Офтальмология-увеосклеральный отток и его роль в регуляции офтальмотонуса

олее 30 лет назад A. Bill впервые описал возможность фильтрации внутриглазной жидкости не только по дренажной системе глаза, но и через передний отдел сосудистого тракта. Используя меченный альбумин, A.Bill выявил, что у обезьян около 50% жидкости оттекает через передний отдел ресничного тела вдоль волокон цилиарной мышцы в супрахориоидальное пространство. Далее жидкость оттекает по эмиссариям и прямо через склеру [7]. Кроме того, водянистая влага, возможно, всасывается в венозные отделы капилляров сосудистой оболочки [2]. Схема оттока внутриглазной жидкости через передний отдел сосудистого тракта представлена на рис. 1.

Дальнейшие исследования подтвердили полученные A. Bill результаты. В настоящий момент известно, что у обезьян по увеосклеральной системе оттекает около 40–60% внутриглазной жидкости, у кроликов и кошек – только 3–8%, у собак – около 18% [1].

Было выявлено наличие увеосклерального оттока и у людей. Морфологические исследования показали сходство строения и изменения с возрастом цилиарной мышцы и супрахориоидального пространства у высших приматов и человека. Морфологическое изучение изменений цилиарной мышцы с возрастом выявило, что у пожилых людей наблюдается уплотнение экстрацеллюлярного матрикса, которое увеличивается с возрастом. Сравнение строения цилиарной мышцы у больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и здоровых лиц того же возраста показало, что у больных ПОУГ наблюдается так называемые SD-plaque изменения в передних отделах ресничной мышцы. Изменение строения цилиарной мышцы с возрастом сопровождается снижением оттока жидкости по увеосклеральной системе. Так, у молодых людей он составляет около 36%, а после 60 лет – только 4–14% [1].

Также на состояние увеосклерального оттока влияет степень напряжения ресничной мышцы. При напряжении аккомодации и сокращении цилиарной мышцы сдавливаются свободные пространства экстрацеллюлярного матрикса и отток жидкости снижается, а при расслаблении цилиарной мышцы отток увеличивается [2].

По данным A. Bill и C. Philips, циклоплегические препараты увеличивают увеосклеральный отток (на фоне применения атропина увеосклеральный отток составляет 4–27%), а пилокарпин снижает его (на фоне применения пилокарпина он был равен 0–3%) [1].

Исследования А.П. Нестерова и И.Н. Черкасовой показали, что увеосклеральный отток функционирует только тогда, когда давление в передней камере превышает давление в супрахориоидальном пространстве не менее чем на 2 мм рт. ст. [2].

Таким образом, повышение офтальмотонуса не сопровождается усилением увеосклерального оттока, так как при увеличении внутриглазного давления (ВГД) повышается давление в супрахориоидальном пространстве и оно суживается [2].

Исследования влияния различных веществ на состояние увеосклерального оттока выявили, что местное введение некоторых простагландинов сопровождается снижением офтальмотонуса вследствие усиления увеосклерального оттока водянистой влаги [3]. Согласно последним данным, усиление увеосклерального оттока обусловлено изменением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) ресничной мышцы. Применение простагландинов Fa₂ увеличивает содержание матричных металлопротеиназ (ММП) в тканях ресничной мышцы. ММП представляют собой семейство энзимов, обладающих специфичностью по отношению к таким компонентам ЭЦМ, как коллаген, фибронектин и другие. ММП секретируются как неактивные проэнзимы и экстрацеллюлярно превращаются в активные ферменты, которые могут разлагать фибриллы коллагена, в результате чего происходит разрежение ЭЦМ [1].

Действие естественных простагландинов и их аналогов обусловлено агонизмом по отношению к различным простаноидным рецепторам. Существует пять главных рецепторов к простаноидам: DP, EP, FP, IP и TP. Простаноидные рецепторы EP подразделяются на 4 подтипа (EP1, EP2, EP3, EP4). В гладкомышечной ткани выявлены рецепторы типа FP, EP1, EP2, EP3. Естественные простагландины и их аналоги селективны по отношению к различным подтипам рецепторов [4].

Одним из аналогов естественных простагландинов является латанопрост – синтетический фенилзамещенный аналог простагландина Fa₂. Латанопрост проявляет высокую селективность по отношению к рецепторам FP, что обусловливает его высокую терапевтическую эффективность.

