Офтальмология-бринзоламид новый ингибитор карбоангидразы

Brinzolamide– new carboanhidrase inhibitor

Brinzolamide is the newest inhibitor ofhuman carboanhidrase for topical use. The substance is easy deliveredto target tissue, highly selective and has strong inhibiting activityto isoenzyme CA II.

After one–time instillation the maximal effect was registeredin 4 hours. The IOP lowered by 18.5% from the base level. In long–termtherapy with brinzolamide the IOP level decreased in average by26.6% in case of two times daily instillation and by 28.8% ifthe drug was administered three times daily.

The using of brinzolamide is effective as an additional therapy,the combination with timolol gives significant additive effect.Brinzolamide is more well–tolerated than dorzolamide owing tooptimal suspension composition and physiological pH.

Brinzolamide doesn’t render systemic effect on human organism.

Первичная открытоугольная глаукома(ПОУГ) – одна из наиболее частых причин необратимой слепоты. Следуетотметить, что частота слепоты от глаукомы в мире за последние30 лет практически не изменилась и составляет 14–15% от общегочисла всех слепых [1]. В нашей стране по данным Е.С Либман, отмечаетсярезкое увеличение роли глаукомы среди причин первичной инвадилизации,доля которой в нозологической структуре возросла за последниедесятилетие с 12 до 20%, а распространенность с 0,1 до 0,8 на10 тысяч взрослого населения [4].

А.П. Нестеров в книге «Глаукома» отмечает, что патогенез глаукомынезависимо от ее разновидности включает два механизма, разделенныхв пространстве и отчасти во времени. Один из них действует в переднемотделе глаза и приводит в конечном итоге к повышению внутриглазногодавления (ВГД). Другой механизм, локализующийся в заднем отделеглазного яблока, служит причиной атрофии зрительного нерва. Глаукоматозныйпроцесс начинается в переднем отделе глаза, изменения в зрительномнерве являются следствием действия на него повышенного ВГД.

Ведущим патогенетическим фактором, вызывающим повреждение зрительногонерва и ухудшение зрительных функций, является повышение офтальмотонуса.Повышенное ВГД вызывает механическую деформацию решетчатой пластинкисклеры, ущемление в ее канальцах пучков нервных волокон и нарушениемикроциркуляции крови в этой зоне. В связи с этим основные методылечения ПОУГ (медикаментозное, лазерное и хирургическое воздействия)направлены на снижение ВГД до уровня, который предотвращает дальнейшуюатрофию волокон зрительного нерва [1,2].

Медикаментозная гипотензивная терапия имеет наибольшее значениев лечении глаукомы. Гамма используемых средств включает разнообразныепрепараты с различным механизмом гипотензивного действия. В тоже время, по данным литературы, у 27–33% больных, страдающих глаукомойи офтальмогипертензией и получающих монотерапию гипотензивнымисредствами, была выявлена необходимость назначения дополнительныхгипотензивных препаратов для нормализации ВГД [2].

Многим больным глаукомой в качестве дополнительной терапии частоназначают пероральные ингибиторы карбоангидразы (ИКА),которые играют важную роль в секреции водянистой влаги. Лекарственныйэффект ИКА связан с избирательной способностью угнетать активностькарбоангидразы – фермента, участвующего в процессе гидратациии дегидратации угольной кислоты.

Карбоангидраза – фермент, являющийся цинкопротеидом. Содержаниецинка 0,33–0,34%. Карбоангидраза впервые была выделена из эритроцитов.В 1 л крови млекопитающих – примерно 1 г карбоангидразы. Наличиеэтого фермента дает организму возможность освобождаться от избыткаСО₂. Как правило, КА сосредоточена в клеточных элементах,она не обнаруживается в тканевых жидкостях.

В организме человека данный фермент, который представлен двумяизоферментами КАI и КАII, встречается в эритроцитах, клетках поджелудочнойжелезы, слизистой оболочки желудка, околоушной слюнной железы,почек, ресничного тела глаза.

Карбоангидраза катализирует превращение карбоксида в угольнуюкислоту (СО₂ + H₂O = H₂CO₃).Угольная кислота впоследствии диссоциирует (H+ + HCO₃–).Эта реакция – ключ к секреторным физиологическим процессам вомногих тканях, в том числе и в глазу.

