Офтальмология-простагландины в офтальмологии

Prostaglandines are the group of biological active substanceshaving influence on different processes in organism. They werediscovered by Swedish scientists in 30–ths years of XX century.The prostaglandine effects realize by means of specific receptors.There are five main types of the receptors. FP receptors are mostspreading in eye tissues. Prostaglandines take part not only ininflammation reaction, but have influence on blood–aqueous barrierpenetration and on IOP level.

The discovery of prostaglandines influence on IOP level gavethe opportunity to use them as a medicines. Prostaglandines lowerIOP because of uveoscleral outflow increasing. There are two remedies– Rescula and Xalatan – today. Clinical research and experienceshow that xalatan has more strong IOP lowering effect. Preliminaryresearch discovers possible neuroprotective effects of prostaglandines.



Простагландины – группа биогенныхвеществ, которые оказывают влияние на различные процессы в организме.В 1930–х годах У. Эйлер установил, что сперма человека и животныхспособна вызывать сокращение гладких мышц различных органов. Таккак Эйлер предполагал, что эти вещества образуются в предстательнойжелезе, он назвал их простагландинами (ПГ). Позже, в 1957 г. С.Бергстрем выделил ПГ из бараньих семенных пузырьков в кристаллическомвиде и через несколько лет установил их структуру. В последующемПГ были выделены из всех тканей животных, микроорганизмов.

По химическому строению простагландины относятся к 20–углероднымжирным кислотам, содержащим 5–углеродное лактонное кольцо (рис.1). По строению этого кольца ПГ делят на подгруппы: ПГD, ПГE,ПГF, ПГ I (простациклины), TxA2 (тромбоксан) и др.Кроме того, при обозначении классов ПГ у каждой буквы указываетсяцифровой индекс, обозначающий общее число двойных связей в боковыхуглеводородных цепях, и индекс a или b, обозначающий расположениеОН–группы в положении С–9 по отношению к горизонтальной плоскостимолекулы.

Рис. 1. Схемахимического строения простагландинов

Источником для образования ПГ являются ненасыщенные жирные кислоты(НЖК), которые поступают в организм с пищей и в фосфорилированномвиде входят в структуру мембран клеток. При нарушении структурыклеточных мембран из НЖК под воздействием фосфолипазы А2образуется арахидоновая кислота. К увеличению содержания свободныхНЖК приводят различные патогенные воздействия, вызывающие разрушениеклеточных мембран. В физиологических условиях выходу НЖК способствуюткатехоламины, брадикинин, ангиотензин II и другие факторы, активизирующиефосфолипазы. Под воздействием фермента циклооксигеназы из арахидоновойкислоты образуются первичные эндоперекиси (нестабильные простагландины).В последующем под влиянием антиокислительных систем клеток к кислородуприсоединяется водород с образованием гидроксилов в кольце и боковыхцепях и формируется молекула стабильных ПГ. Простагландины быстрометаболизируются во всех тканях, особенно в легких, печени, почках,селезенке. Схематично процесс образования ПГ изображен на рис. 2.

Рис. 2. Процессобразования простагландинов

ПГ являются активными веществами и в малых количествах выполняютрегуляторную роль в клетках и тканях. Регуляция осуществляется спомощью образования молекул ПГ стимулирующего и тормозящего типадействия или путем изменения концентрации одного и того же ПГ. Например,ПГЕ2 расслабляет гладкие мышцы бронхов, а ПГF2aвызывает их спазм. Простагландины F2a и Е2в малых (пороговых) дозах уменьшают спазм сосудов, а в больших дозахувеличивают его.

Регулирующее влияние ПГ осуществляется через модулирование активности(повышение или понижение) рецепторов клеток, изменение образованиявнутриклеточного медиатора цАМФ, изменение кинетики кальция вклетке.

В последние годы было выявлено несколько типов простагландиновыхрецепторов, специфичных для разных классов ПГ. Наиболее широков тканях глазного яблока человека представлены FP–рецепторы, которыебыли обнаружены в цилиарной мышце и эпителии, в трабекулярнойткани, в меланоцитах радужки и в эпителии капсулы хрусталика.

Классификация простагландиновых рецепторов и их распределениев тканях глаза представлены в табл. 1.

