Онкология-
Д.А. Носов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН,Москва
источник RosOncoWeb.Ru
В настоящее время огромное число фундаментальных исследований сфокусированона поиске новых рациональных подходов к противоопухолевой терапии.Понимание молекулярных механизмов, ответственных за митогенную активностьтрансформированных клеток, открывает новые пути контроля опухолевогороста. Одним из объектов, активно изучаемых в последние годы в качественовой противоопухолевой мишени, является рецептор эпидермальногофактора роста (EGFR).EGFR - трансмембранный гликопротеин молекулярной массой 170 kD,обладающий тирозинкиназной активностью. EGFR (или HER1) относитсяк семейству рецепторов эпидермального фактора роста, которое такжепредставлено другими его видами: erbB2/HER2-neu- erbB3/HER3 иerbB4/HER4.
EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и трансформированныхэпителиальных клеток и участвует в регуляции клеточного ростаи дифференцировки. Как и все рецепторные тирозинкиназы, EGFR состоитиз трех участков: внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранныйгидрофобный участок и внутриклеточный тирозинкиназный домен (рис.1).
Рис. 1. Схематическое строение EGFR.
В роли лигандов выступают экскретируемые нормальными и/или опухолевымиклетками ростовые факторы EGF и TGF-a, которые аутокринным и/илипаракринным путем регулируют активность рецептора эпидермальногофактора роста. Активация EGFR происходит после связывания одногоиз специфичных лигандов с внеклеточным доменом, последовательныхконформационных изменений в виде димеризации рецептора и реакциифосфорилирования тирозиновых остатков внутриклеточного домена.На этапе взаимодействия с факторами роста существует возможностьне только гомодимеризации EGFR, т.е. образования двух идентичныхрецепторов EGFR связанных с общим лигандом, но может произойтии гетеродимеризация EGFR с другими представителями семейства erbB,в частности с рецептором Her2/neu и erB3. Образование гетеродимераприводит к значительному усилению внутриклеточных сигнальных импульсов.В результате всех этих взаимодействий активированная тирозинкиназачерез специальные белки запускает целый каскад внутриклеточныхпроцессов, передающих импульс к ядру клетки и, тем самым, инициируетклеточную пролиферацию и ряд других биологических эффектов, ответственныхза опухолевую прогрессию: адгезию и инвазию трансформированныхклеток, включение антиапоптотических механизмов (1). Более того,TGF-a и EGF могут индуцировать процессы опухолевого ангиогенезаза счет гиперэкспрессии васкулярного эндотелиального фактора роста(VEGF) (1,2).
Таким образом, можно выделить следующие основные механизмы активацииEGFR-зависимых сигнальных путей в опухолевых клетках: 1) гиперэкспрессияEGFR, 2) избыточная продукция факторов роста (TGF-a, EGF), 3)мутация EGFR и, как следствие этого, его повышенная активностьпри отсутствии факторов роста, 4) гетеродимеризация рецептора.
При ряде опухолей эпителиальной природы (раке легкого, яичников,толстой кишки, предстательной железы, плоскоклеточном раке головыи шеи) обнаруживается избыточная экспрессия EGFR и/или одногоиз его лигандов (EGF- TGF-a), что может служить причиной повышеннойпролиферативной активности трансформированных клеток (3,4). ГиперэкспрессияEGFR опухолевыми клетками, как правило, ассоциируется с позднимистадиями и метастатическим фенотипом заболевания и, соответственно,коррелирует с плохим прогнозом (5).
Таблица 1.
