Офтальмология-некоторые современные гипотензивные препараты для лечения офтальмогипертензии и глаукомы
К наиболее широко применяемым антиглаукоматозным препаратамотносятся миотики. Основным их достоинством является патогенетическаянаправленность действия. Сужение зрачка с оттягиванием корня радужкиот структур угла передней камеры и улучшением доступа водянистойвлаги к дренажной системе глаза, натяжение трабекулярного аппаратаглаза при миозе непосредственно улучшают отток внутриглазной жидкости(ВГЖ).
Видео: Лазерное лечение глаукомы
Среди миотиков уже более ста лет применяется пилокарпин,как стабильно эффективное средство для лечения глаукомы. Наиболеечасто применяют 1 и 2% растворы. Продолжительность действия пилокарпинасоставляет от 4 до 8 часов. Сочетание пилокарпина с метилцеллюлозойили поливиниловым спиртом позволяет продлить действие препаратадо 12 часов. Одной из форм пилокарпина пролонгированного действияявляется Офтан Пилокарпин (фирма SANTEN), представляющийсобой 1% раствор пилокарпина гидрохлорида в сочетании с поливинилалкоголем.По результатам клинического применения Офтан Пилокарпина отмеченадостаточно хорошая переносимость этой формы.
Глазные капли Офтан Пилокарпин при закапывании в глаз быстропроникают через роговицу. Офтальмотонус снижается через 2 часав среднем на 6–7 мм рт.ст. Продолжительность действия Офтан Пилокарпинапри умеренном офтальмотонусе превышает 6 часов (максимально до8 часов), при высоком ВГД – не превышает 3–4 часов после однократнойинстилляции. Максимальное сужение зрачка до 2 мм наступает через40–60 мин после инстилляции и продолжается до нескольких часов.Спазм аккомодации наблюдается через час и уже через 2 часа проходит.При комбинации с симпатомиметиками, b–адреноблокаторами, ингибиторамикарбоангидразы эффективность действия Офтан Пилокарпина повышается.
К побочным действиям пилокарпина отнесены стойкий миоз при длительномприменении препарата, преходящая головная боль, фолликулярныйконъюнктивит и др. Противопоказано применение пилокарпина прииритах, иридоциклитах и других воспалительных заболеваниях переднегоотдела глаза, при поражениях роговицы.
Введение в офтальмологическую практику b–блокаторов позволилонаряду с выраженным и длительным снижением офтальмотонуса приофтальмогипертензии и глаукоме избежать отрицательного влияниямиотиков на аккомодацию и диаметр зрачка, существенно не изменятькровообращение в переднем отделе глазного яблока. Бета–адреноблокаторыэффективно ингибируют взаимодействие симпатомиметических нейромедиаторовс b1– и b2–рецепторами. Наиболее известени распространен в офтальмологической практике неселективный b1,2–адреноблокатортимолол малеат.
Одной из форм этого препарата является Офтан Тимолол(фирма SANTEN), который выпускается в виде 0,25% и 0,5% растворовглазных капель. Офтан Тимолол не действует на стабильность мембран.Он угнетает секрецию водянистой влаги, тем самым понижая внутриглазноедавление. Действие Офтан Тимолола на отток водянистой влаги изглаза считается незначительным. Офтан Тимолол хорошо всасываетсяв глазу. Гипотензивный эффект наступает через 20 минут после инстилляции,достигает максимума через 2 часа, продолжается 12–24 часа. Большоезначение имеет то, что препарат выравнивает суточную кривую ВГД,не допуская значительных колебаний офтальмотонуса в течение суток.
Местные и системные побочные явления могут наблюдаться у больных,одновременно применяющих пероральные b–блокаторы или блокаторыкальциевых каналов. К местным побочным реакциям относятся сухостьглаза, отек эпителия роговицы. Редко встречается точечный поверхностныйкератит (поверхностная точечная кератопатия), корнеальная анестезия.Чрезвычайно редко встречаются побочные явления общего характера:снижение артериального давления вплоть до коллапса, брадикардия,аритмия, головокружение, мышечная слабость. В последнее времяприводятся данные об угнетающем влиянии препарата на психическийстатус. В редких случаях у чувствительных больных он может вызватьдепрессию, психоастению.