Видео: Орто-к ночные линзы врач офтальмолог дает реальный отзыв

В настоящее время практически расшифрована структура некоторых простагландиновыхрецепторов. Существование классов простагландиновых рецепторов обусловленоразличным аминокислотным составом белковой молекулы. Однако их расположениев клеточной мембране сходно (рис. 3.). Они состоят из семи гидрофобныхсегментов, которые погружены в клеточную мембрану. Молекула белка,образующего рецептор, имеет три петли, которые находятся на наружнойповерхности клеточной мембраны, и три петли на внутренней поверхностимембраны. Один конец белковой молекулы, содержащий аминогруппу,находится на поверхности клетки, а другой конец, содержащий карбоксильнуюгруппу, находится во внутриклеточном пространстве.



Рис. 3. Схемастроения простагландинового рецептора

В организме человека простагландины играют огромную роль не тольков развитии воспалительной реакции, вызывая усиление проницаемостисосудистой стенки, развитие болевого синдрома и повышение температурытела. Они усиливают перистальтику кишечника, сокращение миометрияи гладких мышц сосудов, вызывают спазм бронхов, играют важную рольв агрегации тромбоцитов. По данным ряда авторов, ПГF способны тормозитьфоновую активность в нейронах коры головного мозга.

Как и в других органах, в тканях глазного яблока ПГ участвуютв развитии воспаления, усиливая экссудативные процессы и гиперемию,вызывают сокращение сфинктера зрачка. Кроме того, они изменяютпроницаемость гематоофтальмического барьера, что может способствоватьразвитию отека макулы.

Открытие влияния ПГ на офтальмотонус позволило начать их использованиев качестве терапевтических препаратов. Ряд исследователей обнаружили,что при местном применении ПГE и ПГF вызывают снижение ВГД. ЭффектПГF и особенно их аналогов оказался более выраженным. Снижениеофтальмотонуса при местном применении ПГ происходит вследствиеусиления увеосклерального оттока водянистой влаги.

Согласно последним данным, усиление увеосклерального оттокасвязано с разрежением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) ресничноймышцы. Взаимодействуя со специфическими рецепторами, простагландиныF2a вызывают усиление секреции матричных металлопротеаз(ММП) в тканях цилиарной мышцы. ММП секретируются, как неактивныепроэнзимы, экстрацеллюлярно они превращаются в активные ферменты,которые могут разрушать фибриллы коллагена, в результате чегопроисходит разрежение ЭЦМ.

В 1994 г. в Японии впервые появился лекарственный препарат,который по химической структуре являлся аналогом ПГF2a.Данный препарат получил торговое название Рескула – это 0,12%раствор унопростона изопропила, являющегося природным метаболитомпростагландина F2a. Через 2 года в США был зарегистрированновый препарат Ксалатан, содержащий 0,005% раствор латанопроста– синтетический фенил–замещенный аналог ПГF2a.

Оба препарата являются пролекарствами, которые при прохождениичерез ткани роговицы под воздействием энзимов гидролизируютсядо активных кислот.

Видео: Врач офтальмолог Пахинов Ю.П. о Нуга Бест

Латанопрост и унопростон обладают разной селективностью по отношенииюк FP–рецепторам и разной липофильностью. Латанопрост более липофилен,и поэтому он более легко проникает через роговицу. Как показалисравнительные исследования сродства унопростона, естественногоПГF2a и латанопроста по отношению к FP–рецепторам,естественный ПГ и латанопрост проявили одинаково высокую селективностьпо отношению к FP–рецепторам, в то время как сила действия и селективностьунопростона была в 10 раз ниже.



На сегодняшний день в мире, в том числе и в России, проведеныширокие клинические испытания эффективности обоих препаратов.

Сравнительные 6–месячные клинические исследования эффективности0,12% унопростона и 0,5% тимолола (оба препарата применялись 2раза в день) показали, что снижение ВГД на фоне терапии унопростономсоставило 3–4 мм рт. ст., в то время как у больных, получавшихтимолол, – 4–5 мм рт. ст.