В результате угнетения активности карбоангидразы в почках происходитуменьшение образования угольной кислоты и снижение реабсорбциибикарбоната и Na+ эпителием канальцев, в связи с чем значительноувеличивается выделение воды. При этом наблюдается повышение pHмочи и потеря ионов калия.

В процессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбонатаактивно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментныхклеток, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленныйактивным транспортом ионов Na+. Ингибиторы КА блокируют образованиеугольной кислоты, таким образом снижая продукцию HCO₃–.В отсутствие достаточного количества ионов HCO₃–увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижениесекреции водянистой влаги. Вероятно, это тот механизм, за счеткоторого ИКА снижают ВГД.

Первый препарат из группы ингибиторов КА – ацетазоламид – былразработан полвека назад. В 1954 году его начали использоватьв качестве диуретического средства. В том же году была установленаспособность ацетазоламида снижать ВГД у больных глаукомой.

Однако применение пероральных ИКА, таких как ацетазоламид иметазоламид, сопровождается побочными явлениями. Побочные эффектывключают симптомы недомогания, парестезии, желудочно–кишечныерасстройства (тошнота, рвота и другие симптомы), потерю веса,депрессию, анорексию и потерю либидо. Также есть сведения о появлениилихорадки, сыпи (включая полиморфную эритему и синдром Стивенса–Джонсона),кристаллоурии, нарушений кроветворения, включая тромбоцитопению,гемолитическую анемию, лейкопению и агранулоцитоз [3, 6, 11].

Возникновение побочных эффектов системного характера ограничиваетприменение пероральных ингибиторов карбоангидразы для длительноголечения глаукомы. В основном они используются для лечения острогоприступа глаукомы, купирования реактивного повышения ВГД послелазерных вмешательств или в течение короткого времени для подготовкибольного перед антиглаукоматозной операцией.

Поэтому в течение многих лет исследователи пытались разработатьместный ингибитор КА, чтобы избежать нежелательных системных проявлений.В 1986 г. впервые были опубликованы данные о возможном местномприменении 10% раствора ацетазоламида. Экпериментальное исследование,проведенное у кроликов, показало, что инстилляции 10% раствораацетазоламида снижают ВГД в среднем на 1,9–2,3 мм рт.ст. Однакопрошло около 40 лет между демонстрацией гипотензивного эффектаперорального ацетазоламида в отношении ВГД и разработкой первыхдостаточно эффективных и безопасных местных ингибиторов КА. Трудностизаключались в невозможности достичь достаточно высокой концентрациипрепарата, необходимой для значительного ингибирования КА цилиарноготела (для достижения фармакологического эффекта необходимо практически100% подавление человеческой КА II, которая играет важную рольв секреции внутриглазной жидкости) [10, 11].

Разработка местных ингибиторов КА является значительным достижениемв медикаментозном лечении глаукомы.

Видео: PERIFOCAL, ПЕРИФОКАЛ. Оптический баланс глаза. Лечение близорукости!

В настоящее время для больных доступны два ингибитора человеческойкарбоангидразы местного применения. Данные препараты обладаютхорошей биодоступностью, высокой селективностью и мощной ингибиторнойактивностью по отношению к изоферменту КА II. Обладая выраженнымгипотензивным эффектом, они лишены побочных системных проявлений.К ним относятся 2% раствор дорзоламида гидрохлорида (Трусопт)– первый ингибитор карбоангидразы, предназначенный для местноголечения глаукомы, а также новый препарат – 1% офтальмологическаясуспензия бринзоламида (Азопт) [3,11].

Местные ингибиторы КА, специфически подавляя КА II цилиарноготела, не оказывают других значимых фармакологических эффектов.Это объясняется тем, что терапевтическая доза и низкая системнаяабсорбционная способность этих препаратов не позволяют достичьуровня для системного угнетения КА. Низкий период их полувыведенияиз цилиарного тела обеспечивает пролонгированный гипотензивныйэффект.