Офтан Тимолол противопоказан больным с дистрофиями роговицы,сухими кератитами, бонхиальной астмой, хроническими легочнымизаболеваниями, синусовой брадикардией, сердечной недостаточностью.С осторожностью он должен использоваться у больных сахарным диабетом,особенно при лабильном течении. Не рекомендуется использоватьпервично при глаукоме с низким давлением.
Обычно Офтан Тимолол рекомендуется закапывать по 1 капле (30мкл) 1–2 раза в день в пораженный глаз. Рекомендуется начинатьлечение с закапывания 0,25% раствора. Если этого недостаточно,следует применять 0,5% раствор. Разница в гипотензивном действии0,25 и 0,5% раствора составляет около 10–15%.
Глазные капли Офтан Тимолол можно комбинировать с другими средствамидля лечения глаукомы, за исключением других местных b–блокаторов:холиномиметиками (пилокарпином), симпатомиметиками (адреналином,Офтан Дипивефрином), ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламидом,дорзоламидом гидрохлоридом).
Несмотря на перечисленные эффективные механизмы воздействияна офтальмотонус, для b–блокаторов характерно отсутствие влиянияна отток внутриглазной жидкости, что приводит к менее стойкомуи продолжительному результату, чем гипотензивный эффект при улучшенииоттока. Поэтому созданная комбинированная форма b–адреноблокаторови пилокарпина обеспечивает большую эффективность лекарственнойтерапии. Наиболее оптимальным вариантом комбинированных препаратовможно считать сочетание препаратов тимолола и пилокарпина, выпускаемыхфирмой SANTEN: Фотил и Фотил форте. Фотил выпускаетсяв виде раствора, в 1 мл которого содержится 20 мг пилокарпинагидрохлорида и 5 мг тимолола. В 1 мл раствора Фотил форте содержится40 мг пилокарпина гидрохлорида и 5 мг тимолола.
Трудность комбинирования тимолола с пилокарпином заключаетсяв том, что для оптимальной стабильности и проникновения черезроговицу необходима определенная величина pH буферного раствора.Буферный раствор в глазных каплях, содержащих тимолол, создаетрН около 7, что делает пилокарпин нестабильным. И наоборот, буферныесистемы в глазных каплях пилокарпина создают рН между 4 и 5 –при этих величинах снижается поглощение роговицей тимолола. Вкомбинированных препаратах Фотил и Фотил форте все компонентынаходятся в одном флаконе при рН около 5,3, когда оба компонентасохраняют стабильность. Метилгидроксипропилцеллюлозу добавляютв комбинированный препарат для увеличения вязкости и удлинениявремени контакта с тем, чтобы нейтрализовать влияние рН на проникновениечерез роговицу.
Гипотензивное действие Фотила наступает через 30 мин после инстилляциии продолжается не менее 24 часов. Максимальное снижение офтальмотонусанаблюдается в сроки от 2 до 6 часов и составляет более 32% отисходного уровня. При этом отмечается характерное для действияпилокарпина сужение зрачка до 2–3 мм. Дозировка Фотила и Фотилафорте при лечении глаукомы – 1 капля 2 раза в сутки. Фотил можетбыть использован для лечения практически всех форм глаукомы. Приназначении Фотила следует отменить прием других применяемых длялечения глаукомы лекарственных средств.
Из побочных эффектов отмечены реакции, непосредственно связанныес действием на глаз: быстро проходящее чувство жжения и умеренновыраженная боль в глазу непосредственно после закапывания с продолжительностьюот 30 мин до 1 часа, височная и надглазничная головная боль, затуманиваниезрения до нескольких часов, спазм цилиарной мышцы, индуцированнаямиопия. Из системных побочных реакций могут наблюдаться тошнота,диарея, усиленное потоотделение, слюноотделение и падение артериальногодавления вследствие стимуляции парасимпатической нервной системы,приступы астмы, застойная сердечная недостаточность, аритмия идругие реакции, связанные с применением тимолола и пилокарпина.
