Офтальмология-бетаксолол в лечении глаукомы

Betaxolol is a selective antagonist of beta-1-adrenergic receptors.This pharmacological property explains its ability to reduce intraocularpressure (IOP). Betoptic and Betoptic S (Alcon) is used in ophthalmologyfor treatment of glaucoma and ocular hypertension. It has beenshown that despite more IOP decrease versus timolol, betaxololis superior in visual field preservation in glaucoma patients.This effect can not be explained by adrenergic profile of betaxolol.Recent researches have shown that betaxolol improves ocular bloodflow in animals and humans. In the same time it is proved to beable to protect ganglion cells from ischemia in different speciesof animals. Both ocular blood flow improvement and neuroprotectiveeffect are due to the ability of betaxolol to block calcium channelsof cell membrane. Such a range of positive effects on eye makesbetaxolol the drug of choice for POAG treatment.

Несмотря на прогресс офтальмологии,лечение глаукомы остается одной из важнейших проблем этой областимедицины. Традиционно главное место в лечении глаукомы занимаетмедикаментозная терапия. Благодаря прогрессу фармакологии арсеналпротивоглаукомных средств значительно пополнился. Однако большойвыбор препаратов создает определенные трудности для практическоговрача: становится все сложнее разобраться в огромном потоке научнойи рекламной информации о новых лекарственных средствах. Настоящийобзор имеет целью суммировать результаты наиболее важных экспериментальныхи клинических исследований, посвященных бетаксололу – одному изсамых эффективных средств для лечения глаукомы.

Бетаксолол был впервые синтезирован фирмой Synthelabo для лечениясердечно–сосудистых заболеваний. Затем он начал применяться вофтальмологии в виде глазных капель для лечения первичной открытоугольнойглаукомы и глазной гипертензии. Производителем офтальмологическихлекарственных форм бетаксолола под коммерческими названиями «Бетоптик»и «Бетоптик С» является фирма Alcon (США). С точки зрения фармацевтики,Бетоптик и Бетоптик С представляют собой две различные лекарственныеформы. Бетоптик является 0,5% водным раствором бетаксолола гидрохлорида[18]. Бетоптик С является 0,25% офтальмологической суспензиейбетаксолола гидрохлорида [18]. С точки зрения практического врача,эти два препарата взаимозаменяемы, поскольку их эффективностьв плане гипотензивного действия и других эффектов одинаковы [23].Одинаковая, несмотря на различную концентрацию, эффективностьБетоптика С (0,25% суспензии) по сравнению с Бетоптиком (0,5%водным раствором) обусловлена применением в Бетоптике С специальныхполимерных технологий, повышающих биодоступность препарата [3].Помимо этого, использование особого полимерного носителя повышаеткомфортность использования препарата и уменьшает риск развитияпобочных эффектов [3].

По своим фармакологическим свойствам бетаксолол является избирательнымблокатором b₁–адренорецепторов. Он не обладает внутреннейсимпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим (местноанестезирующим)действием [18]. Как и другие b–блокаторы, от снижает внутриглазноедавление (ВГД) за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости[22], однако точные механизмы этого эффекта до сих пор не изученыокончательно. Помимо этого, наблюдается некоторое улучшение оттокаводянистой влаги, хотя в большинстве исследований изменение оттокаоказывается статистически недостоверным. Разные исследователиуказывают примерно одинаковую эффективность бетаксолола в планеснижения ВГД. Независимо от лекарственной формы (Бетоптик илиБетоптик С), препарат снижает ВГД до необходимого уровня у 85–88%пациентов [1,19]. Сравнивая гипотензивное действие бетаксололаи тимолола, исследователи приводят разноречивые результаты. Однисчитают, что он снижает ВГД слабее, чем тимолол [5], другие указываютна отсутствие статистически достоверной разницы в гипотензивномдействии двух препаратов [19]. Но и те, и другие сходятся во мнении,что бетаксолол превосходит тимолол по своей способности сохранятьзрительные функции у больных глаукомой [6,8,15,19].