Экспрессия EGFR различными видами опухолей.
| Тип опухоли | Частота экспрессии EGFR |
|---|---|
| Немелкоклеточный рак легкого | 40%-80% |
| Рак толстой кишки | 25%-77% |
| Рак желудка | 33% |
| Рак яичников | 35%-70% |
| Рак молочной железы | 15%-30% |
| Рак предстательной железы | 40% |
Существует несколько возможностей блокирования реализуемого черезEGFR биологического эффекта:
1) использование моноклональных антител, связывающих экстрацеллюлярныйучасток рецептора или образующих неактивный комплекс с EGF и TGF-a-2) применение рекомбинантных пептидных лигандов EGF и/или TGF-a,конъюгированных с проникающими внутрь клетки цитотоксинами- 3)с помощью низкомолекулярных ингибиторов, способных воздействоватьна внутриклеточный домен EGFR и прервать процесс тирозинкиназногофосфорилирования (ZD 1839- OSI-774).
На протяжении последних 15 лет все эти подходы интенсивно разрабатываютсяв эксперименте с целью поиска новых потенциальных противоопухолевыхагентов и внедрения их в клиническую практику. Результатом этогопоиска явился синтез таких препаратов как цетуксимаб (С225), иресса(ZD1839) и OSI-774, которые активно изучаются уже в рамках IIи III фаз клинических исследований.
Цетуксимаб (С225) представляет собой рекомбинантое химерное моноклональноеантитело, обладающее высокой специфичностью к внеклеточному доменуEGFR и, соответственно, способное конкурировать с естественнымилигандами (EGF- TGF-a) за связывание с рецептором. Препарат синтезированна основе мышиного моноклонального антитела М225, к которому дляснижения иммуногенности присоединили фрагмент человеческого IgG1.
Результаты клинических исследований, проведенных в рамках I фазыи представленных в 2000 г. на ASCO, выглядят многообещающими (таблица2). Дизайн этих исследований был нацелен на изучение переносимостипрепарата, фармакокинетических параметров и поиск оптимальнойдозы цетуксимаба. Одним из критериев включения являлось наличиегиперэкспрессии EGFR опухолевой тканью, определяемой иммуногистохимическимметодом на парафиновых блоках.
Jose Baselga изучил возможность использования С225 как в монорежиме,так и в комбинации с цисплатином у 52 пациентов с зарегистрированнымпрогрессированием болезни после химиотерапии первой линии (9).В результате 30 больных получили С225 в монорежиме с эскалациейдозы от 50 мг/м2 до 400 мг/м2 1 раз в неделю на протяжении 12недель и 22 пациента - комбинацию С225 и цисплатина в дозе 60мг/м2. И хотя максимальная переносимая доза так и не была достигнута,динамика клиренса препарата в сыворотке крови позволяла предполагать,что оптимальная насыщающая доза С225 варьирует от 200 мг/м2 до400 мг/м2. Цисплатин не влиял на фармакокинетику препарата. У2 пациентов с опухолевым поражением головы и шеи, получавших С225в дозе 200 мг/м2 и 400 мг/м2 в комбинации с цисплатином зарегистрированычастичные ремиссии. Токсичность терапии была незначительной ив основном проявлялась в виде лихорадки, астении, повышении уровнятрансаминаз и кожных реакций (угревидной сыпи). За исключениемкожной, другие виды токсичности не зависели от разовой и/или суммарнойдозы С225. Всего у одного больного на фоне терапии выявлено повышениетитра анти-С225 антител.
Таблица 2.
Результаты I фазы клинических исследований по изучению цетуксимаба.
| Автор | Число б-ных | Вид опухоли | Схема лечения | Результаты |
|---|---|---|---|---|
| Baselga et al. (9) | 52 | Рак легкого, головы и шеи, яичников, почки и др. | С225 5-400 мг/м2, 1 раз в нед.+цисплатин | Минимальная токсичность, 2 частичные ремиссии |
| Rubin et al. (10) | 8 | Рак легкого, толстой кишки, головы и шеи | С225 100-500 мг/м2, 1раз в нед. +цисплатин+ СРТ11 | 7 объективных эффектов |
| Mendelsohn et al. (11) | 11 | Рецидив рака головы и шеи после х/т циспла; тином | С225+Цисплатин | 1 полная и 3 частичные ремиссии |
Вселяют оптимизм представленные в этом году результаты двух другихисследований в рамках II фазы. В первом изучена комбинация С225и гемцитабина у ранее не леченых больных раком поджелудочной железы(12). Цетуксимаб первоначально вводился в насыщающей дозе 400мг/м2 с последующей поддерживающей дозой 250 мг/м2 1 раз в неделюв комбинации с еженедельной инфузией гемцитабина 1000 мг/м2 втечение 7 недель. Из 41 больного у 5 (12%) наблюдался частичныйэффект и еще у 16 (39%) - минимальный ответ или стабилизация болезни.Время до прогрессирования составило 16 недель.