Следует отметить, что применение комбинированных глазных капельФотил и Фотил форте значительно улучшает качество жизни больныхглаукомой и позволяет добиться стойкой компенсации ВГД. По нашимнаблюдениям, около 70% больных, вынужденных закапывать несколькоглазных капель одновременно, не соблюдают лечебный режим, чтоприводит к декомпенсации ВГД. Это связано с тем, что пациентыпутают глазные капли, пропускают очередное закапывание, исключаютодни глазные капли без консультации с врачом. При применении готовыхк употреблению глазных капель Фотил и Фотил форте все вышеперечисленныетрудности автоматически исключаются, и в большинстве случаев отмечаетсястойкая компенсация ВГД.
К группе препаратов, снижающих ВГД, относятся симпатомиметики.Они не вызывают спазма цилиарного тела, расширяют зрачок, снижаютпродукцию водянистой влаги, стимулируют увеосклеральный оттокжидкости. Среди симпатомиметиков наиболее известен адреналин,который выпускается в виде гидрохлорида, бората и битартрата.Адреналин применяли для лечения глаукомы на протяжении более 40лет- до 88% случаев первичной открытоугольной глаукомы поддаютсялечению адреналином.
Несколько лет назад на рынке появилась альтернативная формаадреналина – дипивалиладреналин или дипивефрина гидрохлорид. ОфтанДипивефрин (фирма SANTEN) как симпатомиметическое средствостимулирует b–рецепторы в цилиарных отростках, снижает продукциюи усиливает отток внутриглазной жидкости. Состав и форма выпуска:1 мл глазных капель содержит дипивефрина гидрохлорида 1 мг, атакже бензалкония хлорид, натрия эдетат, маннит, натрия хлорид,соляную кислоту до рН 3- прозрачный, бесцветный раствор, поставляемыйв белых пластмассовых флаконах–капельницах по 5 мл, в коробке1 шт.
Офтан Дипивефрин, являясь предшественником адреналина, относитсяк группе препаратов, которые подвергаются биотрансформации с образованиемисходного соединения, после чего они становятся фармакологическиактивными. Это альтернативная форма адреналина образована посредствомэтерификации адреналина с двумя молекулами пивалиловой кислоты,т.е. с добавлением двух пивалил–цепей и образованием дипивалиладреналина.Пивалильные группы усиливают липофильность адреналина, улучшаяего способность проникновения в переднюю камеру глаза. Способностьдипивефрина растворяться в жирах в 100–600 раз больше, чем у адреналина,а его способность проникать через роговицу – в 17 раз выше. Благодаряэтому Офтан Дипивефрин можно применять в значительно меньших концентрациях,чем адреналин.
Соединения сложного эфира дипивефрина подвергаются гидролизув передних тканях глаза, уже в роговице и в эндотелии кровеносныхсосудов, и адреналин (активный действующий компонент) восстанавливается.Практически все ткани содержат ферменты, способные подвергатьгидролизу соединения сложного эфира дипивефрина.
Адреналин увеличивает содержание циклического аденозинмонофосфата(цАМФ) в трабекулярной диафрагме угла передней камеры глаза, состояниекоторой определяет уровень сопротивления оттоку ВГЖ.
После местного применения Офтан Дипивефрина отток медленно увеличиваетсяи достигает своего максимума через 2 часа. Элевация поддерживаетсяв течение 12–20 часов.
Влияние на продукцию водянистой влаги связано со стимуляциейb–рецепторов ресничных отростков цилиарного тела и имеет двухфазныйхарактер. В начальной фазе происходит увеличение продукции внутриглазнойжидкости, которое является незначительным и кратковременным (1час). В то же самое время уровень цАМФ возрастает в беспигментныхэпителиоцитах. В течение второй фазы, хотя содержание цАМФ ужевосстановлено, снижается чувствительность адренергических рецепторов.Это изменение в рецепторах, как полагают, вызывает уменьшениепродукции внутриглазной жидкости. Дело в том, что адреналин удаляетсябыстрее из ресничных отростков, чем из трабекулярной ткани, преждевсего из–за оттока водянистой влаги. Совокупное воздействие измененийпродукции ВГЖ и ее оттока на ВГД включает начальное кратковременное(менее 1 часа) увеличение давления, за которым следует его уменьшение,продолжающееся дольше (12 часов) и четырехкратно превосходящеепо величине первоначальное кратковременное увеличение. Первоначальноеувеличение ВГД часто является незначительным.