Латанопрост выпускается в виде 0,005% раствора во флаконах по 2,5 мл. Предварительные исследования выраженности гипотензивного эффекта при использовании различных концентраций раствора латанопроста показали, что наибольшей терапевтической эффективностью обладает раствор латанопроста, содержащий 50 мкг/мл и применяемый 1 раз в день (на ночь) [1]. Изменения ВГД на фоне применения различных доз латанопроста показаны на рис. 2.

Гипотензивное действие латанопроста обусловлено улучшением увеосклерального пути оттока. Степень изменения увеосклерального пути оттока на фоне применения латанопроста отражена на рис. 3.

Сравнительные исследования эффективности 0,5% раствора тимолола малеата, применяемого 2 раза в день, и 0,005% раствора латанопроста, используемого 1 раз в день, показали, что латанопрост у большего числа больных и в большей степени снижает офтальмотонус. По данным A. Alm, у 56% больных, получавших латанопрост, ВГД было ниже или равно 17 мм рт.ст., а у 27% пациентов оно было ниже 15 мм рт.ст. В группе тимолола малеата только у 38% больных офтальмотонус был ниже 17 мм рт.ст. и у 14% – ниже 15 мм рт.ст. [3].

Анализ трех рандомизированных двойных слепых клинических исследований показал, что снижение офтальмотонуса на фоне применения латанопроста в течение 6 мес составило 8,0±0,1 мм рт.ст., в то время, как в группе тимолола ВГД уменьшилось на 6,7±0,1 мм рт.ст. Разница между двумя методами лечения составила 1,3 мм рт.ст. [5].

По данным C. Hartleben, гипотензивное действие латонопроста более выражено по сравнению с 2% раствором дорзоламида гидрохлорида, применяемого 3 раза в день. По его данным, офтальмотонус был ниже 18 мм рт.ст. у 46% больных, получавших латанопрост, и только у 9% пациентов, использовавших дорзоламид [6].

Результаты исследований, проведенных J. Nordmann и B. Kovacs, выявили более высокую эффективность латанопроста по сравнению с комбинацией тимолола и пилокарпина. Офтальмотонус снизился на фоне применения латанопроста в среднем на 5,4±0,3 мм рт.ст., в то время как в группе больных, получавших комбинацию тимолола и пилокарпина, снижение ВГД составило 4,9±0,4 мм рт.ст. [7, 8].

По данным J. Sanchez, монотерапия латанопростом оказалась более эффективной по сравнению с комбинированным применением тимолола и дорзоламида. Через 3 мес лечения латанопростом ВГД уменьшилось на 5,2 мм рт.ст., что составило 23% от исходного уровня. А в группе больных, получавших комбинацию тимолола и дорзоламида, уменьшение офтальмотонуса составило 4 мм рт.ст. или 17% от исходного уровня [9, 10].

В выборе медикаментозной терапии глаукомы огромное значение имеет возможность длительного применения препарата без снижения выраженности его гипотензивного действия. Исследования, проведенные в Великобритании, показали, что в среднем у 93% больных поддерживается среднее снижение ВГД на 32% по отношению к исходному уровню на фоне 2-летнего применения латанопроста [11].

Довольно часто монотерапия лекарственными средствами не сопровождается достаточной компенсацией ВГД. Поэтому требуется сочетанное применение гипотензивных препаратов. Ряд исследований, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, позволили выявить наиболее эффективные комбинации латанопроста и других глазных капель. Так, по данным Е.А. Егорова и О.В. Романовой, наиболее целесообразно совместное применение латанопроста с тимололом, дипивефрином, эпинефрином и апроклонидином [12]. Полученные ими данные подтверждаются исследованиями ряда зарубежных авторов.

Таким образом, стимуляция увеосклерального оттока сопровождается выраженным снижением офтальмотонуса. Однако применение препаратов, которые облегчают отток жидкости по увеосклеральной системе сопровождается рядом побочных эффектов. У некоторых больных при длительном применении (более 3 мес) наблюдается усиление пигментации радужки и удлинение ресниц. Пигментация появляется преимущественно у больных с неравномерной окраской радужки. Монохромные (зелено-карие) радужки практически не подвергаются гиперпигментации. Имеются единичные сообщения о возможном развитии отека в центральной зоне сетчатки на фоне применения латанопроста и усиление воспалительной реакции сосудистой оболочки.