В другом более крупном исследовании показано, что простое добавлениеС225 в схему лечения больных колоректальным раком помогает снятьрефрактерность опухоли к иринотекану, т.е. модифицировать егоцитотоксическое действие (13). Причем режим введения иринотеканав случае развития резистентности авторы оставляли прежним и ограничивалисьлишь дополнительным назначением С225 в насыщающей дозе 400 мг/м2с последующим еженедельным введением поддерживающей дозы 200 мг/м2.В итоге из 121 больного, включенного в это исследование, у 21(17%) зарегистрирована частичная ремиссия продолжительностью от1,5 до 7 месяцев и у 37 (31%) - минимальный эффект или стабилизацияпроцесса.
Следует отметить, что в онкологической практике уже накопленнекоторый клинический опыт применения моноклональных антител.Так, за относительно короткий срок трастузумаб (Герцептин), ингибиторErb2 рецептора, зарекомендовал себя при лечении диссеминированныхформ рака молочной железы с повышенным уровнем экспрессии Her2/neu,а ритуксимаб (анти-CD20 антитела) - при лечении злокачественныхВ-клеточных лимфом. Однако не меньший интерес с точки зрения практическогоиспользования вызывают препараты из группы низкомолекулярных ингибиторовтирозинкиназной активности EGFR - ZD1839 (иресса) и OSI-774. Преимуществопрепаратов заключается в том, что на их активность не влияет уровеньсекреции EGF и/или TGF-a, т.к. они не конкурирует с последнимиза связывание с внеклеточным доменом рецептора, а реализует своедействие уже внутри клетки блокируя фосфорилирование рецепторнойтирозинкиназы. Кроме того, благодаря своей низкой молекулярноймассе препараты обладают хорошей проникающей способностью и, чтоне менее важно, удобны в применении, поскольку назначаются peros.
ZD1839 (Иресса). Препарат синтезирован в лаборатории компанииAstra Zeneca. В ходе одного из первых клинических исследованийI фазы монотерапия ZD1839 в режиме эскалации дозы от 50 до 700мг/сутки при минимальной токсичности продемонстрировала убедительнуюпротивоопухолевую эффективность в основном у больных немелкоклеточнымраком легкого, ранее леченых с помощью стандартных химиотерапевтическихподходов (14). Частичные ремиссии (2-9+ мес.) отмечены у 4 (25%)из 16 пациентов и еще в 2 (12%) случаях наблюдались стабилизации(5-5+ мес.). Дозолимитирующим видом токсичности являлась диарея3 ст., зафиксированная в 3% случаев при использовании максимальнойдозы 700 мг/сутки.
Эти результаты подтверждаются данными Baselga et al. (15), которыесообщили об эффективности и хорошей переносимости Ирессы при лечении127 больных различными видами опухолей. Максимальная переносимаядоза не была достигнута. Из токсических проявлений 1-2 ст. ведущееместо занимали кожные реакции (58%), диарея (44%), тошнота (25%)и рвота (22%). Всего 4 пациента были досрочно исключены из исследованияв связи развившейся токсичностью 3-4 ст.: у 1 больного отмечаласькожная сыпь и у 3 - диарея, которая носила обратимый характер.Несмотря на то, что объективного эффекта удалось добиться толькоу 2 пациентов (немелкоклеточный рак легкого и рак предстательнойжелезы), частота минимальных эффектов (3 больных) и стабилизацийзаболевания продолжительностью более 3 мес. (29 больных) приближаласьк 41%. Минимальная доза препарата, при которой регистрировалисьремиссии, составляла 150 мг/сутки. На данном этапе, ориентируясьна результаты 6 клинических исследований I фазы, в которые в общейсложности включены более 300 больных, можно сделать вывод о том,что биологически эффективная доза препарата значительно ниже максимальнойпереносимой дозы и колеблется от 250 мг до 500 мг.