При сравнении эффективности 0,12% унопростона, 0,5% тимололаи 0,5% бетаксолола у больных ПОУГ в течение 6 месяцев было выявлено,что наибольшим гипотензивным действием обладал тимолол (в среднемВГД снизилось на 5–6 мм рт. ст.), бетаксолол и унопростон обладалиприблизительно одинаковой эффективностью (в среднем снижение офтальмотонусасоставило 5 мм рт. ст. в группе бетаксолола и 4–5 мм рт. ст. вгруппе унопростона).

Изучение возможности комбинированного применения унопростонапоказало, что эффективность комбинации унопростона и тимололасравнима с гипотензивным эффектом комбинации латанопроста и плацебо.

Унопростон является декосоноидом, который образуется при метаболизмедекосохеноидной кислоты (DHA). DHA относится к классу НЖК, каки арахидоновая кислота, принимает участие в образование ПГ. Онасодержится в сетчатке и входит в состав мембран фоторецепторов.

Проведенные экспериментальные исследования влияния различныхконцетраций унопростона на сохранение ганглиозных клеток сетчаткипри ее ишемии показали, что унопростон оказывает нейропротекторноедействие. Однако широких исследований нейропротекторного действияунопростона не проводилось.

Сравнительные исследования эффективности 0,5% раствора тимололамалеата, применяемого 2 раза в день, и 0,005% раствора латанопроста,используемого 1 раз в день, показали, что латанопрост у большегочисла больных и в большей степени снижает офтальмотонус. По даннымAlma, у 56% больных, получавших латанопрост, ВГД было ниже илиравно 17 мм рт.ст., а у 27% пациентов оно было ниже 15 мм рт.ст.В группе тимолола малеата только у 38% больных офтальмотонус былниже 17 мм рт.ст. и у 14% – ниже 15 мм рт.ст.

Двойные слепые клинические исследования показали, что снижениеофтальмотонуса на фоне применения латанопроста в течение 6 мессоставило 8,0±0,1 мм рт.ст., а в группе тимолола ВГД уменьшилосьна 6,7±0,1 мм рт.ст. Разница между двумя методами лечения составила1,3 мм рт.ст.

Гипотензивное действие латанопроста более выражено по сравнениюс 2% раствором дорзоламида гидрохлорида, применяемого 3 раза вдень. По данным Hartleben, офтальмотонус был ниже 18 мм рт.ст.у 46% больных, получавших латанопрост, и только у 9% пациентов,использовавших дорзоламид.

Латанопрост более эффективен по сравнению с комбинацией тимололаи пилокарпина. Офтальмотонус снизился на фоне применения латанопростав среднем на 5,4±0,3 мм рт.ст., а у больных, получавших комбинациютимолола и пилокарпина, снижение ВГД составило 4,9±0,4 мм рт.ст.[7, 8].

Монотерапия латанопростом оказалась более эффективной по сравнениюс комбинированным применением тимолола и дорзоламида. Через 3мес лечения латанопростом ВГД уменьшилось на 5,2 мм рт.ст. (23%от исходного уровня). В группе больных, получавших комбинациютимолола и дорзоламида, уменьшение офтальмотонуса составило 4мм рт.ст. (17% от исходного уровня).

Таким образом, клинические исследования и практический опытвыявили более высокую эффективность латанопроста по сравнениюс унопростоном.

Кроме того, учитывая, что терапия глаукомы носит длительныйхарактер, выраженный эффект латанопроста, позволяющий у значительногочисла больных достигать компенсации ВГД на фоне монотерапии, иудобный режим инстилляций препарата существенно улучшают качествожизни больных глаукомой.

Конечно, на сегодняшний день изучены далеко не все эффекты ПГ.Наиболее перспективным представляется изучение их нейропротекторногодействия.

Литература:

1. Е.А. Егоров, О.А. Романова. Перспективы применения аналогапростагландина F2a – латанопроста в гипетензивной терапии глаукомы.//Вестн. Офтальм., 1998- 4:19–20.

2. А.Н. Кудрин. «Фармакология» М. 1991.

3. A. Alm. Uveoscleral outflow.//Mostby–Wolf,1998.

4. M. Diestelhost (Ed.) Prostaglandins in ophthalmology.// KadenVeglar, 1998.

5. Rescula Product Monograph.2000.


Похожее