Впервые более выраженное, чем у тимолола, положительное действиебетаксолола на поля зрения у больных глаукомой было отмечено вконце 80-х – начале 90-х годов, когда независимо друг от другапоявилось несколько работ, подтверждающих это положение [5,9,13,15].Несмотря на то, что схемы построения эксперимента и методики обработкиполученных данных в разных работах существенно отличались другот друга, авторы получили очень похожие результаты. Так, в работеColignon–Brach проводилось сравнение действия бетаксолола и тимололана ВГД и чувствительность сетчатки у больных с первичной открытоугольнойглаукомой (ПОУГ) и глазной гипертензией в течение 2 лет. ВГД определялосьс помощью тонометра Гольдмана, чувствительность сетчатки в центральномполе зрения (30°) – с помощью автоматизированного периметра Octopus.Было показано, что несмотря на более слабое гипотензивное действиебетаксолола по сравнению с тимололом, после 12 месяцев терапиисредняя чувствительность сетчатки у получавших его больных статистическидостоверно повысилась, тогда как у больных, получавших тимолол,она снизилась. Продление исследования до четырех лет показало,что такая тенденция полностью сохраняется: средняя чувствительностьсетчатки у больных, получающих бетаксолол, статистически достоверновыше, чем у получающих тимолол [6].

С исследованием Colignon–Brach хорошо согласуются результатыеще одного четырехлетнего исследования [19], опубликованные в1996 г. В этом исследовании также проводилось сравнение действиябетаксолола и тимолола на ВГД и поля зрения у больных ПОУГ. Авторыуказывают, что гипотензивный эффект бетаксолола несколько меньше,чем у тимолола, но эта разница статистически недостоверна. И напротив,наблюдалась статистически достоверная разница в действии двухпрепаратов на среднюю чувствительность сетчатки (СЧС) на протяжениивсех 4 лет наблюдения. СЧС в группе больных, получавших бетаксолол,увеличивалась в самом начале наблюдения и сохранялась выше исходногоуровня до самого конца исследования. В то же время в группе больных,получавших тимолол, СЧС снижалась после 18 месяца наблюдения идо конца исследования оставалась ниже исходного уровня. Интересноотметить, что в группе, получавшей тимолол, трем пациентам былавыполнена трабекулэктомия вследствие значительного сужения полейзрения на фоне компенсации ВГД.

Исследования Tasindi, Colignon–Brach, Flammer, Kaiser и др.заставляют предположить, что несмотря на более слабое гипотензивноедействие, бетаксолол обладает какими–то дополнительными свойствами,которые позволяют ему более эффективно сохранять зрительные функции,чем тимолол. Однако ни одно из рассмотренных исследований не даетответа на вопрос о том, какие же это свойства. В этой связи представляетинтерес работа Turacli и et al. [20]. Авторы сопоставили гипотензивноедействие бетаксолола, его влияние на поля зрения, кровоток в а.ophthalmica, a. retinalis centralis, aa. ciliares posteriores,измеренный ультразвуковым допплеровским методом, уровень фибриногенаплазмы крови и скорость оседания эритроцитов. Исследование выявило,что наряду с улучшением результатов компьютерной периметрии, поддействием бетаксолола уменьшается сосудистое сопротивление кровотокув а.ophthalmica. Эти изменения оказались статистически достоверными.Кроме того, снизилось сосудистое сопротивление в центральной артериисетчатки и задних цилиарных артериях (статистически недостоверно).Авторы делают вывод, что положительное действие на поля зренияможет быть обусловлено сосудистыми эффектами бетаксолола.

Данных литературы о сосудистых эффектах бетаксолола накопленодостаточно большое количество. В настоящем обзоре будут рассмотренылишь наиболее важные работы. Действие бетаксолола на глазной кровотоки различные сосуды глаза изучалось различными методами: путемизмерения пульсового глазного кровотока [4], с помощью ультразвуковогодопплера [7,10,20], в экспериментах in vitro [12,24]. Суммируярезультаты этих исследований, можно сделать следующие выводы.Во–первых, бетаксолол увеличивает скорость линейного кровотокав сосудах сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН) [4,7,10,20].Во–вторых, бетаксолол расширяет мелкие артерии и артериолы сетчаткии ДЗН животных и человека [ 7,12,24]. В совокупности это приводитк улучшению кровотока в сетчатке и зрительном нерве, что являетсявесьма актуальным, так как у больных глаукомой микроциркуляция,как правило, нарушена.