Успешное завершение I/II фазы клинических исследований позволилоинициировать рандомизированные плацебо контролируемые многоцентровыеисследования в рамках III фазы по изучению роли ZD1839 в наиболееактивных химиотерапевтических комбинациях (гемцитабин/цисплатини паклитаксел/карбоплатин) у больных немелкоклеточным раком легкого.В предстоящем сравнительном анализе выживаемость больных будетявляться основным показателем, определяющим эффективность тогоили иного лекарственного подхода.
Рассматриваются также возможности комбинированного применениягерцептина и ирессы у больных раком молочной железы при одновременнойэкспрессии опухолью EGFR и Her2/neu, которая может встречатьсяв 10-36% случаев (5). Для этого подхода имеются свои предпосылки.Во-первых, доклинические исследования показывают, что трастузумабне снимает EGF индуцированную активность рецептора эпидермальногофактора роста (16), во-вторых, сочетание двух препаратов сопровождаетсяболее выраженным угнетением пролиферативной активности опухолевыхклеток in vitro (17).
OSI-774 - другой низкомолекулярный ингибитор EGFR с потенциальноширокими возможностями использования в клинической практике. Препаратдоказал свою активность у больных плоскоклеточным раком головы/шеии немелкоклеточным раком легкого в ходе II фазы клинических исследований.Предклинические испытания показали, что применение OSI-774 в ежедневнойдозе 150 мг/сутки обеспечивает достаточную для реализации противоопухолевогоэффекта концентрацию препарата в сыворотке крови.
N. Senser et al. приводят данные о 114 пациентах, получавшихлечение OSI-774 в связи с рецидивом плоскоклеточного рака головы/шеипосле индукционной химиотерапии первой линии (18). Как и при использованииZD1839, наиболее часто встречаемыми токсическими осложнениями,носящими обратимый характер, являлись кожная сыпь, диарея, тошнота,рвота и слабость. Редукция дозы препарата потребовалась в 21%случаев. На данном этапе эффективность лечения оценена у 78 пациентов.Частичная ремиссия зарегистрирована у 13%, стабилизация у 29%больных. В скором времени авторы приведут данные о влиянии нарезультаты лечения исходного уровня экспрессии EGFR опухолевойтканью.
В другой работе неплохих результатов удалось добиться у больныхс IIIB-IV стадиями немелкоклеточного рака легкого с прогрессированиеми/или рецидивом болезни после проведенной химиотерапии с включениемплатиновых производных (19). В группе из 56 пациентов, получавшихмонотерапию OSI-774, у 6 (11%) больных зафиксирована частичнаяремиссия и у 19 (34%) - стабилизация заболевания. Причем эффектынаблюдались вне зависимости от степени экспрессии EGFR опухольюи регистрировались также при низких значениях этого показателя.
Суммируя все вышеизложенное, можно констатировать, что постепеннос развитием фундаментальной науки открываются новые перспективылекарственного лечения злокачественных новообразований. Регулированиеактивности EGFR - это только один из многих принципиально новыхмеханизмов противоопухолевого контроля, которые успешно пробиваютсебе дорогу в клиническую практику.
Список литературы:
1. Woodburn JR. The epidermal growth factor receptor and itsinhibition in cancer therapy. Pharmacol Ther, 1999- 82: 241-250
2. de Jong JS, van Diest PJ et al. Expression of growth factors,growth-inhibiting factors and their receptors in invasive breastcancer: correlation with proliferation and angiogenesis. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.