Чтобы оценить риск системного действия при длительном введенииИКА, было проведено исследование, в котором дорзоламид назначаливнутрь здоровым добровольцам в дозе 4 мг/сут, что соответствуетколичеству активного препарата, проникающего в кровь при локальномприменении 2% Трусопта 3 раза в день. Концентрации дорзоламидаи его метаболитов в плазме крови были ниже минимального уровня,доступного для определения. Общая карбоангидразная активностьв эритроцитах была подавлена на 81–88%, однако этот эффект былниже уровня ингибирования (96%), который необходим для реализациидействия препарата на функцию почек и дыхание. Сходные результатыбыли получены в клиническом исследовании Трусопта, который применяли3 раза в день у 333 больных с повышенным ВГД [10].

По данным литературы, к наиболее частым побочным эффектам местныхингибиторов КА можно отнести жжение, зуд и покалывание в глазу,кратковременное затуманивание зрения или ощущение дискомфорта,следующее сразу за введением препарата. Некоторые пациенты отмечаютизменение вкуса (горький, кислый или другое) после введения препарата.Были отмечены случаи поверхностного точечного кератита, блефарита,ринита.

Бринзоламид имеет более хорошую глазную переносимость, чем дорзоламид,что обеспечивается оптимальным составом суспензии и физиологическимpH. Степень глазной переносимости – важный показатель для больных,которые вынуждены применять препараты длительно. Многие исследованияпоказывают, что различные проявления глазного дискомфорта послеприменения бринзоламида возникают примерно в 2 раза реже, чемпри использовании дорзоламида. К тому же значительно больший процентпациентов вовсе не отмечают какого–либо глазного дискомфорта приприменении бринзоламида в сравнении с дорзоламидом. [5,7,8].

Важно отметить, что, по данным ряда авторов, бринзоламид повышаеткровоток в головке зрительного нерва у кроликов после местногоприменения [7,9].

Видео: MNTK Krasnodar

Материал и методы

На I этапе исследования мы проводили сравнительнуюоценку гипотензивного эффекта и переносимости бринзоламида и дорзоламида.Процедура исследования на I этапе включала в себя биомикроскопиюглаза (оценка состояния кожи и краев век, конъюнктивы, роговицы),исследование остроты зрения, измерение ВГД с помощью тонометраГольдмана, пупиллометрию, офтальмоскопию. Оценка состояния проводиласьдо начала лечения и через 1, 2, 4, 6, 24 часа после инстилляцииисследуемого препарата. Эффективность определялась выраженностьюснижения ВГД от первоначального уровня.

Переносимость препарата оценивалась в соответствии со временемпоявления и выраженностью побочных реакций, их связи с применениемисследуемого препарата. При оценке переносимости препарата регистрировалисьнеприятные ощущения в глазу (чувство инородного тела, жжение ит.д.), аллергические проявления, изменения тканей глаза по даннымбиомикроскопии.

Исследование было проведено у 40 больных (20 здоровых добровольцеви 20 больных с некомпенсированной впервые выявленной ПОУГ в начальнойстадии). ВГД измерялось после однократного закапывания исследуемыхпрепаратов.

На II этапе проводилось изучение эффективности и безопасностидлительного применения 1% офтальмологической суспензии бринзоламидадва раза в день (в течение 3 месяцев), а также при применениибринзоламида три раза в день (в течение 1 месяца).

В 1–ю группу (бринзоламид дважды в день) были включены 30 больных(48 глаз) с некомпенсированной ПОУГ в начальной (44 глаза), развитой(2 глаза) и далекозашедшей стадии (2 глаза).

Во 2–ю группу (бринзоламид трижды в день) были включены 13 больных(20 глаз) с некомпенсированной ПОУГ в начальной стадии.

Ранее никто из больных медикаментозной гипотензивной терапииглаукомы не получал.

Всем больным до назначения лечения, а также еженедельно в течение3 месяцев (для 2–й группы в течение 1–го месяца) проводилось обследование,которое включало биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию поГольдману (в 8 часов утра), измерение артериального давления ичастоты сердечных сокращений.

Больным была назначена 1% офтальмологическая суспензия бринзоламида,которая применялась 2 раза в день (в 8 часов утра и 20 часов вечерав течение 3 месяцев для первой группы) и 3 раза в день (в 8, 14и 20 часов в течение 1 месяца для второй группы). Другой местнойи общей гипотензивной терапии не проводилось.