Сосудорасширяющее действие бетаксолола невозможно объяснить,если рассматривать это вещество только как b–блокатор. Более того,традиционные b–блокаторы вызывают вазоспазм вследствие своегонеселективного действия на b₂ рецепторы сосудов. Этаситуация хорошо известна во внутренней медицине, и для неселективныхb–блокаторов, назначаемых per os, вазоспазм является известнымпобочным эффектом и противопоказанием для применения. Такие жеданные получены и в офтальмологии. Так, при инстилляции в глазнеселективный b_1,2 адреноблокатор тимолол вызываетспазм артериол в экспериментах in vivo [21]. Это противоречиелегко разрешается данными ряда работ, показывающими, что бетаксололобладает еще и свойствами блокатора кальциевых каналов. Как известно,кальций необходим для мышечного сокращения, в том числе и гладкоймускулатуры сосудистой стенки. Он депонируется в саркоплазматическомретикулуме и поступает в клетку из межклеточного пространства,в котором его концентрация значительно выше. Открывая или блокируяканалы, по которым кальций входит в клетку, можно влиять на процессмышечного сокращения. Поэтому препараты этой группы, такие как,например, нифедипин, давно используются в кардиологии для сниженияартериального давления. Способность бетаксолола проявлять свойстваблокаторов кальциевых каналов в офтальмологии показана на сосудахмикроциркуляторного русла глаз у крыс [2], свиней [11], крупногорогатого скота [12] и человека [24]. Препарат препятствует входукальция внутрь клетки и тем самым нарушает процесс мышечного сокращения.Это, в свою очередь, приводит к расширению сосудов и улучшениюмикроциркуляции в тканях глаза. Важно отметить, что бетаксололоказывает это действие в таких же концентрациях, в каких он находитсяв тканях глазного дна при закапывании в терапевтических дозах[24].

Способность бетаксолола блокировать вход кальция внутрь клеткиобусловливает еще одно свойство этого препарата – его нейропротекторноедействие. Под нейропротекцией понимают способность вещества защищатьнейроны от воздействия повреждающих факторов. Условно ее можноразделить на прямую и непрямую (опосредованную) [14]. К непрямойнейропротекции можно отнести любые воздействия, которые улучшаютусловия существования нервных клеток: снижение ВГД, улучшениекровотока и пр. Большой интерес представляет прямая нейропротекция,то есть воздействие вещества прямо на нейрон. Так, в иммуно–гистологическихэкспериментах показано, что бетаксолол предотвращает гибель ганглиозныхклеток, вызванную ишемией у крыс, кроликов и приматов [16]. Этотэффект обусловлен действием бетаксолола на L–тип кальциевых каналови связан с метаболизмом возбуждающих аминокислот, прежде всегоглютамата. [17].

Таким образом, суммируя данные литературы, можно сделать следующиевыводы. Наряду с гипотензивным действием бетаксолол (Бетоптики Бетоптик С) обладает свойствами блокатора кальциевых каналов.Это приводит к улучшению микроциркуляции сетчатки и диска зрительногонерва. В дополнение к этому, способность блокировать вход кальциявнутрь клетки обусловливает нейропротекторное действие бетаксолола,которое проявляется в повышении устойчивости ганглиозных клетокк ишемии. Все перечисленное объясняет высокую эффективность бетаксололав сохранении полей зрения у больных глаукомой (рис. 1) и позволяетрекомендовать бетаксолол (Бетоптик и Бетоптик С) для широкогоприменения у больных с первичной открытоугольной глаукомой, каксредство выбора среди других b–блокаторов.