В заключение следует остановиться на ряде исследований зависимости стоимости лечения глаукомы от выбора терапии. G. Kobelt и соавт. отмечают, что исходное значение офтальмотонуса положительно коррелирует со стоимостью лечения (т.е. чем выше исходное ВГД, тем более интенсивным было лечение и, следовательно, тем выше была его стоимость), в то время как снижение ВГД после начала терапии отрицательно коррелировало со стоимостью (чем лучше первоначально уменьшался офтальмотонус, тем меньше была последующая стоимость лечения). Моделирование эффекта применения новых видов препаратов на стоимость терапии показало, что назначение эффективной медикаментозной терапии и потенциальное уменьшение частоты использования хирургических методов лечения могут частично компенсировать дополнительную стоимость новых препаратов [13].

Литература

1. A. Alm et al. Uveoscleral outflow.//Mosby-Wolfe,1998.

2. А.П. Нестеров. Глаукома.// М. Медицина, 1995.

3. A. Alm. Target IOP-definitions and strategies to reach it.// Report from the symposium: targeting the Uveoscleral outflow-the New Approach to IOP Reduction. Stockholm, June 27-July 1,1999- p.16.

4. Б. Ресул. Рецепторный профиль аналогов простагландина F: латанопроста и изопропил-унопростона, используемых в качестве глазных гипотензивных препаратов.// Сборник материалов 2-го Международного симпозиума по глаукоме. Иерусалим, Израиль, 15–20 марта 1998 г.

5. Hedman K. et al. Мета анализ трех рандомизированных, двойных слепых клинических исследований III фазы, сравнивающих латанопрост с тимололом у больных открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией.// Ophthalmological abstract journal, 1999- 18 (1).

6. C. Hartleben. Comparison of latanoprost 0,005% once daily with timolol 0,5% twise daily in Hispanic patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension.// Report from the symposium: targeting the Uveoscleral outflow-the New Approach to IOP Reduction. Stockholm, June 27-July 1, 1999- p. 28.

7. B.Kovacs. A switch to latanoprost monotherapy as an alternative to adding pilocarpaine to timolol in patients inadequately controlled on a topical beta-blocker.// Report from the symposium: targeting the Uveoscleral outflow-the New Approach to IOP Reduction. Stockholm, June 27-July 1,1999- р. 34.

8. J.P. Nordmann. Comparison of the intraocular pressure-lowering effect of latanoprost and a fixed combination of timolol-pilocarpine in patients insufficiently controlled with beta-adrenergic antagonists.// Report from the symposium: targeting the Uveoscleral outflow-the New Approach to IOP Reduction. Stockholm, June 27-July 1,1999- p. 33.

9. E.O’Donoghue. Comparison of latanoprost and dorsolamide in patients with glaucoma and ocular hypertension.// Report from the symposium: targeting the Uveoscleral outflow-the New Approach to IOP Reduction. Stockholm, June 27-July 1, 1999- p.29.

10. J.G. Sanchez A 3-month comparison of latanoprost monotherapy to dorzolamide as adjunctive therapy to timolol in patients inadequately controlled on a topical beta-blocker. // Report from the symposium: targeting the Uveoscleral outflow-the New Approach to IOP Reduction. Stockholm, June 27-July 1, 1999- p. 38.

11. Hedman K. Влияние латанопроста на внутриглазное давление в течение 24-месячного периода лечения.// Ophthalmological abstract journal, 1999- 1: 18 (1).

12. Егоров Е.А., Романова О.В. Перспективы применения аналога простагландина Fa₂ – латанопроста в гипотензивной терапии глаукомы.// Вестн. офтальмол.,1998- 4: 19–20.

13. Kobelt G. et al. Стоимость лечения первичной открытоугольной глаукомы и офтальмогипертензии. Ретроспективный обзор историй болезни при двухлетнем наблюдении у больных с впервые установленным диагнозом в Швеции и США.// Ophthalmological abstract journal, 1999- 18 (1).

Латанопрост –

Ксалатан (торговое название)

Pharmacia& Upjohn

Приложения к статье

Стимуляция увеосклерального оттока сопровождается выраженнымснижением офтальмотонуса

Рис. 1. Схема увеосклерального оттока внутриглазной жидкости

Рис. 2. Изменение ВГД на фоне применения различных доз латанопроста.
(По данным А. Alm. Prostaglandin Fa2-isopropylester eye drops:effects in normal human eyes.// Br. J. Ophthalmol. 1989- 73: 419-26)

Рис. 3. Изменение увеосклерального оттока на фоне применения латанопроста