В ходе III этапа исследовалась возможность комбинированногоприменения 1% офтальмологической суспензии бринзоламида и 0,5%раствора тимолола малеата. Под нашим наблюдением находилось 20больных (34 глаза) с впервые выявленной ПОУГ в начальной (24 глаза),развитой (8 глаз) и далекозашедшей (2 глаза) стадией. У всех отобранныхдля исследования больных отсутствовала компенсация ВГД после 2–хнедельного применения 0,5% раствора тимолола малеата дважды вдень.

Стандартное обследование и измерение ВГД по Гольдману проводилосьв 8 часов утра до начала исследования, а также на 1, 2, 3 и 4неделе. Всем больным дополнительно к назначенному ранее 0,5% растворутимолола малеата (по 1 капле 2 раза в день) был назначен бринзоламид,который применялся 2 раза в день (в 8 часов утра и 8 часов вечерав течение 4 недель).

Результаты и обсуждение

На I этапе исследования при однократномприменении бринзоламида у больных глаукомой снижение ВГД былоболее выражено по сравнению с группой здоровых пациентов, крометого, у 2 здоровых добровольцев отмечалось повышение офтальмотонусачерез 1, 2 и 6 часов после инстилляции препарата. Максимальноеснижение ВГД отмечалось к 4 часу исследования в обоих группах.Динамика уровня ВГД была статистически достоверной (р > 95%)– см. табл. 1.

После инстилляции бринзоламида было отмечено затуманивание зренияв течение 5 минут у 3 здоровых добровольцев и у 2 больных ПОУГ.

После однократного закапывания дорзоламида как у здоровых, таки у больных максимальное снижение ВГД соответствовало 2 часу исследования.В группе больных ПОУГ снижение ВГД было более выражено. Отмечалосьсохранение гипотензивного эффекта через 24 часа. Динамика уровнябыла статистически достоверной (р > 95%), см. табл. 1.

После инстилляции дорзоламида 4 больных отмечали жжение в течение5 минут.

При сравнении влияния исследуемых препаратов на офтальмотонусу больных с ПОУГ можно отметить, что оба препарата обладают выраженнымгипотензивным эффектом (рис. 1). Большее снижение ВГД по сравнениюс бринзоламидом после применения дорзоламида статистически недостоверно(p < 95%).

Рис. 1. Влияниеисследуемых препаратов на офтальмотонус у больных с ПОУГ.

На II этапе проводилось исследование эффективности и безопасностибринзоламида при длительном применении. У больных в 1–й группе (бринзоламиддважды в день) до начала лечения уровень истинного ВГД составлял26,0±2,6 мм рт. ст. Через 4, 8, 12 недель отмечалось снижение ВГДна 6,7 мм рт.ст. (25% от исходного уровня офтальмотонуса), 6,7 ммрт.ст. (26%) и на 7,2 мм рт.ст. (27%) соответственно.

Во 2–й группе (бринзоламид 3 раза в день) начальное ВГД составляло26,0±2,6 мм рт.ст. К концу 4–ой недели давление снизилось на 27%от первоначального уровня. Более наглядно еженедельную динамикуВГД на фоне применения исследуемого препарата в различных дозировкахможно проследить на рис. 2. Изменение уровня ВГД было статистическидостоверным (р > 95%).

Рис. 2. ДинамикаВГД (в мм рт. ст.) на фоне применения бринзоламида.

Из приведенных цифр видно, что имевшееся снижение ВГД после применения1% бринзоламида 2 раза в день (в среднем на 7 мм рт.ст.) и 3 разав день (на 7,6 мм рт.ст.) было статистически эквивалентно.

В ходе III этапа изучалась возможность комбинированного использования1% бринзоламида и 0,5% тимолола малеата. До начала лечения уровеньистинного ВГД составлял 27,6±2,5 мм рт. ст. Через 2 недели нафоне применения 0,5% тимолола малеата отмечалось его снижениена 5,4 мм рт.ст, что составило 18,6% от исходного уровня. У 20отобранных больных компенсация ВГД на данном этапе исследованияотсутствовала: ВГД составляло 22,1±2,6 мм рт.ст.