Рис. 1. Действиебетаксолола.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://rmj.ru

Видео: Офтальмологи страны обсудили в Уфе современные методы лечения глаукомы

1. Еричев В.П. и соавт. Бетоптик С – эффективность и безопасность.Материалы Всероссийской научно–практической конференции «Глаукомана рубеже тысячелетий: итоги и перспективы». М.1999

2. Bessho H. et al. Vascular effects of betaxolol, a cardioselectivebetaadrenoreceptor agonist in isolated rat arteries. Jpn. J. Pharmacol.1991- 55 : 351–358

3. Betoptic S product monograph, Alcon 1992.

4. Boles Carenini A. et al. Differences in the long–term effectof timolol and betaxolol on the pulsatile ocular blood flow. Surv.Ophthalmol. 1994- 38(suppl):S118–S124

5. Colignon–Brach J. Long–term effect of ophthalmic beta–adrenoreceptoragonists on intraocular pressure and retinal sensitivity in primaryopen–angle glaucoma. Current Eye Research, vol.11,n1, 1–3, 1992

6. Colignon–Brach J. Long–term effect of topical beta–blockerson intraocular pressure and visual field sensitivity in ocularhypertension and chronic open–angle glaucoma. Surv. Ophthalmol.1994- 38 (suppl): S149–155

7. Colignon N et al. Effect of topical beta–blockers on humanretinal vessels diameter and ocular blood flow. Proceedings ofXI th Congress of European Sosiety of Ophthalmology, Budapest1997

8. Drance S. Introductory comments on potential differencesbetween beta–blockers in the treatment of open–angle glaucoma.Survey of Ophthalmology, vol 43, suppl 1, June 1999.).

Видео: Самарские офтальмологи обсудили современные подходы в лечении глаукомы

9. Flammer J. et al. A long–term visual field follow up in betaxolol–and timolol–treated patients. In: Perimetry update 1992/1993:Proceedings of the Xth International Perimetric Society Meeting.NY. Kugler Publications, 1993

10. Harris A. et al. Retrobulbar arterial hemodynamic effectsof betaxolol and timolol in normal–tension glaucoma. Am. J. Ophthalmol.1995- 120: 168–175

11. Hester R. et al. The direct vascular releasing action ofbetaxolol, carteolol ant timolol in porcine long posterior ciliaryartery. Surv. Ophthalmol. 1994- 38 : S 125–133

12. Hoste A. et al. The relaxant action of betaxolol and propranololon isolated bovine retinal microarteries. In: Update to glaucoma,ocular blood flow and drug treatment. Cugler Publication NY 1995

13. Kaiser H. et al. Thirty month visual field follow up ofglaucoma patients treated with beta blockers. J.Glaucoma, 1992-1 : 153–155

14. Levin L. Direct and indirect approaches to neuroprotectivetherapy of glaucomatous optic neuropathy. Surv. Ophthalmol. 1999,Vol. 43 suppl.1

15. Messmer C, et al. Influence of betaxolol and timolol onthe visual field of patients with glaucoma. Am. J. Ophthalmol.112: 678–681, dec. 1991

16. Osborne N. Neuroprotection and ischemia. In: Proceedingof International glaucoma meeting «Clinical studies in glaucomaon ocular blood flow, neuroprotection and visual field». IstanbulMarch 25 2000.

17. Osborne N. et al. Topically applied betaxolol attenuatesNMDA–induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischaemiato the retina. Exp. Eye Res. 1999, 69, 333–342.

18. Physicians’ desk reference, 26 edition, Medical Economics.1998

19. Tasindi E, Talu H., Differential effect of betaxolol andtimolol on the progression of glaucomatous visual field loss.A four–year prospective study. Vascular Risk Factors and Neuroprotectionin Glaucoma – Update 1996 Cugler publication. NY. 1997

20. Turacli M. et al. The effects of betaxolol on ocular bloodflow and visual fields in patients with normotension glaucoma.Eur. J. Ophthalmol. Vol.8 no2, 1998 pp.62–66

21. Van Buskirk E. et al. Ciliary vasoconstriction after topicaladrenergic drugs. Am.J.Ophthalmol. 1990- 109:511–517

22. Wax M.B., Molinoff P.B. Distribution and properties of beta–adrenergicreceptors in human iris/ciliary body. Invest. Ophthalmol. 25 (supp.)305, 1984

23. Weinreb R. et al. A double–masked three–month comparisonbetween 0.25% suspension and 0.5% solution. Am. J. Ophthalmol.1990- 110 : 189–192.

24. Yu D. et al. Effect of betaxolol and Nimodipineon human and pig retimal arterioles. Experim. Eye Research vol67 #1 pp.73–81