и трещины различной глубины. Дальнейшее прогрессирование OA приводит к полной потере гиалинового хряща.

Основная цель терапии OA заключается в восстановлении нормальной структуры гиалинового хряща путем активации синтеза полноценных ГАГ и коллагена II типа хондроцитами, подавлении катаболических процессов и увеличении резистентности хондроцитов к воздействию протеаз и цитокинов.



Исходя из знаний о патогенезе OA, общие задачи лечения данного хронического прогрессирующего заболевания суставов могут быть сведены к предотвращению деструкции хряща, уменьшению боли и к улучшению функции суставов.

Очевидно, что решение основных задач терапии возможно лишь при длительном комплексном использовании лекарственных препаратов, воздействующих на основные патогенетические звенья OA.

Условно все препараты, применяемые при лечении OA, подразделяются на две группы:
1) препараты симптоматического действия (symptoms modifying drugs);
2) препараты патогенетического или, иначе, структурно-модифицирующего действия (structure modifying drugs).

Условность подобного деления заключается в том, что лекарственные препараты могут иметь смешанные свойства, отнесение их к определенной группе вызвано в основном недостаточностью наших знаний о механизмах действия лекарств, применяемых при OA.

Традиционно к препаратам первой группы относят нестероидные противовоспалительные средства (НПВП), наиболее часто используемые при лечении OA и имеющие преимущественное значение для устранения основных проявлений этого заболевания, главным образом боли и синовита. При длительном применении НПВП, воздействуя на различные патологические звенья воспаления, прежде всего подавляя активность фермента циклооксигеназы и биосинтез простагландинов, приводят к ограничению воспаления и анальгетическому эффекту. НПВП, применяемые при OA, должны обладать бесспорной антивоспалительной активностью при минимальном риске возникновения побочных реакций и сочетаться с целым рядом других лекарственных средств (гипотензивные, антидиабетические и др.).

Эти требования обусловлены прежде всего возрастом пациентов, страдающих OA, и нередким наличием у данных больных так называемых сопутствующих болезней, прежде всего артериальной гипертонии, сахарного диабета, язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и др. Следует учитывать, что с возрастом уменьшается масса печени, замедляется ток крови, снижается скорость фильтрации в клубочках почек, повышается масса тела, что в целом увеличивает риск возникновения токсических реакций при применении НПВП.

Наибольшее внимание при назначении НПВП больным OA должны привлекать лекарственные гастропатии, проявляющиеся развитием глубоких эрозий и язв препилорического и антрального отделов желудка, в ряде случаев приводящие к опасным для жизни кровотечениям. Поскольку риск возникновения таких побочных реакций не уточнен (часто они бывают бессимптомными), следует в динамике, особенно при длительном назначении НПВП, проводить ежегодно гастроскопию для своевременной коррекции возникающих осложнений. Другие известные побочные реакции НПВП не отличаются по спектру и частоте от побочных реакций, описанных при назначении данной группы лекарств больным другими ревматическими заболеваниями.

Из всех известных применяемых с конца 60—70-х годов НПВП для терапии OA наиболее подходят ибупрофен (1200—1800 мг/сут), диклофенак натрия (100—150 мг/сут) и флугалин (100—200 мг/сут). Опыт Института ревматологии РАМН по длительному (12 и 36 мес) применению флугалина и диклофенака натрия при OA крупных суставов свидетельствует о возможной минимализации артралгий и проявлений синовита у подавляющего большинства больных, причем риск возникновения побочных реакций (прежде всего лекарственной гастропатии) наиболее высок в первые месяцы приема указанных НПВП. Ориентиром в выборе конкретного НПВП и оптимальной дозы должны служить индивидуальная чувствительность к препарату, а также преобладание основных симптомов OA — синовита или артралгий.

Что касается индометацина, то данный препарат наименее показан при OA, а для длительного применения не показан вообще из-за высокого риска развития побочных реакций. Кроме того, следует принимать во внимание возможность прямого отрицательного воздействия индометацина на хрящ при OA, поскольку препарат подавляет синтез ПГ.

Е.С. Цветкова