В качестве дополнительной терапии был назначен бринзоламид.При совместном применении 2–х препаратов ВГД удалось снизить всреднем до 17,7±0,9 мм рт.ст. Более наглядно динамику ВГД на фонеприменения исследуемых препаратов можно проследить с помощью табл.2 и рис. 3. Изменение уровня ВГД было статистически достоверным(р > 95%).

Рис. 3. ДинамикаВГД при совместном применении 1% бринзоламида и 0,5% тимололамалеата.

На всех этапах исследования отмечалась хорошая местная и системнаяпереносимость препарата. Среди побочных эффектов местного характераотмечались жжение, ощущение инородного тела в глазу и кратковременноезатуманивание зрения, следовавшие сразу за введением препарата.Эти явления не требовали лечения и купировались самостоятельно через5–10 мин после инстилляции. У 1 больной после однократного закапываниябринзоламида наблюдалась картина фибринозно–пластического иридоциклита,что потребовало отмены препарата и назначения стандартной противовоспалительнойтерапии в течение 4 дней.

На протяжении всего срока лечения ни у одного из больных небыло выявлено статистически значимого изменения частоты сердечныхсокращений и уровня артериального давления. Не отмечалось никакихклинически значимых изменений общего состояния или параметровдыхательной деятельности. Во время исследования не выявлено существенныхразличий в остроте и поле зрения, состоянии переднего отрезкаглаза, ширине зрачка и картине глазного дна.

Выводы

• Проведенное исследование показало, чтобринзоламид оказывает выраженный гипотензивный эффект.

• Применение бринзоламида 2 раза в день позволяет контролироватьуровень офтальмотонуса.

• Назначение бринзоламида 3 раза в день не сопровождается усилениемгипотензивного эффекта.

• Бринзоламид не оказывает системного воздействия на организми хорошо переносится больными.

• При комбинированном применении бринзоламида и тимолола малеатанаблюдается аддитивный эффект.

Литература:

1. Нестеров А.П. Глаукома. –М.:Медицина,1995.

2. Нестеров А.П.. Егоров Е.А. Медикаментозное гипотензивноелечение глаукомы. // Клиническая фармакология и терапия.–1994.–Т.3–№2.–с.86–88.

3. Егоров А.Е. Изучение гипотензивного действия и побочных эффектовингибитора карбоангидразы дорзоламида гидрохлорида.// Вестникофтальмологии –1996–№2–с.3–4.

4. Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояние слепоты и динамика слепотыи инвалидности вследствии патологии органа зрения в России. Тезисыдокладов VII съезда офтальмологов России. Москва 16 – 20 мая 2000г. с.209 – 215.

5. Silver L.H. Clinical efficacy and safety of brinzolamide(Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primaryopen–angle glaucoma and ocular hypertension. // Am–J–Ophthalmol.1998 Sep- 126(3): 400–408.

6. Epstein, D.L., Grant, M.W.: Carbonic anhydrase inhibitorside effects. Arch. Ophthalmol. 95:1378–1382, 1977.

7. DeSantis L.: Preclinical Overview of Brinzolamide. Surv Ophthalmol2000 Jan 1-44(4 Suppl 2):119–129.

8. Silver LH.: Ocular comfort of brinzolamide 1.0% ophthalmicsuspension compared with dorzolamide 2.0% ophthalmic solution:results from two multicenter comfort studies. Brinzolamide ComfortStudy Group. : Surv Ophthalmol 2000 Jan-44 Suppl 2:S141–5.

9. Barnes GE, Li B, Dean T, Chandler ML.: Increased optic nervehead blood flow after 1 week of twice daily topical brinzolamidetreatment in Dutch–belted rabbits. Surv Ophthalmol 2000 Jan-44Suppl 2:S131–40.

10. Sugrue MF.: Pharmacological and ocular hypotensive propertiesof topical carbonic anhydrase inhibitors. Prog Retin Eye Res 2000Jan-19(1):87–112.

11. Bayer A.-Ferrari F.- Maren T.H.- Erb C. Topical carbonic anhydrase inhibitorsin the treatment of glaucoma. // J–Fr–Ophtalmol. 1996- 19(5):357–362.