Данная форма адреналина сводит побочные эффекты адреналина кминимуму, усиливает терапевтическую эффективность при уменьшенииконцентрации препарата и снижении риска глазных и системных побочныхэффектов.
Офтан Дипивефрин обладает гипотензивным действием в таких малыхконцентрациях, как 0,025%. В концентрации 0,1% Офтан Дипивефринпо эффективности равен 1–2% раствору адреналина. Снижение ВГДпри применении 0,1% раствора Офтан Дипивефрина сравнимо с действием0,5% раствора бетаксолола. Низкая концентрация значительно снижаетриск развития побочных эффектов – как местных, так и системных,реже развиваются аллергические реакции.
Офтан Дипивефрин эффективен при длительном применении, в томчисле и в комбинации с другими антиглаукомными препаратами. Наиболееэффективно применение Офтан Дипивефрина в сочетании с пилокарпином,т.к. дипивефрин нивелирует выраженное сужение зрачка, вызванноепилокарпином. При данной комбинации усиливается гипотензивныйэффект обоих препаратов, а размер зрачка остается практическинормальным. По эффективности Офтан Дипивефрин не уступает 2% растворуадреналина, но при этом значительно легче переносится больными.
Глазные капли Офтан Дипивефрин рекомендовано применять при открытоугольнойглаукоме, повышении внутриглазного давления при инфекционных заболеванияхглаз, гипертензии глаза, вторичной глаукоме. Офтан Дипивефринможно применять для альтернативного лечения начальной стадии открытоугольнойглаукомы в случаях, когда противопоказаны b–блокаторы.
Офтан Дипивефрин практически не вызывает системных побочныхэффектов. Крайне редко при длительном применении встречаются местныепобочные эффекты (мидриаз, макулопатия, аллергический конъюнктивит,чувство жжения и острой боли)- и общие (головная боль, тахикардия,экстрасистолия).
Первый опыт применения препаратов адреналина в нашей клиникебыл более 35 лет назад (Брикман В.Г., 1968). Тогда начинали изучатьсекрецию и отток ВГЖ при действии эпинефрина. Установлено, чтогипотензивный эффект препарата связан с улучшением оттока приуменьшении секреции ВГЖ.
Мы применяли Офтан Дипивефрин у больных первичной открытоугольнойглаукомой, с повышенным офтальмотонусом, в раннем послеоперационномпериоде в случаях развития реактивной послеоперационной гипертензииу больных после антиглаукоматозных вмешательств, после экстракциикатаракты (ЭК), в т.ч. в сочетании с имплантацией ИОЛ. Нами наблюдались49 больных (74 глаза) в возрасте от 52 до 83 лет, мужчин – 26,женщин – 23. Выделено 2 группы больных. Из них 34 больных с послеоперационнойгипертензией: 14 больных после экстракции катаракты, в т.ч. 6после ЭК в сочетании с имплантацией ИОЛ- и 20 больных глаукомойпосле антиглаукоматозных операций. Вторую группу составили 15больных глаукомой, в т.ч. 7 больных с первичной открытоугольнойформой глаукомы, 5 больных с комбинированной и 3 больных с вторичнойглаукомой. До применения Офтан Дипивефрина больные получали парасимпатомиметики,препараты группы тимолола, ингибиторы карбоангидразы, общие гипотензивныесредства. При этом нормализации и стабилизации ВГД достигнутоне было.
При обследовании были использованы традиционные и специальныеофтальмологические методы исследования, включающие визометрию,биомикроскопию, офтальмоскопию, электронную тоно– и сфигмографию,периметрию, цветовую кампиметрию.
Методика лечения заключалась в инстилляции Офтан Дипивефринав конъюнктивальную полость: Дипивефрин применяется по 1–2 каплив пораженный глаз 2 раза в сутки. У 40 больных – в сочетании с1% раствором Офтан Пилокарпина, 0,5% раствором арутимола, ингибиторамикарбоангидразы, а также в комплексе с другими антиглаукомнымипрепаратами и средствами, используемыми для лечения послеоперационныхизменений глаза. Сроки применения Офтан Дипивефрина – от 2 до36 суток.