3. Bridges AJ. The rationale and strategy used to develop a seriesof highly potent, irreversible, inhibitors of the epidermal growthfactor receptor family of tyrosine kinases. Curr Med Chem, 1999-6: 825-843.
4. Todderud G, Carpenter G. Epidermal growth factor: the receptorand its function. Bio Factors 1989- 2: 11-15.
5. Salomon DS, Brandt R et al. Epidermal growth factor relatedpeptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev OncolHematol, 1995- 19: 183-232.
6. Sirotnak FM et al. Potentiation of cytotoxic agents againsthuman tumors in mice by ZD1839, an inhibitor of EGFR tyrosinekinase, does not require high levels of expression EGFR. ProcAm Ass Cancer Res 41: 2000.
7. Ciardiello F, et al. Antitumor effect and potentiation ofcytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD1839, an epidermalgrowth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor. ClinCancer Res 6:2053-2063, 2000.
8. Baselga J. Antitumor effects of doxorubicin in combinationwith anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies.J Nation Cancer Insitute 85: 1327-1333, 1993.
9. J.Baselga et al. Phase 1 studies of anti-EGFR chimeric antibodyC225 alone and in combination with cisplatin. Jour Clin Oncol18, ?4: 904-914, 2000.
10. Rubin MS. Et al., Monoclonal antibody IMC-225, an antiepidermalgrowth factor receptor (EGFR), for patients with EGFR positivetumors refractory to or in relapse from previous therapeutic regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000- 19: 1860 (abstract).
11. Mendelsohn J., et al. A phase 1 study of chimerized anti-epidermalgrowth factor receptor (EGFr) monoclonal antibody, C225, in combinationwith cisplatin in patients with recurrent head and neck squamouscell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999- 18:389a (abstract1502).
12. Abbruzzese J.L., et al. Phase 2 study of anti-epidermal growthfactor receptor (EGFR) antibody (IMC-C225), in combination withgemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. ProcAm Soc Clin Oncol, 2001- 20: 518 (abstract).
13. Saltz L, Rubin M., et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan(CPT-11) is active in CPT-11 refractory colorectal cancer thatexpresses EGFR. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001- 20: 7 (abstract).
14. D Ferry, L Hammond, M et al. Intermittent oral ZD1839 (IRESSA),a novel epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI), shows evidence of good tolerability and activity:final results from a phase 1 study. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 5E (abstract).
15. J.Baselga, R Herbst et al. Continuous administration of ZD1839(IRESSA), a novel oral epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor (EGFR-TKI), in patients with five selected tumourtypes: evidence of activity and good tolerability. Proc Am SocClin Oncol, 2001- 20: 686 (abstract).
16. J.Anido, J.Albanell et al. Inhibition by ZD1839 (Iressa)of epidermal growth factor and heregulin induced signaling pathwaysin human breast cancer cells. . Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 1712 (abstract).
17. N.Normanno, M.Campiglio et al. Cooperative inhibitory effectof ZD1839 (Iressa) in combination with trastuzumab on human breastcancer cell growth. Proc Am Ass Can Res, 2001: 4156.
18. N.N.Senzer, D.Soulieres et al. Phase 2 evaluation of OSI-774,a potent oral antagonist of the EGFR-TK in patients with advancedsquamous cell carcinoma of the head and neck. Proc Am Soc ClinOncol, 2001- 20: 6 (abstract).
19. R.Perez-Soler, A.Chachoua et al. A phase 2 trial of the EGFR-TKinhibitor OSI-774, following platinum based chemotherapy, in patientswith advanced, EGFR-expressing, non-small cell lung cancer. ProcAm Soc Clin Oncol, 2001- 20: 1235 (abstract).
Магнолия для борьбы с плоскоклеточным раком головы и шеи