У наблюдавшихся больных характер послеоперационного периодабыл следующим.
Среди больных с реактивной гипертензией, перенесших антиглаукоматозныеоперации, в раннем послеоперационном периоде у 3 больных отмеченавзвесь эритроцитов в передней камере, в 1 случае развилась реактивнаягипертензия слабой степени. В позднем послеоперационном периодеу 2 больных выявлена плоская цилиохориоидальная отслойка, купированнаямедикаментозно.
В группе больных, оперированных по поводу катаракты, отмечалисьотек эпителия роговицы у 1 больного, явления десцеметита у 2 больных,ригидный узкий зрачок у 5 больных.
Установлено снижение уровня ВГД через 1 час после инстилляцийДипивефрина в среднем на 4 мм рт.ст., через сутки – на 5 мм рт.ст.Длительный гипотензивный эффект достигнут у 27 больных глаукомойи 14 больных катарактой с реактивной гипертензией. Среди больныхглаукомой 13 человек имели начальную стадию открытоугольной глаукомы,остальные при более углубленном исследовании были отнесены к развитойстадии глаукомы с выраженными дистрофическими изменениями иридокорнеальнойзоны. У них стабилизация ВГД и зрительных функций была достигнутапри сочетании Дипивефрина с другими гипотензивными препаратами.У больных вторичной глаукомой применение Дипивефрина было малоэффективным.В эту группу в основном входили больные с выраженной органическойпатологией основного дренажного пути оттока ВГЖ: гониоскопическиу них выявлялись рубцовые изменения корнео–склеральной зоны изоны оперативного вмешательства, облитерация или выраженная пигментациясинуса, обширные плоскостные гониосинехии, а также синехии в зрачковойзоне радужки.
Применение Офтан Дипивефрина при повышении ВГД в раннем послеоперационномпериоде после экстракции катаракты и гипотензивных вмешательствимело положительный эффект во всех случаях. Инъекция сосудов уменьшаласьна 1–2 сутки у больных после антиглаукоматозных операций, на 2–3сутки после экстракции катаракты и имплантации интраокулярнойлинзы. Со стороны роговицы отмечена положительная динамика измененийпод влиянием инстилляций Офтан Дипивефрина: сокращалась площадьотека эпителия, уменьшились явления десцеметита в первые троесуток. Динамика геморрагических осложнений в раннем послеоперационномпериоде была следующей: взвесь эритроцитов, мазки крови на радужке,гифема сокращались после инстилляций препарата в первые 40 минут.Зрачок умеренно расширялся, приобретал круглую правильную форму,глубина передней камеры нормализовывалась. Инстилляции Офтан Дипивефринане влияли на возникновение цилиохориоидальной отслойки.
Побочных действий Офтан Дипивефрина за период наблюдения невыявлено. Противопоказаний для назначения глазных капель ОфтанДипивефрин не было.
Таким образом, Офтан Дипивефрин улучшает течение послеоперационногопериода, купирует реактивную послеоперационную гипертензию послеплановых операций экстракции катаракты, ЭК в сочетании с ИОЛ,антиглаукоматозных операций, уменьшает воспалительную реакцию,способствует более быстрому рассасыванию геморрагий.
Выявлена избирательность действия Офтан Дипивефрина при различныхформах глаукомы. Наиболее эффективен препарат при начальной стадииоткрытоугольной глаукомы и в ранние сроки (первые 2–7 дней) послеоперационнойгипертензии. Возможно сочетание Офтан Дипивефрина с другими гипотензивнымипрепаратами, а также в комплексе с рядом препаратов, используемыхдля купирования реактивного синдрома глаза.
Целесообразно дальнейшее изучениедействия Офтан Дипивефрина и широкое применение в практике.
Вторичная глаукома
Поверхностный катаральный кератит
Офтальмология-сравнительный анализ гипотензивного эффекта тимолола малеата и проксодолола
Офтальмология-гипотензивное лечение глаукомы
Офтальмология-увеосклеральный отток и его роль в регуляции офтальмотонуса
Фармакология и зрительные функции